Síndrome de Sanfilippo

AUTOR

1. Celia Burón Iglesias. Graduada en Fisioterapia. Fisioterapeuta DGA. Aragón, España.

RESUMEN

El síndrome de Sanfilippo es una enfermedad rara, degenerativa y muy limitante englobada entre las denominadas mucopolisacaridosis, en la que el déficit de una enzima provoca que se acumule heparán sulfato en el lisosoma celular y genere un daño tisular que causará un deterioro progresivo del desarrollo y una afectación multisistémica hasta producir la muerte.

Aunque están en marcha varias líneas de investigación, de las cuales la principal es la terapia génica, en la actualidad el tratamiento es sintomático y paliativo, con el fin de mejorar la calidad de vida de los pacientes y retrasar el desarrollo de la enfermedad.

PALABRAS CLAVE

Mucopolisacaridosis, síndrome de Sanfilippo, mucopolisacaridosis III.

ABSTRACT

Sanfilippo syndrome is a rare, degenerative and very limiting disease included within the so-called mucopolysaccharidoses, in which the deficiency of an enzyme causes heparan sulfate to accumulate in the cellular lysosome and generates tissue damage that, progressively, will cause a progressive deterioration in development and multisystem involvement until death.

Although several lines of research are being carried out, the main one being gene therapy, treatment is currently symptomatic and palliative, in order to improve the quality of life of patients and delay the progression of the disease.

KEY WORDS

Mucopolysaccharidosis, Sanfilippo syndrome, mucopolysaccharidosis III.

DESARROLLO DEL TEMA

El síndrome de Sanfilippo se engloba entre las denominadas mucopolisacaridosis, un grupo de enfermedades raras y heterogéneas en las que se produce un depósito de sustancias intermedias del metabolismo de los mucopolisacáridos a nivel lisosomal, debido a la falta o déficit de enzimas encargadas de aquel, lo que produce un daño multisistémico¹.

Las mucopolisacaridosis se clasifican en^1,2:

• Mucopolisacaridosis tipo I o síndrome de Hurler.
• Mucopolisacaridosis tipo II o síndrome de Hunter.
• Mucopolisacaridosis tipo III o síndrome de Sanfilippo.
• Mucopolisacaridosis tipo IV o síndrome de Morquio.
• Mucopolisacaridosis tipo VI o síndrome de Maroteaux-Lamy.
• Mucopolisacaridosis tipo VII o síndrome de Sly.
• Mucopolisacaridosis tipo IX o síndrome de Natowicz.

La mucopolisacaridosis tipo III o síndrome de Sanfilippo fue descrita por el pediatra Sylvester Sanfilippo en 1963³ y se caracteriza por un defecto en la descomposición del heparán sulfato, que provoca su acumulación en el lisosoma celular y afecta preferentemente al sistema nervioso central y al periférico. Se trata de la forma más frecuente de mucopolisacaridosis, de herencia autosómica recesiva, progresiva y muy limitante, con una incidencia de 0.2-4 casos por cada 100.000 nacimientos por año³.

Existen cuatro tipos de mucopolisacaridosis tipo III, denominados de la A a la D, en función de la enzima afectada en el metabolismo del heparán sulfato, y que va a determinar la gravedad de la enfermedad, siendo la forma A la más severa^3,4:

• MPS IIIA o Sanfilippo tipo A: la mutación se localiza en el gen SGSH y afecta a la enzima heparán N-sulfatasa⁴. Se trata de la forma más grave, agresiva y con menor supervivencia³.
• MPS IIIB o Sanfilippo tipo B: la mutación se localiza en el gen NAGLU y afecta a la enzima alfa-N-acetilglucosaminidasa⁴.
• MPS IIIC o Sanfilippo tipo C: la mutación se localiza en el gen HGSNAT y afecta a la enzima acetil-CoA-alfa-glucosaminida N-acetiltransferasa⁴.
• MPS IIID o Sanfilippo tipo D: la mutación se localiza en el gen GNS y afecta a la enzima alfa-N-acetilglucosamina 6-sulfatasa⁴.

SÍNTOMAS Y SIGNOS CLÍNICOS:

Tras el nacimiento, los niños afectados se desarrollan normalmente; es entre los 2 y los 6 años cuando aparecen los primeros signos de la enfermedad. A partir de este momento, se produce un retroceso progresivo del desarrollo y una afectación cada vez más importante.

Se pueden establecer tres fases en el desarrollo de la enfermedad.

En la primera fase se observan síntomas leves. Tras un inicio de desarrollo normal, comienzan a manifestarse los primeros síntomas de la enfermedad. Se observa cierto retraso psicomotor respecto a otros niños de su edad, problemas conductuales y un exceso de actividad, con afectación principal del lenguaje^3,5. Otras posibles manifestaciones y signos clínicos son: hirsutismo y cejas pobladas, puente nasal bajo, labios gruesos, vientre prominente, infecciones recurrentes, diarreas y hepatomegalia y esplenomegalia ligeras^3,6.

En la segunda fase existe un trastorno conductual destacable y progresivo, con un comportamiento hiperactivo y ansioso, pudiendo llegar a la agresividad, déficit de atención, impulsividad y trastornos del sueño. Continúa el deterioro del lenguaje y la comprensión y de las habilidades motoras y cognitivas^3,6.

En la tercera etapa aparecen los síntomas de neurodegeneración. Presentan un deterioro cognitivo severo, con alteraciones de la marcha, la coordinación y el equilibrio, que se va perdiendo de forma gradual. Presentan infecciones respiratorias recurrentes, problemas de audición, babeo y alteración en la musculatura orofacial con presentación de disfagia, además de crisis epilépticas. Finalmente, el paciente entra en un estado vegetativo^3,5.

Aunque la muerte puede producirse a partir de los tres años, lo normal es que vivan hasta la adolescencia (red sanfilippo) y pocas veces llegan a la edad adulta.

Durante el proceso de la enfermedad son frecuentes las infecciones respiratorias reiteradas, alteraciones de la audición y la vista y demencia.

DIAGNÓSTICO:

En casos de antecedentes familiares, madre portadora o hermano afectado, se realiza examen prenatal a través de estudio enzimático de mutaciones, biopsia de Corion entre las semanas 10 y 12 de embarazo y amniocentesis en la semana 16⁵.

En el resto de los casos el diagnóstico es tardío y no se produce hasta que aparecen alteraciones ya irreversibles. La presencia de rasgos físicos característicos no siempre permite dirigir el diagnóstico, pues van surgiendo con la evolución de la enfermedad y no siempre llegan a presentarse.

De forma general, los exámenes se inician cuando se manifiestan las alteraciones conductuales, del sueño, del lenguaje y la hiperactividad. Se realiza un examen general acompañado de pruebas específicas: determinación de GAG en orina, estudio enzimático (gold standard) y análisis genético molecular³.

Se pueden realizar otra serie de pruebas complementarias, como ecocardiograma y electrocardiograma, TAC, estudio radiológico, electroencefalograma⁵…

TRATAMIENTO:

En la actualidad, el tratamiento es fundamentalmente sintomático, con el fin de mejorar la esperanza y la calidad de vida de los pacientes. Para ello es necesario un diagnóstico temprano y el trabajo dentro de un equipo multidisciplinar (médico especialista, fisioterapeuta, terapeuta ocupacional, logopeda…). Es imprescindible, además, el apoyo psicológico y la educación a la familia.

El tratamiento de elección para las manifestaciones del SNC es el farmacológico. Se utilizan fármacos antiepilépticos (anticomiciales o levomepromazina) en las últimas fases para el control de las crisis y melatonina como primera opción en los trastornos del sueño, pudiendo combinarse con benzodiacepinas. Respecto a las alteraciones conductuales, la medicación es poco eficaz, si bien se utiliza la risperidona para reducir la hiperactividad^3,5.

Es necesario el control de las infecciones auditivas y respiratorias, con el uso de antibióticos cuando sea necesario. Dada la presencia de enfermedad pulmonar restrictiva y de tos ineficaz que sufren estos pacientes, la rehabilitación respiratoria está recomendada para mejorar la ventilación y la biomecánica respiratoria¹. Ejercicios de fisioterapia respiratoria como movilidad de la caja torácica, ELTGOL o tos provocada junto a técnicas instrumentadas como la máquina de tos asistida, el chaleco vibratorio o los aparatos de presión espiratoria positiva generan grandes beneficios en el manejo de la enfermedad¹.

La presencia de disfagia severa o grave que se produce en el avance de la enfermedad puede generar pérdida de peso y aspiraciones silentes que provocarán infecciones respiratorias graves, por lo que en estas últimas etapas está recomendada la gastrostomía².

Por lo que se refiere a los problemas músculo-esqueléticos, se recomienda el control y la actuación por parte de ortopedas, médicos rehabilitadores y traumatólogos. La fisioterapia es útil para mantener los rangos articulares, estimular la movilidad general y retrasar la pérdida de la deambulación.

Existen otros tratamientos específicos para la enfermedad, algunos de los cuales están en fase de experimentación, por lo que su eficacia aún no es determinante³:

• Terapia de reemplazo enzimático, mediante introducción de la enzima defectuosa por vía intravenosa de forma periódica. Aunque se espera que ayude a mejorar diversos síntomas, la dificultad para atravesar la barrera hematoencefálica y actuar directamente a nivel de SNC hace que se esté estudiando su administración por vía intratecal^2,7.
• Trasplante de progenitores hematopoyéticos, mediante donante sano de médula ósea o de cordón umbilical. La ventaja de este tratamiento es la corrección definitiva del defecto enzimático; sin embargo, no todos los tejidos responden por igual, existen riesgos derivados del trasplante y el beneficio depende de la gravedad y del momento en que se realiza⁷.
• Terapia de reducción de sustratos, basada en limitar la síntesis de la molécula que no puede ser degradada y evitar así su acumulación. Se han realizado ensayos con genisteína con resultados variables y poco concluyentes^2,7.
• Terapia génica. Consiste en obtener un gen funcional que produzca la enzima adecuada y que reemplace al gen dañado⁷. Los estudios y avances en terapia génica hacen que sea una posibilidad realista de curación de la enfermedad en los próximos años.

BIBLIOGRAFÍA

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