Artículo monográfico: demencia por cuerpos de Lewy

AUTORES

1. Andrea Carilla Sanromán. FEA Neurología. MIR Anatomía patológica. Hospital Universitario Miguel Servet. Zaragoza. España.
2. Guillermo Ríos Ballestín. FEA Anatomía Patológica. Hospital Royo Villanova. Zaragoza. España.
3. Lucía Carilla Sanromán. Enfermera, Instituto Aragonés de Servicios Sociales. Huesca. España.

RESUMEN

La demencia por cuerpos de Lewy (DCL) es una entidad neurodegenerativa definida por la presencia de depósitos intraneuronales de α-sinucleína (cuerpos de Lewy) y por un síndrome clínico característico que combina deterioro cognitivo progresivo con fluctuaciones atencionales, alucinaciones visuales complejas, trastorno de conducta del sueño REM y parkinsonismo. Históricamente, las inclusiones fueron descritas por Lewy (1912) y el término “cuerpos de Lewy” fue acuñado por Tretiakoff (1919); la relevancia cortical de estos depósitos fue reconocida a partir de 1961 y la DCL se consolidó como entidad clínica en los años 90, con criterios diagnósticos internacionales revisados en 2017. Es la segunda causa más frecuente de demencia degenerativa tras la enfermedad de Alzheimer. Suele presentarse en la sexta-séptima décadas (edad media diagnóstica ≈75 años) y es más frecuente en varones en algunas series. La neuropatología muestra cuerpos y neuritas de Lewy en regiones corticales y subcorticales, con confluencia variable de placas amiloides y ovillos neurofibrilares. Entre los biomarcadores útiles están la disminución de captación del transportador dopaminérgico estriatal (DAT-SPECT/PET), la baja captación cardíaca en gammagrafía MIBG y la ausencia de atonía REM en polisomnografía. Entre los factores genéticos de riesgo destacan variantes en el gen glucocerbrosidasa (GBA), duplicaciones/mutaciones del gen alfa-sinnucleína (SNCA) y APOEε4. El tratamiento es sintomático y multimodal: educación y medidas no farmacológicas, inhibidores de la colinesterasa (rivastigmina, donepezilo) para síntomas cognitivos y conductuales, y uso prudente de levodopa para el parkinsonismo; deben evitarse los antipsicóticos convencionales por el riesgo de reacciones adversas graves.

PALABRAS CLAVE

Demencia, cuerpos de Lewy, parkinsonismo.

ABSTRACT

Dementia with Lewy bodies (DLB) is a neurodegenerative disorder defined by intraneuronal aggregates of α-synuclein (Lewy bodies) and a distinctive clinical syndrome that combines progressive cognitive decline with marked attentional fluctuations, complex visual hallucinations, REM sleep behavior disorder (RBD), and parkinsonism. Historically, Lewy first described intraneuronal inclusions in 1912 and Tretiakoff coined the term “Lewy bodies” in 1919; cortical Lewy pathology was reported from 1961 and DLB emerged as a clinical entity in the 1990s, with international diagnostic criteria updated in 2017. DLB is the second most common neurodegenerative dementia after Alzheimer disease, typically presenting in late life (mean age at diagnosis ≈75 years) and reported more frequently in men in some cohorts. Neuropathologically, DLB features cortical and subcortical Lewy bodies and Lewy neurites, often with variable concomitant β-amyloid plaques and neurofibrillary tangles. Helpful biomarkers include reduced striatal dopamine transporter uptake (DAT SPECT/PET), decreased myocardial MIBG uptake, and PSG-documented loss of REM atonia. Genetic risk factors include GBA variants, SNCA mutations/duplications and APOEε4. Management is multidisciplinary and symptomatic: caregiver education and nonpharmacological strategies, cholinesterase inhibitors (rivastigmine, donepezil) for cognitive and neuropsychiatric manifestations, cautious use of levodopa for parkinsonism, and strict avoidance of typical antipsychotics due to high risk of severe adverse reactions.

KEY WORDS

Dementia, Lewy bodies, parkinsonism.

DESARROLLO DEL TEMA

La demencia por cuerpos de Lewy (DCL) constituye una de las demencias degenerativas más prevalentes, después de la enfermedad de Alzheimer (EA). Además de la demencia, las características clínicas distintivas incluyen alucinaciones visuales, parkinsonismo, fluctuaciones cognitivas y trastorno de conducta del sueño REM (rapid eyes movement), disautonomía y sensibilidad a los neurolépticos¹.

La característica patológica fundamental de la DCL es la presencia de inclusiones intracitoplasmáticas eosinófilas llamadas cuerpos de Lewy que contienen agregados de alfa-sinucleína. Los cuerpos de Lewy suelen estar presentes en las capas corticales de todo el cerebro, especialmente en los lóbulos frontal, temporal, giro cingulado e ínsula^1,2.

Estas inclusiones intracelulares eosinofílicas fueron descritas por Friedrich Lewy en 1912; Tretiakoff acuñó el término “cuerpos de Lewy” en 1919, y la importancia de la localización cortical de dichas inclusiones se reconoció a partir de 1961. A lo largo del siglo XX, la evaluación neuropatológica y los avances en inmunohistoquímica llevaron a definir la demencia por cuerpos de Lewy como una entidad clínica distinta a la enfermedad de Alzheimer, consolidándose la denominación de “Demencia por cuerpos de Lewy” en 1995^2,3.

La DCL constituye la segunda causa más frecuente de demencia degenerativa, sólo por detrás de la enfermedad de Alzheimer^3,4. Las estimaciones de prevalencia varían según la metodología: en estudios clínicos se han descrito prevalencias entre el 4% y el 30% según la cohorte y los criterios utilizados, mientras que en series de autopsias la presencia de patología por cuerpos de Lewy puede superar el 20–30% de las demencias^3,4,5. La edad de inicio típica es superior a la sexta década, con una edad media al diagnóstico alrededor de los 75 años, y existe un ligero predominio en varones en algunas series^3,4.

Entre los factores de riesgo reconocidos figuran la historia familiar de enfermedad de Parkinson, antecedentes de trastornos ansiosos o depresivos, antecedentes vasculares cerebrales (ictus) y la presencia del alelo APOEε4^4,6,7. Por otro lado, algunos estudios han identificado potenciales factores protectores para el desarrollo de DCL, como la historia previa de cáncer, el consumo habitual de cafeína o el alelo APOEε2⁶.

La mayoría de los casos de DCL son esporádicos. No obstante, se han descrito mutaciones y duplicaciones en SNCA (α-sinucleína) que cursan con síndromes parkinsonianos y demencia^8,9. La presencia de variantes en el gen GBA (glucocerebrosidasa) incrementa el riesgo de desarrollar DCL y demencia asociada a Parkinson. Estas mutaciones se han detectado en un porcentaje variable (entre 4% y 28% en series seleccionadas) y se asocian habitualmente a un inicio más precoz y un curso clínico más agresivo^10,11. Otros loci implicados incluyen variantes en el gen SCARB2 y, de forma menos consistente, mutaciones en PSEN1 en casos con solapamiento clínico con Alzheimer. La contribución de APOEε4 sugiere intersecciones genéticas entre DCL y la enfermedad de Alzheimer^1,4,11.

El hallazgo patológico definitorio de la DCL es la presencia de cuerpos de Lewy: inclusiones intraneuronales eosinofílicas de α-sinucleína fosforilada que forman agregados insolubles. Estas inclusiones y las neuritas de Lewy se detectan mediante inmunohistoquímica dirigida frente a α-sinucleína y ubiquitina, lo que ha permitido identificar depósitos corticales que no son visibles con tinciones convencionales^5,11,12.

En la DCL, los cuerpos de Lewy afectan estructuras subcorticales (núcleos basales, sustancia negra) y la neocorteza, predominando en capas profundas (V–VI) de lóbulos frontal y temporal, giro cingulado e ínsula. Con frecuencia coexisten placas de β-amiloide y ovillos neurofibrilares, aunque en grado generalmente inferior al observado en la enfermedad de Alzheimer^2,3,6. La pérdida neuronal es más marcada en lóbulos frontales, núcleo basal de Meynert y, en menor grado, en la sustancia negra, siendo la reducción de transmisión colinérgica cortical un rasgo destacado^11,13.

Existe una correlación entre la carga lesional de cuerpos de Lewy y la gravedad del deterioro cognitivo, aunque esta relación no es lineal y depende de la distribución anatómica. De este modo, la afectación neocortical y límbica se ha asociado con una mayor gravedad de los síntomas cognitivos y neuropsiquiátricos; la afectación del hipocampo, la amígdala y el córtex temporal se han asociado con la aparición de alucinaciones visuales, mientras que la afectación de los núcleos autonómicos (columna intermediolateral, núcleo dorsal del vago, hipotálamo) se relaciona con disautonomía^2,3,10. La presencia de depósitos sinápticos de α-sinucleína parece contribuir a la disfunción sináptica y a la pérdida funcional neuronal¹¹.

En cuanto a la fisiopatología, el mecanismo central implica la agregación de α-sinucleína fosforilada, que provoca disfunción sináptica, estrés oxidativo, alteraciones mitocondriales y eventual muerte neuronal. El acúmulo en botones sinápticos altera la neurotransmisión, con una notable disminución de la actividad colinérgica cortical, lo que se relaciona con alucinaciones visuales y déficits atencionales. Asimismo, existe pérdida dopaminérgica estriatal (en torno al 40–60% en DCL, menor que en la enfermedad de Parkinson), lo que se asocia con parkinsonismo^10,11,13.

Según los criterios diagnósticos definidos por el Consorcio Internacional de Demencia con Cuerpos de Lewy (actualización en 2017), se define la presencia de una característica esencial: la aparición de demencia progresiva. Además, se determinan varios criterios centrales, que incluyen fluctuaciones cognitivas, alucinaciones visuales recurrentes, parkinsonismo y trastorno de conducta del sueño REM. Los criterios de apoyo abarcan disautonomía, hipersensibilidad a neurolépticos, caídas, síncopes, hipersomnia o apatía, entre otros^1,9.

Por otra parte, se definen una serie de biomarcadores que ayudan al diagnóstico de esta entidad. Entre los biomarcadores indicativos se encuentran la captación disminuida del transportador de dopamina estriatal en SPECT/PET cerebral (sensibilidad 78%, especificidad 90%), la reducción de captación miocárdica de MIBG (metaiodobenzilguanidina) en gammagrafía (sensibilidad 69%, especificidad 87%) y la ausencia de atonía en la fase de sueño REM confirmada por polisomnografía. La combinación de rasgos clínicos y al menos un biomarcador indicativo confiere el diagnóstico de DCL probable^5,7,13.

Los biomarcadores de apoyo incluyen la preservación relativa del lóbulo temporal medial en neuroimagen (RM/TC), hipometabolismo occipital en PET-FDG (con el llamado “signo de la isla” en el cíngulo medial) y un patrón EEG con predominio de ondas lentas posteriores que se relaciona con fluctuaciones cognitivas^7,13,10.

La integración de los hallazgos clínicos y los biomarcadores permite un diagnóstico más preciso de DCL, especialmente en presentaciones atípicas, diferenciándose de la enfermedad de Alzheimer (donde predominan los déficits mnésicos y la atrofia temporal medial) y de la demencia asociada a Parkinson o la atrofia multisistémica (donde la secuencia temporal y la gravedad de la disautonomía son claves)^1,5.

En cuanto a las manifestaciones clínicas, la característica clínica esencial en la DCL es la presencia de deterioro cognitivo progresivo que interfiere con las actividades básicas del paciente, limitando su autonomía. El perfil cognitivo típico de DCL se caracteriza por déficits en atención, función ejecutiva y habilidades visuoespaciales, con la memoria relativamente preservada en fases iniciales y afectación tardía, lo que permite distinguirla de la enfermedad de Alzheimer¹.

Son características las fluctuaciones en la cognición y el nivel de alerta, presentes en el 60-80% de los pacientes, a menudo desde fases tempranas. Estas fluctuaciones se manifiestan como variaciones espontáneas en la atención, el estado de conciencia y el rendimiento cognitivo, y son un rasgo distintivo frente a la enfermedad de Alzheimer, donde suelen estar ausentes o ser menos prominentes¹.

Las alucinaciones visuales, que son más frecuentes por la noche o al despertar, ocurren hasta en el 80% de los casos y suelen ser complejas, recurrentes y anteriores a la aparición de parkinsonismo. Este síntoma es mucho más común y característico en la demencia con cuerpos de Lewy que en la enfermedad de Alzheimer o la demencia asociada a Parkinson^1,4.

El trastorno de conducta del sueño REM se observa en aproximadamente el 85% de los pacientes, pudiendo preceder a otros síntomas hasta 20 años. Aunque no es exclusivo de la demencia con cuerpos de Lewy, su presencia apoya el diagnóstico frente a otras demencias^1,2,4.

El parkinsonismo se presenta en hasta el 85% de los pacientes, con bradicinesia, temblor y rigidez. En la demencia con cuerpos de Lewy, el temblor en reposo es menos frecuente, el parkinsonismo suele ser más simétrico y la respuesta a fármacos dopaminérgicos es más limitada que en la enfermedad de Parkinson. El inicio de los síntomas motores puede ser simultáneo o posterior al deterioro cognitivo, a diferencia de la demencia asociada a Parkinson, donde la demencia aparece después de al menos un año después que los síntomas motores^1,2,3.

El manejo clínico de esta entidad es complejo y multifactorial, combinando medidas no farmacológicas y tratamiento farmacológico sintomático. Entre las estrategias no farmacológicas se encuentran la rehabilitación cognitiva, la fisioterapia, el apoyo psicosocial y la educación a los cuidadores. En cuanto al tratamiento farmacológico, los inhibidores de la acetilcolinesterasa (donepezilo, rivastigmina) se recomiendan como primera línea para los síntomas cognitivos y psiquiátricos, con evidencia de mejora en atención, alucinaciones visuales y fluctuaciones^2,10. Para los síntomas de ansiedad y depresión, se recomiendan ISRS y mirtazapina. Se debe ser cauteloso con el uso de fármacos dopaminérgicos, debido al riesgo de empeoramiento cognitivo y psicosis. Los antipsicóticos, especialmente los típicos, deben evitarse por el alto riesgo de sensibilidad y mortalidad asociada, mientras que los anticolinérgicos están contraindicados por el riesgo de deterioro cognitivo y delirium¹⁰.

Como conclusión, la DCL es una entidad clínica y neuropatológica bien definida que ocupa el segundo lugar entre las demencias degenerativas. Los avances en biomarcadores, genética y neuropatología realizados en las últimas décadas han permitido establecer criterios diagnósticos que permiten una identificación precoz de esta enfermedad, lo que favorece un manejo terapéutico adecuado. Sin embargo, a pesar de que estos avances han permitido mejorar nuestra comprensión sobre la DCL, sigue resultando imprescindible ahondar en la investigación de esta entidad, con el fin de identificar potenciales dianas terapéuticas y desarrollar estrategias farmacológicas dirigidas, así como mejorar el desarrollo de biomarcadores específicos.

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