AUTORES
- Carla Iglesia Lázaro. Servicio de Oftalmología. Hospital Clínico Universitario Lozano Blesa, Zaragoza, España.
- Eugenia Mercedes Sanz Valer. Servicio de Medicina Interna. Hospital de Alcañiz, Teruel, España.
- Inmaculada Herrero Sánchez. Servicio de Oftalmología. Hospital Clínico Universitario Lozano Blesa, Zaragoza, España.
- Eva Josefina Núñez Moscarda. Servicio de Oftalmología. Hospital de Alcañiz, Teruel, España.
- Gisela Karlsruher Riegel. Servicio de Oftalmología. Hospital Clínico Universitario Lozano Blesa, Zaragoza, España.
- Laura Peiro Muntadas. Servicio de Medicina Interna. Hospital de Alcañiz, Teruel, España.
RESUMEN
La enfermedad de Stargardt (STGD1) es la distrofia macular hereditaria de inicio juvenil más frecuente, de herencia autosómica recesiva, causada por mutaciones en el gen ABCA4. Presentamos el caso de una mujer de 29 años, miope, con hipotiroidismo en tratamiento y hábito tabáquico, que consultó por un escotoma central pequeño en el ojo derecho (OD) de dos semanas de evolución, asociado a ceguera nocturna y fotofobia. La agudeza visual corregida era de 0,90 en el OD y 1,00 en el ojo izquierdo (OI). En el fondo de ojo se observaron lesiones puntiformes amarillentas (flecks) en la mácula y a nivel de las arcadas nasales y temporales superiores de ambos ojos, con una pequeña zona de atrofia paracentral en el OD. La tomografía de coherencia óptica (OCT) de mácula mostró atrofia central con alteración de las líneas externas en el OD. La angiografía con fluoresceína (AGF) y la angiografía con verde de indocianina (AVI) mostraron el signo del silencio coroideo y de la atrofia oscura, respectivamente. El estudio electrofisiológico (potenciales evocados visuales, electrorretinografía (ERG) patrón, ERG de campo completo y ERG multifocal) evidenció una afectación bilateral de la retina central, con función de conos y bastones conservada en el ERG de campo completo, compatible con el grupo 1 de la clasificación de Lois. Se solicitó estudio genético del gen ABCA4, que identificó dos variantes patogénicas en heterocigosis compuesta —c.5882G>A (p.Gly1961Glu) y c.5461-10T>C—, confirmando el diagnóstico molecular de STGD1. El caso ilustra el papel complementario del fondo de ojo, la AGF/AVI, la OCT y la electrofisiología en el diagnóstico de la enfermedad de Stargardt, especialmente cuando los hallazgos del fondo de ojo son sutiles o normales en fases precoces.
PALABRAS CLAVE
Enfermedad de Stargardt, angiografía con fluoresceína, verde de indocianina, tomografía de coherencia óptica, electrorretinografía, genes ABC.
ABSTRACT
Stargardt disease (STGD1) is the most common inherited juvenile-onset macular dystrophy, with autosomal recessive inheritance, caused by mutations in the ABCA4 gene. We report the case of a 29-year-old myopic woman with hypothyroidism on treatment and smoking habit, who presented with a small central scotoma in the right eye (RE) of two weeks’ duration, associated with night blindness and photophobia. Best-corrected visual acuity was 0,9 in the RE and 1,00 in the left eye (LE). Fundus examination showed yellowish punctate lesions (flecks) in the macula and along the nasal and temporal superior arcades of both eyes, with a small area of paracentral atrophy in the RE. Macular Optical Coherence Tomography (OCT) showed central atrophy with alteration of the outer retinal layers in the RE. Fluorescein angiography (FA) and indocyanine green angiography (ICGA) showed the choroidal silence (dark choroid) sign and dark atrophy, respectively. Electrodiagnostic testing (visual evoked potentials, pattern Electroretinography (ERG), full-field ERG and multifocal ERG) revealed bilateral central retinal involvement, with full-field ERG cone and rod function preserved, consistent with group 1 of the Lois classification. Genetic testing of the ABCA4 gene identified two pathogenic variants in compound heterozygosity —c.5882G>A (p.Gly1961Glu) and c.5461-10T>C—, confirming the molecular diagnosis of STGD1. The case illustrates the complementary role of fundus examination, FA/ICGA, OCT and electrophysiology in the diagnosis of Stargardt disease, especially when fundus findings are subtle or normal at early stages.
KEY WORDS
Stargardt disease, fluorescein angiography, indocyanine green, optical coherence tomography, electroretinography, ABC genes.
INTRODUCCIÓN
La enfermedad de Stargardt (STGD1) es la distrofia macular hereditaria de inicio juvenil más frecuente. Se transmite con herencia autosómica recesiva y está causada por mutaciones en el gen ABCA4, que codifica una proteína transportadora expresada en los segmentos externos de los fotorreceptores e implicada en el transporte de derivados de la rodopsina; su disfunción provoca una acumulación tóxica de lipofuscina en el epitelio pigmentario de la retina (EPR). Clínicamente se caracteriza por una disminución progresiva de la agudeza visual (AV) de inicio en la infancia o la juventud, la aparición de lesiones blanquecinas o amarillentas pisciformes (flecks) en el polo posterior y el desarrollo de atrofia macular. En la angiografía con fluoresceína (AGF) puede observarse el signo del silencio coroideo (o coroides oscuro), y en la angiografía con verde de indocianina (AVI) las zonas de atrofia aparecen como áreas oscuras (atrofia oscura1).
El cuadro clínico y la edad de inicio son notablemente variables y, en fases precoces, el fondo de ojo puede ser prácticamente normal, lo que constituye una causa frecuente de retraso y error diagnósticos2. La electrorretinografía (ERG) permite clasificar a los pacientes en tres grupos fenotípicos según la afectación se circunscriba a la mácula o se extienda a la función generalizada de conos y bastones3, con implicaciones pronósticas.
El presente caso ilustra la utilidad del abordaje diagnóstico multimodal —fondo de ojo, AGF/AVI, OCT de mácula y estudio electrofisiológico— en una paciente adulta joven con sospecha de enfermedad de Stargardt, en la que se ha solicitado además estudio genético.
PRESENTACIÓN DEL CASO CLÍNICO
Mujer de 29 años, miope de -1,50 dioptrías en ambos ojos, con antecedente de hipotiroidismo desde hacía 8 años en tratamiento con levotiroxina y hábito tabáquico de medio paquete al día. Acudió a urgencias por notar, desde hacía dos semanas, en el OD, un escotoma pequeño de predominio central, refería ceguera nocturna y fotofobia. Como único antecedente familiar el padre padecía enfermedad de Moya-Moya; ambos padres eran de origen español y no se conocía consanguinidad.
En la exploración, la AV corregida era de 0,9 en el OD y de 1,00 en el OI. Los anejos no presentaban alteraciones. La biomicroscopía era normal en ambos ojos y la presión intraocular era de 14 mmHg en ambos ojos. El campo visual por confrontación era normal. En el fondo de ojo, la mácula estaba bien delimitada, la papila presentaba límites netos con excavación fisiológica, pero se observaron lesiones puntiformes amarillentas (flecks) en la mácula y a nivel de las arcadas nasal y temporal superior de ambos ojos (Figura 1). La OCT de mácula mostró una zona de atrofia central en el OD (Figura 2). Se realizaron AGF y AVI, que impresionaron de silencio coroideo (Figura 3), y se derivó a consulta especializada de retina.
En la consulta de retina, se confirmaron los hallazgos: fondo de ojo con flecks amarillentos y una pequeña zona de atrofia paracentral en el OD, AGF con silencio coroideo y OCT de mácula con atrofia central y alteraciones de las capas externas en el OD. En la anamnesis dirigida la paciente refería ceguera nocturna, disminución del campo visual de predominio central en el OD y fotofobia, sin fotopsias ni alteraciones de la visión de colores. La AV era de 0,8 en el OD y 1,00 en el OI. El polo anterior y la presión intraocular eran normales. Con la sospecha clínica de enfermedad de Stargardt se solicitaron estudio genético y estudio neurofisiológico.
Los potenciales evocados visuales patrón mostraron, bilateralmente, potenciales de morfología disgregada con latencias y amplitudes conservadas, excepto las respuestas foveales, que estaban levemente disminuidas. El ERG patrón mostró componentes con amplitudes levemente disminuidas bilateralmente. El ERG de campo completo evidenció una valoración del sistema de conos y bastones conservada. El ERG multifocal mostró disminución de las densidades eléctricas en los anillos correspondientes a los 10 grados centrales del OD y un trazado en el límite inferior de la normalidad en los 5-30 grados centrales del OI. La impresión diagnóstica fue de afectación bilateral de la retina central o macular, discreta en el OI y leve en los 10 grados centrales del OD, sin repercusión en el sistema de conos y bastones en el ERG de campo completo, compatible con el patrón electrofisiológico del grupo 1 de la clasificación de Lois. El estudio genético del gen ABCA4 identificó dos variantes patogénicas en heterocigosis compuesta: c.5882G>A (p.Gly1961Glu), una variante missense que afecta a la región conservada de la proteína, y c.5461-10T>C, una variante de splicing. Estos hallazgos confirman el diagnóstico molecular de enfermedad de Stargardt tipo 1 (STGD1) y son concordantes con el cuadro clínico de la paciente.
DISCUSIÓN
La enfermedad de Stargardt constituye un reto diagnóstico por su variabilidad fenotípica y porque, en sus estadios iniciales, los hallazgos pueden ser sutiles o inexistentes. El abordaje diagnóstico multimodal permite integrar la información de cada técnica y aumentar la certeza clínica, especialmente en pacientes adultos jóvenes con síntomas visuales y fondo de ojo poco expresivo.
El fondo de ojo constituye la primera aproximación. Los flecks son lesiones amarillentas, redondeadas o pisciformes, que se disponen en la mácula y el polo posterior y tienden a expandirse de forma centrífuga; en nuestro caso se observaron en la mácula y a nivel de las arcadas nasales y temporales superiores de ambos ojos, junto con una zona de atrofia paracentral en el OD. No obstante, un fondo de ojo normal no excluye el diagnóstico: hasta una proporción relevante de pacientes en fases precoces no presenta flecks, lo que con frecuencia retrasa el diagnóstico y motiva errores como ambliopía o miopía2. En estos casos, la autofluorescencia del fondo permite detectar de forma más precoz la acumulación de lipofuscina en el EPR, anteriormente a su visualización oftalmoscópica2; además, la caracterización multimodal de los flecks mediante autofluorescencia de onda corta, autofluorescencia cercana al infrarrojo y OCT ha mostrado que su señal puede originarse en los fotorreceptores degenerados y no solo en el EPR, lo que ayuda a comprender su evolución4.
La AGF desempeña un papel clave con el signo del silencio coroideo (o coroides oscuro), caracterizado por la ausencia de visualización del lecho coroideo debido al enmascaramiento de la fluorescencia por la acumulación de lipofuscina en el EPR. En la AVI, las zonas de atrofia del EPR y de los fotorreceptores se identifican como áreas oscuras, un hallazgo descrito como característico de la enfermedad y que ayuda a delimitar la extensión real de la atrofia cuando los cambios en la AGF o en el fondo de ojo son sutiles1. En nuestra paciente, la combinación de silencio coroideo en la AGF y atrofia oscura en la AVI resultó determinante para orientar el diagnóstico.
La OCT de mácula aporta información estructural complementaria. Los hallazgos típicos incluyen la interrupción o la pérdida de continuidad de la zona elipsoide y del complejo EPR-fotorreceptores, el adelgazamiento de las capas nucleares externas en las zonas de atrofia y, en los flecks, depósitos hiperreflectivos que pueden ocupar el espesor de la retina externa. En nuestro caso, la OCT mostró atrofia central con alteración de las líneas externas en el OD, en concordancia con la afectación macular funcional.
El estudio electrofisiológico es fundamental para confirmar la afectación macular y descartar una afectación generalizada. La clasificación de Lois, basada en el ERG, distingue tres grupos: en el grupo 1 existe una afectación marcada del ERG patrón (función macular) con ERG de campo completo normal; en el grupo 2 se añade una pérdida de función fotópica, y en el grupo 3 se produce una pérdida combinada de función fotópica y escotópica3. Nuestra paciente presentó un ERG patrón con amplitudes levemente disminuidas, un ERG multifocal con alteración de los anillos centrales y un ERG de campo completo con conos y bastones conservados, compatible con el grupo 1, el de mejor pronóstico y más frecuente en fases iniciales.
El estudio genético confirma el diagnóstico al identificar las variantes patogénicas en el gen ABCA4, responsables de la mayoría de los casos de STGD1, y permite el consejo genético5. En nuestra paciente, el estudio molecular identificó dos variantes patogénicas en heterocigosis compuesta —c.5882G>A (p.Gly1961Glu) y c.5461-10T>C—, una variante missense y una variante de splicing, respectivamente. La presencia de dos variantes patogénicas en trans, con un alelo de cada progenitor, es concordante con la herencia autosómica recesiva de la STGD1 y corrobora el diagnóstico clínico. La variante c.5882G>A (p.Gly1961Glu) es una de las variantes más frecuentemente descritas en la enfermedad de Stargardt y se ha asociado a fenotipos de inicio relativamente tardío, en concordancia con la edad de presentación de nuestra paciente.
Entre las limitaciones del presente trabajo cabe señalar su carácter de caso clínico único y la ausencia de un seguimiento prolongado que permita caracterizar la progresión. Tampoco se dispone de autofluorescencia ni de microperimetría, que habrían enriquecido la valoración funcional y estructural.
CONCLUSIÓN
El diagnóstico de la enfermedad de Stargardt se basa en la integración de varias pruebas complementarias: el fondo de ojo y la autofluorescencia detectan los flecks y la acumulación de lipofuscina; la AGF muestra el silencio coroideo; la AVI revela la atrofia oscura; la OCT objetiva la atrofia y la alteración de las capas externas; y la electrofisiología confirma la afectación macular y la clasifica. Este abordaje multimodal resulta especialmente valioso en fases precoces o en formas de presentación atípicas en las que el fondo de ojo es normal, y debe complementarse con el estudio genético del gen ABCA4, que confirma el diagnóstico.
BIBLIOGRAFÍA
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- Tripathy K, Kaur K. Stargardt Disease. In: StatPearls [Internet]. Treasure Island (FL): StatPearls Publishing; 2024. PMID: 36508525.
ANEXOS
A. Fondo de ojo del ojo derecho.
B. Fondo de ojo del ojo izquierdo.
Figura 1. Retinografía de campo amplio de ambos ojos. Se observan múltiples flecks amarillentos de aspecto pisciforme distribuidos por el polo posterior, hallazgo característico de la enfermedad de Stargardt. Autoría propia.
Figura 2. OCT de mácula del OD. Se observa alteración de las líneas externas con disrupción de la zona elipsoide y del complejo epitelio pigmentario de la retina-fotorreceptores en la zona foveal. Autoría propia.
A. Ojo derecho: AGF (izquierda) y AVI (derecha).
B. Ojo izquierdo: AGF (izquierda) y AVI (derecha).
Figura 3. AGF y AVI de ambos ojos. La AGF muestra el signo del silencio coroideo, con enmascaramiento del lecho coroideo por la acumulación de lipofuscina en el epitelio pigmentario de la retina; la AVI permite identificar las zonas de atrofia como áreas oscuras (atrofia oscura). Autoría propia.
