Amiloidosis renal AA secundaria con presentación de daño histológico avanzado: reporte de un caso diagnosticado mediante biopsia en una paciente con enfermedad renal crónica e inmunidad compleja

AUTORES

1. Tania Villagrasa Villagrasa. Servicio de Nefrología, Hospital de Barbastro (Huesca). España.
2. Laura Arnaudas Casanova. Servicio de Nefrología, Hospital de Barbastro (Huesca). España.
3. Ignacio López Alejandre. Servicio de Nefrología, Hospital Clínico Universitario Lozano Blesa, Zaragoza. España.
4. Daniel Joaquín Aladrén Gonzalvo. Servicio de Nefrología, Hospital Clínico Universitario Lozano Blesa, Zaragoza. España.

RESUMEN

La amiloidosis renal AA es una complicación grave de procesos inflamatorios, infecciosos o autoinmunes crónicos, caracterizada por el depósito extracelular de fibrillas de amiloide derivadas del reactante de fase aguda amiloide A sérico (SAA). Se presenta el caso de una mujer de 55 años en seguimiento por enfermedad renal crónica (ERC) estadio 3bA1, catalogada inicialmente bajo las sospechas de nefroangioesclerosis o hiperfiltración. En la evolución analítica ambulatoria destacó un aumento muy significativo de la proteinuria (índice albuminuria/creatinuria: 1.022 mg/g; cociente proteína/creatinina: 1.940 mg/g; proteinuria de 2,5 g/24h) concomitante con ganancia ponderal. Los estudios inmunológicos reportaron anticuerpos antinucleares (ANA) marcadamente positivos (título 1/1280) y positividad para anticuerpos anticardiolipina (ACL) y anti-β2-glicoproteína I, con antecedentes obstétricos de dos partos a término y un aborto voluntario. Ante el empeoramiento de la función renal y el rango nefrótico de la proteinuria, se practicó una biopsia renal percutánea. El estudio histológico objetivó un daño avanzado con esclerosis completa de 40 de los 45 glomérulos identificados y depósitos de material eosinófilo pálido, amorfo y acelular en glomérulos, intersticio y paredes vasculares. Dicho material mostró positividad para la tinción de Rojo Congo y la clásica birrefringencia verde manzana bajo luz polarizada. La inmunohistoquímica confirmó una intensa expresividad exclusiva para amiloide A (AA), con ausencia de restricción de cadenas ligeras kappa o lambda en la inmunofluorescencia directa, descartando origen clonal (AL). El caso resalta la necesidad de la biopsia renal ante proteinurias de rango nefrótico para evitar errores de catalogación clínica y orientar la búsqueda de un foco inflamatorio crónico subyacente.

PALABRAS CLAVE

Amiloidosis, biopsia, enfermedad renal crónica, rojo congo, autoinmunidad, proteinuria

ABSTRACT

AA renal amyloidosis is a serious complication of chronic inflammatory, infectious, or autoimmune processes, characterized by the extracellular deposition of amyloid fibrils derived from the acute-phase reactant serum amyloid A (SAA). We report the case of a 55-year-old woman followed up for stage 3bA1 chronic kidney disease (CKD), initially classified under suspicion of nephroangiosclerosis or hyperfiltration. During outpatient laboratory follow-up, a highly significant increase in proteinuria was observed (albumin/creatinine ratio: 1,022 mg/g; protein/creatinine ratio: 1,940 mg/g; proteinuria of 2.5 g/24h), concomitant with weight gain. Immunological studies reported markedly positive antinuclear antibodies (ANA) (titer 1/1280) and positivity for anticardiolipin antibodies (ACL) and anti-β2-glycoprotein I, with an obstetric history of two full-term deliveries and one voluntary abortion. Given the worsening renal function and nephrotic-range proteinuria, a percutaneous renal biopsy was performed. Histological examination revealed advanced damage with complete sclerosis of 40 of the 45 identified glomeruli and deposits of pale eosinophilic, amorphous, acellular material in glomeruli, interstitium, and vascular walls. This material showed positivity for Congo red staining and the classic apple-green birefringence under polarized light. Immunohistochemistry confirmed intense and exclusive expression of amyloid A (AA), with no kappa or lambda light-chain restriction on direct immunofluorescence, ruling out a clonal (AL) origin. This case highlights the need for renal biopsy in nephrotic-range proteinuria to avoid clinical misclassification and to guide the search for an underlying chronic inflammatory focus.

KEY WORDS

Amyloidosis, biopsy, chronic kidney disease, congo red, autoimmunity, proteinuria.

INTRODUCCIÓN

La amiloidosis comprende un grupo heterogéneo de enfermedades multisistémicas caracterizadas por el plegamiento anómalo y el depósito de proteínas fibrilares autólogas en el espacio extracelular de diversos órganos, comprometiendo su estructura y función. En el riñón, las dos formas más frecuentes son la amiloidosis primaria (AL), secundaria a una proliferación clonal de células plasmáticas con exceso de cadenas ligeras, y la amiloidosis secundaria (AA).

La amiloidosis AA se asocia a la sobreproducción persistente de la proteína amiloide A sérica (SAA), un reactante de fase aguda sintetizado en el hígado bajo el estímulo de citocinas proinflamatorias (IL-1, IL-6, TNF-α) en el contexto de patologías inflamatorias crónicas, infecciones recurrentes o neoplasias¹. Clínicamente, el compromiso renal suele debutar con proteinuria asintomática que progresa de forma inexorable hacia el síndrome nefrótico y la pérdida de la tasa de filtración glomerular². Debido a que la presentación analítica puede solaparse con entidades más prevalentes como la nefropatía hipertensiva o diabética, el diagnóstico definitivo requiere de forma mandatoria la confirmación histopatológica mediante biopsia renal³.

PRESENTACIÓN DEL CASO CLÍNICO

Anamnesis y antecedentes personales:

Mujer de 55 años bajo seguimiento regular en las consultas externas de Nefrología. Entre sus hábitos y antecedentes destacan:

• Tóxicos y estilo de vida: sin consumo actual de sustancias tóxicas. Exfumadora desde febrero de 2025. Niega consumo de alcohol.
• Antecedentes obstétricos: gestaciones: 3. Dos embarazos a término, controlados de forma adecuada, transcurridos sin hipertensión arterial, preeclampsia ni otras alteraciones asociadas. Un aborto voluntario (no espontáneo).
• Perfil clínico: niega antecedentes de fiebres recurrentes, dolores articulares crónicos o síndromes autoinflamatorios conocidos en la infancia o edad adulta. Mantiene un control ambulatorio excelente de las cifras de tensión arterial (valores promedio de 120/60 mmHg) bajo tratamiento farmacológico específico.

Historia actual y evolución clínica:

La paciente permanecía en seguimiento nefrológico por una ERC estadio 3bA1, orientada inicialmente de manera presuntiva hacia una nefroangioesclerosis (NAE) o un mecanismo de hiperfiltración glomerular secundario. Durante sus revisiones periódicas, se encontraba con buen estado general, apetito conservado y ausencia completa de edemas periféricos.

No obstante, en el último control analítico ambulatorio se objetivó un incremento clínico alarmante y muy significativo en la excreción urinaria de proteínas, guardando una correlación temporal con una ganancia de peso ponderal rápida. Asimismo, el perfil inmunológico complementario reportó hallazgos de gran complejidad: positividad para anticuerpos anticardiolipina (ACL) y anti-β2-glicoproteína I, asociados a anticuerpos antinucleares (ANA) intensamente positivos. Ante el cambio fenotípico de la nefropatía basal y la sospecha de una glomerulopatía primaria o secundaria subyacente, se indicó la realización de una biopsia renal percutánea.

Pruebas complementarias y perfil analítico basal:

• Parámetros de función renal y orina: creatinina plasmática compatible con ERC estadio 3b; urea: 107 mg/dl; aclaramiento de creatinina (ClCr): 36 ml/min. Diuresis de 24 horas: 2,9 litros. Proteinuria total confirmada de 2,5 g/24 horas, con un índice de albúmina/creatinina (CAC) de 1.022 mg/g y un cociente proteína/creatinina (CPC) de 1.940 mg/g. El sedimento urinario se mostró completamente inactivo, impidiendo la valoración de dismorfia eritrocitaria.
• Estudios de inmunidad y serología: anticuerpos antinucleares (ANA) positivos a título elevado de 1/1280; perfil antifosfolípido con anti-β2-glicoproteína I positivos y anticardiolipina (ACL) positivos, con anticoagulante lúpico negativo; inmunofijación (IFI) normal tanto en sangre como en orina (ausencia de banda monoclonal); componentes del complemento (C3 y C4) dentro de la normalidad; antiestreptolisina O (ASLO): 244 UI/ml; IgM: 625 mg/dl; serologías virales (VIH, VHB, VHC) negativas.
• Bioquímica general y hematimetría: proteína C reactiva (PCR): 2,2 mg/L; perfil hepático normal (bilirrubina total: 0,4 mg/dl; enzimas hepáticas correctas); perfil lipídico con LDL en 64 mg/dl; potasio: 4,8 mEq/L; paratohormona (PTH): 122 pg/ml; perfil férrico con hierro en 33 μg/dl, ferritina en 137 ng/ml e índice de saturación de transferrina (IST) del 14%; hemoglobina estable en 13,1 g/dl con tiempos de coagulación correctos. El proteinograma sérico evidenció un aumento de bandas de características policlonales y el estudio de orina objetivó una proteinuria de tipo no selectiva.

ESTUDIO ANATOMOPATOLÓGICO DE LA BIOPSIA RENAL:

La muestra obtenida mediante punción-biopsia renal percutánea fue remitida a los servicios de Anatomía Patológica para su procesamiento por microscopía óptica, inmunohistoquímica e inmunofluorescencia directa, arrojando los siguientes hallazgos definitivos:

Microscopía óptica e inmunohistoquímica:

El cilindro renal analizado contenía una representación tisular abundante con un total de 45 glomérulos. No obstante, se evidenció un daño histológico crónico masivo y sumamente avanzado: casi 40 de los glomérulos se encontraban completa o casi completamente esclerosados.

Tanto en los glomérulos remanentes como de forma difusa en el compartimento intersticial y en las paredes de las estructuras vasculares, se identificó el depósito generalizado de un material eosinófilo pálido, de morfología amorfa y acelular.

• Tinción de Rojo Congo: dicho material mostró una reactividad intensamente positiva para la tinción de Rojo Congo.
• Luz polarizada: bajo el examen de luz polarizada, el depósito exhibió la propiedad de birrefringencia verde manzana patognomónica.
• Inmunohistoquímica dirigida: el estudio inmunohistoquímico con anticuerpos específicos anti-amiloide A demostró una expresividad intensa y selectiva en todas las zonas de depósito, localizándose con fuerza en el mesangio glomerular, las paredes de los vasos y el intersticio renal.

El intersticio presentaba además un infiltrado inflamatorio linfocitario dispuesto en parches, acompañado de la presencia aislada de algunos eosinófilos. El compartimento tubular mostraba signos de cronicidad, con atrofia del epitelio tubular que afectaba aproximadamente al 15% de la muestra.

Inmunofluorescencia directa (IFD):

La técnica de IFD realizada sobre el cilindro renal de reserva —el cual contenía al menos 10 glomérulos— no mostró depósitos significativos de las fracciones clásicas de inmunoglobulinas (IgG, IgA, IgM) ni de las fracciones del complemento (C3, C1q). Se investigaron de forma dirigida las fracciones de cadenas ligeras kappa y lambda, determinándose una ausencia absoluta de restricción franca para ninguna de ellas.

Conclusión anatomopatológica: la intensa expresión inmunohistoquímica para la proteína amiloide A, combinada con la ausencia de restricción de cadenas ligeras kappa o lambda en la inmunofluorescencia, confirma el diagnóstico definitivo de amiloidosis renal tipo AA (amiloidosis secundaria), vinculada clásicamente a procesos inflamatorios crónicos subyacentes.

DIAGNÓSTICO PRINCIPAL:

Amiloidosis renal secundaria (tipo AA) con afectación glomerular, intersticial y vascular avanzada (88% de esclerosis glomerular global secundaria).

EVOLUCIÓN Y TRATAMIENTO ACTUAL:

Tras el análisis integral de la biopsia, el esquema terapéutico de la paciente se reestructuró para optimizar la nefroprotección y abordar el componente autoinmune/antifosfolípido detectado:

1. Bloqueo y manejo de la hipertensión: se mantiene el tratamiento con el calcioantagonista amlodipino 5 mg (1 comprimido en el desayuno) y el diurético de asa furosemida 40 mg (1 comprimido en el desayuno) para control volumétrico.
2. Estrategia antiproteinúrica e inhibición SGLT2: se mantiene dapagliflozina 10 mg (1 comprimido en el desayuno) por su demostrado beneficio en frenar la progresión de la ERC y reducir la carga de proteinuria mediante mecanismos hemodinámicos intrarrenales.
3. Manejo del metabolismo mineral óseo (CKD-MBD): debido a los niveles elevados de PTH (122 pg/ml), recibe paricalcitol (Zemplar 1 μg diarios) junto con calcifediol (Hidroferol, 1 cápsula cada 15 días) para el control del hiperparatiroidismo secundario.
4. Terapia antiagregante: ante la elevación confirmada de anticuerpos anticardiolipina (ACL positivo) y el riesgo protrombótico asociado, se instaura tratamiento con ácido acetilsalicílico (AAS 100 mg diarios).
5. Otros tratamientos: atorvastatina 10 mg en la cena (control dislipidémico); alopurinol 100 mg en la comida (control de hiperuricemia); sulfato ferroso (Ferogradumet, 1 comprimido en el desayuno) para optimizar el IST del 14%; fluoxetina 20 mg y alprazolam 0,5 mg (1-0-1) para manejo de la esfera ansioso-depresiva.

Se ha programado una evaluación clínica y serológica exhaustiva en un plazo de 3 meses con el fin de localizar el foco inflamatorio crónico o la conectivopatía subyacente responsable del estímulo persistente de la proteína SAA (evaluando la positividad concomitante de los ANA 1/1280 y el patrón policlonal).

DISCUSIÓN

El diagnóstico de amiloidosis renal AA en este caso clínico representa un desafío médico y resalta el peligro del sesgo de confirmación en la ERC. La paciente estaba erróneamente catalogada como portadora de una nefroangioesclerosis debido a su edad y al control de la HTA; sin embargo, la presencia de una proteinuria de 2,5 g/24h obligaba a descartar una afección glomerular primaria o de depósito. La biopsia renal demostró que la enfermedad se encontraba en una fase extraordinariamente avanzada, con un 88% de los glomérulos totalmente destruidos (esclerosados), lo que explica la caída de la función renal a un aclaramiento de 36 ml/min.

La diferenciación histológica entre la amiloidosis AL y la AA es el paso crítico en el abordaje de esta patología. Mientras que la variante AL (primaria) requiere esquemas de quimioterapia agresiva dirigidos a frenar la clona de células plasmáticas, la variante AA (secundaria) exige la identificación y el apagado radical del foco inflamatorio subyacente. La inmunofluorescencia del caso fue rotunda al demostrar que no existía restricción de cadenas ligeras kappa o lambda, apartando la sospecha de una discrasia de células plasmáticas, al tiempo que la inmunohistoquímica confirmó la tinción masiva para amiloide A.

Un hallazgo que añade una enorme complejidad al caso es el perfil inmunológico de la paciente. La presencia de ANA a títulos muy elevados (1/1280) y la positividad para anticuerpos anticardiolipina y anti-β2-glicoproteína I sugieren de forma sólida la coexistencia de una enfermedad autoinmune sistémica de base (como un lupus eritematoso sistémico o un síndrome antifosfolípido primario o secundario). Aunque el lupus suele debutar con glomerulonefritis por depósito de inmunocomplejos, la inflamación sistémica mantenida y no controlada propia de las colagenosis es una causa bien descrita, aunque infrecuente, de inducción de amiloidosis AA secundaria⁴. El tratamiento con AAS 100 mg está plenamente justificado para mitigar el riesgo trombótico micro y macrovascular asociado a los anticuerpos antifosfolípido positivos. El objetivo terapéutico prioritario a partir de este momento consistirá en enfriar la respuesta inflamatoria sistémica para detener el depósito de amiloide en el 12% de la masa glomerular funcionante restante.

CONCLUSIONES

La amiloidosis renal AA puede simular inicialmente nefropatías vasculares comunes, manifestándose de forma tardía con proteinurias masivas cuando el daño histológico ya es severo. La biopsia renal con tinción de Rojo Congo e inmunohistoquímica específica es la única herramienta capaz de ofrecer un diagnóstico de certeza, permitiendo diferenciar las formas secundarias de las formas clonales y obligando al clínico a iniciar un rastreo urgente de enfermedades autoinmunes o inflamatorias sistémicas subyacentes.

BIBLIOGRAFÍA

1. Lachmann HJ, Goodman HJ, Gilbertson JA, et al. Natural history and outcome in systemic AA amyloidosis. N Engl J Med. 2007;356(23):2361-2371.
2. Dember LM. Amyloidosis-associated kidney disease. J Am Soc Nephrol. 2006;17(12):3458-3471.
3. Papa R, Lachmann HJ. Secondary, AA amyloidosis. Rheum Dis Clin North Am. 2018;44(4):585-603.
4. Pinney JH, Smith CJ, Taube JB, et al. Systemic amyloidosis in England: an epidemiological study. Br J Haematol. 2013;161(4):525-532.