Enfermedad de Steinert y disrupción del ritmo circadiano. A propósito de un caso

22 marzo 2024

AUTORES

  1. Inés Vicente Garza. Médico Interno Residente en Neurofisiología Clínica. Hospital Clínico Universitario Lozano Blesa. Servicio Aragonés de Salud. Zaragoza. España.
  2. Andrea Yuba Francia. Médico Interno Residente en Medicina de Familia. Hospital Clínico Universitario Lozano Blesa. Servicio Aragonés de Salud. Zaragoza. España.
  3. Javier Yuba Francia. Enfermero en Hospital Ernest Lluch Martín. Servicio Aragonés de Salud. Calatayud. España.
  4. Daniel Joaquín Aladrén Gonzalvo. Facultativo Especialista del Área de Nefrología. Hospital Clínico Universitario Lozano Blesa. Servicio Aragonés de Salud. Zaragoza. España.
  5. Arancha Ayete Andreu. Facultativo Especialista de Área en Oncología Radioterápica. Hospital Universitario Miguel Servet. Servicio Aragonés de Salud. Zaragoza. España.
  6. Andrea Becerra Aineto. Médico Interno Residente en Medicina de Familia. Hospital Clínico Universitario Lozano Blesa. Servicio Aragonés de Salud. Zaragoza. España.

 

RESUMEN

La distrofia miotónica tipo 1 o Enfermedad de Steinert, es la forma más común de distrofia muscular de aparición en la edad adulta. Ésta se ve frecuentemente asociada a diferentes trastornos del sueño donde destaca la excesiva somnolencia diurna presente en aproximadamente 70-80% de los pacientes, la apnea central y obstructiva, síndrome de piernas inquietas, movimientos periódicos de piernas, así como una desregulación de los ritmos circadianos. Los pacientes con DM1 presentan una reducción de la eficiencia del sueño, reducción del sueño N2 y aumento del sueño N1 e índice de vigilia.

La evidencia sugiere que la excesiva somnolencia diurna está causada principalmente por una disfunción central de la regulación del sueño más que por la fragmentación del mismo. Ésta tiende a persistir a pesar del tratamiento exitoso de otros trastornos del sueño coexistentes.

PALABRAS CLAVE

Enfermedad Steinert, distrofia miotónica, somnolencia diurna excesiva.

ABSTRACT

Myotonic dystrophy type 1 or Steinert’s Disease, is the most common form of adult-onset muscular dystrophy. This is frequently associated with different sleep disorders, including excessive daytime sleepiness, present in approximately 70-80% of patients, central and obstructive apnea, restless legs syndrome, periodic leg movements, as well as dysregulation. of circadian rhythms. Patients with DM1 have reduced sleep efficiency, reduced N2 sleep, and increased N1 sleep and wakefulness index.

Evidence suggests that excessive daytime sleepiness in Steinert’s Disease is primarily caused by central sleep regulation dysfunction rather than sleep fragmentation. It tends to persist despite successful treatment of other coexisting sleep disorders.

KEY WORDS

Steinert’s disease, myotonic dystrophy, excessive daytime sleepiness.

INTRODUCCIÓN

La distrofia miotónica tipo 1 (DM1), también llamada enfermedad de Steinert, es la forma más común de distrofia muscular que aparece en la edad adulta. La prevalencia mundial de DM1 oscila entre 2,1 y 14,3 por 100.0001.

La DM1 es un trastorno pleiotrópico y de progresión lenta causado por una expansión del trinucleótido CTG de la proteína quinasa de la distrofia miotónica (DMPK) en el cromosoma 19.3. Las características clínicas de la DM1 incluyen debilidad de los músculos de las extremidades, faciales y respiratorios, miotonía, miocardiopatía, endocrinopatías, calvicie frontal, déficits neuropsicológicos y cataratas.

Los problemas del sueño, incluida la somnolencia diurna excesiva (ESD), la fatiga y los episodios respiratorios nocturnos, son importantes en los pacientes con DM1. La ESD se conoce como el síntoma no muscular más frecuente en la DM1. En esta revisión nos centraremos en la correlación entre la DM1 y la ESD, la desregulación del sueño REM.

PRESENTACIÓN DEL CASO CLÍNICO

Mujer de 26 años, que refiere desde los 16 años agarrotamiento en las manos cuando realizaba movimientos bruscos e intensos. También refería en los últimos años dificultad para hablar de forma intermitente, así como somnolencia diurna excesiva. Antecedentes familiares de padre con distrofia miotónica tipo 1 asociada a apnea obstructiva del sueño y abuelo paterno con miotonía.

Se realizaron pruebas complementarias, llegando al diagnóstico molecular de distrofia miotónica de Steinert.

Se realizó estudio polisomnográfico con test de latencias múltiples, donde se observaron hallazgos compatibles con narcolepsia tipo 2, (latencia promedio: 5.5 minutos, además de 2 periodos de sueño REM (SOREMp), hipocretina 341, normal), descartando otros trastornos del sueño como movimientos periódicos de piernas o apnea obstructiva del sueño.

Se completó con estudio electromiográfico, donde se observaba la presencia de miotonía en músculos distales de extremidades superiores.

En seguimiento por neumología con pruebas de función pulmonar, gasometría arterial y presiones musculares, todas ellas en rango normal, sin necesidad de tratamiento en la actualidad.

Comenzó tratamiento con modafinilo, mejorando significativamente la calidad de vida de la paciente.

DISCUSIÓN

GENERALIDADES:

La enfermedad de Steinert es un trastorno multisistémico de origen genético poco frecuente caracterizado por una amplia gama de manifestaciones musculares, como debilidad muscular, miotonía, cataratas de inicio temprano (antes de los 50 años) y manifestaciones sistémicas de origen cerebral, endocrina, cardíaca, del tubo digestivo, útero, piel o afección inmunológica, que varían en función de la edad de inicio. El amplio espectro clínico va desde presentaciones letales en el periodo de lactancia hasta una enfermedad leve de aparición tardía.

Gracias a las pruebas complementarias como la polisomnografía, así como con la actigrafía y los diarios de sueño, se han documentado alteraciones de la arquitectura del sueño y excesiva somnolencia diurna en pacientes con DM1. Se produce una reducción de la calidad y continuidad del sueño, desregulación del sueño REM, fragmentación del sueño y ataques de sueño. Se produce una alteración en la estructura del sueño caracterizada por un aumento porcentual de la fase 1 y del sueño profundo; una disminución porcentual del sueño REM, del tiempo total de sueño y del índice de eficiencia, debido al aumento del tiempo de vigilia tras el comienzo del sueño, además de episodios de REM ONSET.

Los trastornos del sueño, como Trastorno de conducta sueño REM y movimientos periódicos de piernas, pueden detectarse comúnmente en pacientes con DM1 y necesitan tratamientos específicos. A pesar de tratar estos problemas, la eficiencia de sueño y la somnolencia diurna no queda totalmente reestablecida2,3,4.

ETIOLOGÍA:

Presenta un origen genético consistente en una expansión del trinucleótido CTG, que se localiza en la región 3’ no codificante del gen de la proteína cinasa de la distrofia miotónica (Dystrophia Myotonica Protein Kinase [DMPK]) ubicada en el brazo largo del cromosoma 19 (19q13.3)1,5.

La clínica y la progresión de la enfermedad dependen de la cantidad de repeticiones CTG, existiendo correlación entre la edad de aparición y el número de repeticiones. Se produce el fenómeno de anticipación genética.

A pesar de conocerse la etiología de la enfermedad, los mecanismos moleculares por los que la expansión del triplete da lugar al fenotipo de la DM1 aún no se conocen completamente.

EPIDEMIOLOGÍA:

Es la distrofia muscular más frecuente del adulto y está presente en todo el mundo con una prevalencia mundial estimada de 12,5 casos por cada 100.000 habitantes. Esto varía mucho de unas zonas a otras, siendo de 1/ 215.000 en Taiwán y 1/ 5.500 en Croacia. Parece ser más frecuente en la provincia de Quebec, Canadá (1/600), lo que sugiere un efecto fundador5.

FENOTIPOS DE DISTROFIA MIOTÓNICA 1:

Generalmente se reconocen tres fenotipos clínicos diferentes de DM1 dependiendo de la edad de aparición:

  • La forma congénita que consiste en hipotonía al nacer, retraso mental y distrofia muscular progresiva.
  • La forma de inicio en la infancia, caracterizada por debilidad facial leve, miotonía y dificultades de aprendizaje.
  • La forma de inicio en la edad adulta, que muestra una heterogeneidad considerable en los síntomas, pero muestra consistentemente miotonía, distrofia muscular progresiva y pérdida de fuerza. La esperanza de vida se reduce considerablemente, más aún en pacientes con inicio temprano de la enfermedad y afectación de los músculos proximales6.

 

MANIFESTACIONES CLÍNICAS:

Las manifestaciones clínicas de la enfermedad de Steinert son variables, pero los pacientes típicamente presentan debilidad, la cual se produce con mayor frecuencia en los músculos faciales (elevador del párpado superficial, temporal), esternocleidomastoideo, músculos distales del antebrazo, músculos intrínsecos de la mano, comprometiendo la destreza de los dedos) y dorsiflexores del tobillo, provocando la caída bilateral del pie. Con menor frecuencia, la debilidad ocurre en los cuádriceps, los músculos respiratorios, los músculos palatinos y faríngeo, la lengua y los músculos extraoculares. Los músculos de la cintura pélvica, isquiotibiales y los flexores plantares del tobillo permanecen relativamente intactos normalmente. Estos pacientes suelen mostrar una facies característica, alargada y estrecha, con el paladar formando un arco, las mejillas hundidas y la mandíbula caída. Presentan ptosis y atrofia de los músculos esternocleidomastoideos6,7.

Con frecuencia asocian dolor muscular, con predominio en extremidades inferiores y miotonía, se produce una lenta relajación de los músculos tras la contracción muscular normal. Este síntoma se agrava con el frío y el estrés.

Además, pueden presentar alteraciones cardiacas, manifestaciones respiratorias, endocrino-metabólicas, gastrointestinales, cognitivas y muy frecuentemente se relacionan con trastornos del sueño.

A menudo se asocian hipersomnia y somnolencia diurna excesiva (SDE). Probablemente debido a un trastorno central de la regulación del sueño. También aúnan otros trastornos del sueño como son los movimientos periódicos de piernas o la apnea obstructiva del sueño en un elevado porcentaje.

DIAGNÓSTICO:

El diagnóstico se puede realizar clínicamente y confirmarse mediante pruebas genéticas. El diagnóstico clínico puede establecerse cuando el paciente presenta debilidad muscular y miotonía clínica en el contexto de antecedentes familiares.

Las pruebas genéticas son el gold estándar para confirmar el diagnóstico. Sin embargo, la electromiografía sigue siendo importante en casos atípico donde la detección de miotonía apoya el diagnóstico de DM. También puede ser utilizada en caso de que las pruebas moleculares sean normales. En dichos casos, la demostración de miotonía apoya el diagnóstico de una canalopatía, como miotonía congénita, paramiotonía y parálisis periódica hiperpotasémica, estando en estos casos indicados la realización de otras pruebas complementarias electromiográficas como el test de ejercicio corto o el test largo para el diagnóstico diferencial. El estudio electromiográfico detecta descargas miotónicas típicas. Estas consisten en salvas de ondas positivas o fibrilaciones, con frecuencia y amplitud decreciente, que les da un aspecto y un sonido característico. El patrón electromiográfico muestra rasgos miopáticos, con potenciales polifásicos de pequeña amplitud y un patrón interferencial precoz. Aunque estas alteraciones se pueden observar en cualquier músculo, son más evidentes en la musculatura distal. En el estudio electroneurográfico se aprecia una reducción en la amplitud del potencial evocado motor compuesto8.

El test de ejercicio corto muestra una caída precoz, inmediatamente tras el esfuerzo, en la amplitud del potencial evocado motor compuesto, similar a lo que ocurre en las canalopatías por alteración en el gen del canal de cloro (miotonías de Thomsen y Becker). Esto no es de extrañar, dado que se asume que la miotonía de la DM1 se produce por interferencia con la transcripción del gen del canal de cloro (CLCN-1), mutado en las miotonías congénitas. Este hallazgo ayuda a diferenciar la DM1 de la DM2 (distrofia miotónica proximal o PROMM), en la que no se observa modificación en la amplitud de potencial evocado motor compuesto con el esfuerzo8.

TRATAMIENTO:

No existe en la actualidad ningún tratamiento modificador de la enfermedad. El tratamiento es sintomático, para tratar de mejorar la calidad de vida de estos pacientes.

RESULTADOS

La EDS es una característica frecuente y grave de la DM1, pero su patogénesis aún no está clara. Los datos disponibles respaldan la hipótesis de que la SED en pacientes con DM1 se debe con mayor frecuencia a una alteración primaria del sistema nervioso central (SNC) y posiblemente a una disfunción central de la regulación del sueño. En muchos casos, la EDS es anterior a la debilidad muscular y, a veces, persiste después de tratar otros trastornos asociados al sueño.

En la DM1 también se puede plantear la hipótesis de un trastorno cerebral/del tronco encefálico que conduce a una alteración de los sistemas de sueño y vigilia con hipersomnia central y desregulación del sueño REM. Se ha descrito una alta incidencia de inclusiones intracitoplasmáticas en los núcleos talámicos anterior y dorsomedial de pacientes con DM1. Estos hallazgos posiblemente estén relacionados con la presencia de EDS, apatía y deterioro mental. Además, se ha documentado una pérdida neuronal y gliosis en la formación reticular, en el mesencéfalo y en el rafe pontino junto con una menor densidad de neuronas que contienen serotonina en el rafe en pacientes con DM1 en asociación con EDS. Existe evidencia de la disfunción del ritmo circadiano del ciclo sueño-vigilia en pacientes con DM1, lo que también puede justificar la alteración del sueño y la somnolencia diurna excesiva que ya está documentada

CONCLUSIONES

Los pacientes con DM1 presentan de manera frecuente excesiva somnolencia diurna, con diferentes fenotipos que pueden imitar síntomas de diferentes trastornos primarios del sueño. Como por ejemplo, hipersomnia idiopática con largos períodos de sueño, narcolepsia sin cataplejía, enfermedad de movimientos periódicos de piernas y apnea obstructiva del sueño. A pesar de las diversas asociaciones de la DM1 con los trastornos de sueño, el síntoma de la hipersomnia excesiva diurna es muy probablemente causado por una disfunción de las áreas del cerebro y del tronco encefálico que regulan los patrones de sueño.

Los pacientes con DM1 refieren en su mayoría queja de somnolencia diurna y fatiga. Lo que provoca una carga adicional sobre su calidad de vida. También es frecuente que asocien apnea obstructiva del sueño de grave intensidad, hasta un tercio de ellos la padecen. Otra de las enfermedades relacionadas con el sueño presentes en estos pacientes son los movimientos periódicos de piernas asociados o no a microdespertares, hipersomnia idiopática, narcolepsia sin cataplejía.

En la DM1 se observa una desregulación del sueño REM junto con una disrupción del ritmo sueño vigilia.

En la distrofia miotónica de Steinert se produce un defecto intrínseco del SNC en estructuras particulares del cerebro o del tronco encefálico que probablemente producen la somnolencia diurna excesiva y a la desinhibición motora global del sueño REM.

 

BIBLIOGRAFÍA

  1. Actualización en distrofia miotónica tipo 1 del adulto [Internet]. Elsevier.es. [citado el 30 de diciembre de 2023]. Disponible en: https://www.elsevier.es/es-revista-medicina-familia-semergen-40-pdf-S1138359320300514
  2. Dauvilliers YA, Laberge L. Myotonic dystrophy type 1, daytime sleepiness and REM sleep dysregulation. Sleep Med Rev [Internet]. 2012 [citado el 30 de diciembre de 2023];16(6):539–45. Disponible en: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22465566/
  3. Liguori C, Spanetta M, Fernandes M, Placidi F, Massa R, Romigi A, et al. The actigraphic documentation of circadian sleep-wake rhythm dysregulation in myotonic dystrophy type 1. Sleep Med [Internet]. 2021 [citado el 30 de diciembre de 2023]; 88:134–9. Disponible en: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/34749272/
  4. Seshagiri DV, Huddar A, Nashi S, Ray S, Ramaswamy P, Oommen AT, et al. Altered REM sleep architecture in patients with Myotonic dystrophy type 1: is related to sleep apnea? Sleep Med [Internet]. 2021 [citado el 30 de diciembre de 2023]; 79:48–54. Disponible en: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33472130/
  5. Orphanet: Distrofia miotónica de Steinert [Internet]. Orpha.net. [citado el 30 de diciembre de 2023]. Disponible en: https://www.orpha.net/consor/www/cgi-bin/OC_Exp.php?lng=ES&Expert=273
  6. Thomas D Bird, MD. Myotonic dystrophy type 1. Uptodate.com. [citado el 30 de diciembre de 2023]. Disponible en: https://www.uptodate.com/contents/myotonic-dystrophy-etiology-clinical-features-and-diagnosis?search=distrofia%20miot%C3%B3nica%20tipo%201&source=search_result&selectedTitle=1~20&usage_type=default&display_rank=1
  7. Rosado-Bartolomé A, Gutiérrez-Gutiérrez G, Prieto-Matos J. Actualización en distrofia miotónica tipo 1 del adulto. Semergen [Internet]. 2020;46(5):355–62. Disponible en: https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S1138359320300514
  8. Guía clínica para el diagnóstico y seguimiento de la distrofia miotónica tipo 1, DM1 o enfermedad de Steinert [Internet]. Elsevier.es. [citado el 4 de enero de 2024]. Disponible en: https://www.elsevier.es/es-revista-neurologia-295-avance-resumen-guia-clinica-el-diagnostico-seguimiento-S0213485319300192

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