Fisiopatología y factores de riesgo de la enfermedad de Alzheimer

AUTORES

1. Celia Burón Iglesias. Fisioterapeuta. Servicio Aragonés de Salud. Aragón, España.
2. Natalia Barrado Vicente. Trabajadora Social. Aldeas Infantiles SOS.

RESUMEN

La enfermedad de Alzheimer es la primera causa de demencia en el mundo, cuya prevalencia sufre un aumento exponencial desde las últimas décadas, lo que supone un aumento progresivo de los costes sociosanitarios. A pesar de que se han llevado a cabo multitud de estudios, su fisiopatología no está clara, dificultando su prevención y tratamiento. No obstante, existen diversas hipótesis, como la cascada amiloide, los ovillos de proteína Tau, la neuroinflamación o el estrés oxidativo, considerando una acción sinérgica de los distintos mecanismos y estableciendo una etiología multifactorial. Los factores de riesgo y protectores no han sido, en su mayoría, totalmente confirmados, sobre todo aquellos modificables sobre los que se podría actuar como prevención en el desarrollo de la enfermedad.

PALABRAS CLAVE

Enfermedad de Alzheimer, demencia tipo Alzheimer, factores de riesgo.

ABSTRACT

Alzheimer’s disease is the leading cause of dementia worldwide, and its prevalence has been increasing exponentially in recent decades, leading to a progressive rise in social and healthcare costs. Despite numerous studies, its pathophysiology remains unclear, making prevention and treatment difficult. However, several hypotheses exist, such as the amyloid cascade, Tau protein tangles, neuroinflammation, and oxidative stress, suggesting a synergistic action of the different mechanisms and establishing a multifactorial etiology. Risk and protective factors have not, for the most part, been fully confirmed, especially those modifiable ones that could be addressed to prevent the development of the disease.

KEY WORDS

Alzheimer disease, Alzheimer type dementia, risk factors.

DESARROLLO DEL TEMA

La enfermedad de Alzheimer (EA) es la principal causa de demencia neurodegenerativa y de cualquier tipo de demencia, por delante de la demencia vascular y la demencia por cuerpos de Lewy^1,2. Se caracteriza por un deterioro cognitivo gradual y progresivo, donde se ven afectadas diversas funciones (memoria, lenguaje, etc.), y que muchas veces se acompaña de alteraciones conductuales y de comportamiento, afectando a la capacidad funcional del individuo.

Sus síntomas fueron descritos por primera vez por Alois Alzheimer en 1907, además de observar, mediante necropsia cerebral, pérdida de neuronas y presencia de degeneración neurofibrilar. Al mismo tiempo, Fischer y Pick, encontraron y describieron las denominadas “placas seniles” o “placas de amiloide” en pacientes con demencia. Fue Kraepelin, en 1910, quien estableció el término de enfermedad de Alzheimer, para diferenciarla de la demencia senil, aunque no fue hasta los años 60 y 70 cuando realmente se definió como un tipo de demencia y se estableció como la causa más frecuente de ésta³.

Su prevalencia ha aumentado de forma exponencial en las últimas décadas y se prevé que continúe esta tendencia. La OMS estima que pueda llegar a afectar a 114 millones de personas en 2050⁴.

Esto supone un aumento de la carga socioeconómica debido a distintos tipos de costes: relacionados con la salud del propio paciente y con su entorno social y ambiental (adaptaciones, ayudas técnicas, etc.) y relacionados con la salud del cuidador y el impacto en sus actividades socio-laborales¹.

FISIOPATOLOGÍA^1,3,5:

A pesar del gran número de estudios existentes y de que ha habido grandes avances, su etiopatogenia sigue sin estar clara.

Actualmente se considera una enfermedad de etiología multifactorial, donde destacan varios posibles factores desencadenantes.

La hipótesis amiloide explica la degeneración neuronal por el acúmulo del péptido β-amiloide, procedente del desequilibrio entre la producción y el aclaramiento de ciertas formas derivadas de la proteína precursora del amiloide (PPA), en concreto de la isoforma Aβ 41. La agregación de estos péptidos, que generan las denominadas “placas seniles”, producen neurotoxicidad y la iniciación de la cadena neurodegenerativa, provocando pérdida neuronal, degeneración de neurofibrillas y reactividad astrocitaria.

Otra hipótesis está relacionada con la hiperfosforilación de la proteína Tau y su asociación creando los ovillos neurofibrilares de esta proteína presentes en la EA. Este acúmulo genera degeneración neurofibrilar y pérdida sináptica, dando lugar a síntomas cognitivos.

La presencia de proteína Tau en el citosol provoca, por otra parte, una alteración mitocondrial que se traduce en un aumento de especies reactivas de oxígeno en la célula, que, a su vez, aumenta los niveles de amiloides y proteína Tau y termina generando un estrés oxidativo, conduciendo a la apoptosis celular.

Otros procesos como la neuroinflamación o la presencia de algunas enfermedades vasculares también se consideran posibles causas.

La relación entre los distintos procesos indica una acción sinérgica y refuerza la consideración de una etiología multifactorial.

FACTORES DE RIESGO^1,3,4:

Con el estudio de la EA se han identificado factores de riesgo genéticos, ambientales, vasculares y psíquicos, algunos de ellos bien establecidos, otros probables y otros posibles. Además, también se han encontrado probables factores protectores de la enfermedad.

Entre los factores de riesgo bien establecidos destacan:

• Edad: se considera el primer y más importante factor de riesgo, individual y no modificable, para el desarrollo de la EA. La incidencia y la prevalencia aumentan significativamente con la edad, dándose la mayor parte de los casos a partir de los 65 años. Según la Alzheimer’s Association la EA afecta al 5% de los individuos entre 65 y 74 años y al 50% de los mayores de 85⁴.
• Sexo: se produce con una frecuencia mayor en mujeres, aunque se desconoce la causa.
• Factores genéticos: si bien la EA hereditaria sólo se produce en el 1% de los casos¹, existen una serie de genes relacionados con el aumento de probabilidad del desarrollo de la enfermedad, normalmente implicados en las formas precoces.

La relación entre el gen que codifica la apolipoproteína E (ApoE), en concreto la forma ApoE4, y la EA está claramente establecida.

Se piensa que mutaciones en los cromosomas 1, 14 y 21 pueden estar implicadas en las formas de inicio temprano por debajo de los 65 años.

Entre los factores de riesgo probables destacan:

• Antecedente de traumatismo craneoencefálico, de forma única o repetida.
• Bajo nivel educativo: se ha observado la relación entre el nivel educativo y el riesgo de presentar EA. Éste es mayor en las personas con pocos estudios o poca estimulación cognitiva, relacionándose con la aparición de sintomatología de forma más precoz, al disponer de una menor reserva sináptica o cognitiva.
• Factores de riesgo cardiovascular: factores como la hipertensión arterial, la dislipemia o la diabetes mellitus, entre otros, constituyen un factor relevante en la incidencia de la EA y en la progresión del deterioro cognitivo. La diabetes mellitus, de forma individual, incide, además, en la fisiopatología de la enfermedad.

Como factores de riesgo posibles se pueden encontrar:

• Tóxicos ambientales y/o profesionales.
• Otros factores genéticos, relacionados con mutaciones en los cromosomas 6, 12 y 17.
• Otras enfermedades asociadas, como pueden ser el Parkinson o la depresión. La depresión no sólo se considera una entidad independiente con la que es necesario establecer un diagnóstico diferencial o proceso asociado al avance del deterioro cognitivo, sino que constituye un factor de riesgo para desarrollar demencia. La depresión temprana multiplica por dos el riesgo de padecer demencia en etapas avanzadas de la vida¹.

Por otra parte, existen factores considerados protectores de la EA, para los que se ha visto una asociación estadísticamente significativa, aunque no es posible confirmar su asociación al desconocer con exactitud su mecanismo de acción. Entre los factores considerados como probables están:

• Factores genéticos: si bien la forma ApoE4 era considerada un factor de riesgo establecido, dentro del mismo gen, la forma ApoE2 se considera un factor protector.
• Administración de estrógenos en mujeres postmenopáusicas.
• Tratamientos con determinados fármacos: AINES (se considera su posible beneficio en la neuroinflamación), ácido acetil salicílico (por su efecto a nivel vascular), estatinas (por su efecto cardiovascular al reducir el colesterol) o antioxidantes (por su efecto sobre el estrés oxidativo).

Por último, entre los factores de riesgo posibles se encuentran:

• Alto nivel educativo: de la misma forma que un bajo nivel educativo es considerado un factor de riesgo probable, un nivel de estudios alto y una actividad cognitiva estimulante es considerada como un factor protector. En este sentido, hay evidencias de que el entrenamiento cognitivo en personas mayores podría reducir o retrasar el deterioro cognitivo.
• Ingesta moderada de vino tinto.
• Dieta cardiosaludable, íntimamente relacionada con la reducción de los factores de riesgo cardiovascular.

BIBLIOGRAFÍA

1. Grupo de trabajo de la Guía de Práctica Clínica sobre la Atención Integral a las Personas con Enfermedad de Alzheimer y otras Demencias. Guía de Práctica Clínica sobre la Atención Integral a las Personas con Enfermedad de Alzheimer y otras Demencias [versión resumida]. Plan de Calidad para el Sistema Nacional de Salud del Ministerio de Sanidad, Política Social e Igualdad. Agència d´Informació, Avaluació i Qualitat en Salut (AIAQS) de Cataluña; 2010. Guías de Práctica Clínica en el SNS: AIAQS N.º 2009/07. https://www.sen.es/pdf/guias/Guia_Demencias_2018.pdf
2. Guía imserso. Disponible: https://imserso.es/documents/20123/133745/gv_alzheimerod.pdf/a0ed2f1f-770d-88c7-0591-394759fe44e8
3. González Rodriguez VM, Martín Martín C, Martín Prieto M, González Moneo MJ, Garcí ade Blas González F et al. La enfermedad de Alzheimer. SEMERGEN [Internet]. 2004 [consultado 12 Ago 2025]; 30(1): 18-33. Disponible en: 10.1016/S1138-3593(04)74266-5
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5. Alonso M, Villa-Hermosa MC, Fraguas-Sánchez AI, Férnández-Carballido A, Barcia E. Opciones terapéuticas en el tratamiento de la enfermedad de Alzheimer. Rev Esp Cien Farm [Internet]. 2021 [consultado 12 Ago 2025]; 2(1):23-31. Disponible en: file:///C:/Users/Yo/Downloads/Dialnet-OpcionesTerapeuticasEnElTratamientoDeLaEnfermedadD-8084282.pdf