Actualización del papel de la medicina nuclear en el manejo de los tumores neuroendocrinos

AUTORES

1. María Calderón Calvente. FEA Medicina Nuclear. Hospital Universitario Miguel Servet, Zaragoza.
2. Sofía Martín-Consuegra Ramos. FEA Hematología y Hemoterapia. Hospital Comarcal de Alcañiz, Teruel.
3. Irene Rivas Estabén. FEA Hematología y Hemoterapia. Hospital Comarcal de Alcañiz, Teruel.
4. Pablo Estuardo López Gómez. MIR Hematología y Hemoterapia. Hospital Universitario Miguel Servet, Zaragoza.
5. Mar Herrero Gutiérrez. MIR Hematología y Hemoterapia. Hospital Universitario Miguel Servet, Zaragoza.
6. Marta Sofía Ordás Miguélez. MIR Hematología y Hemoterapia. Hospital Universitario Miguel Servet, Zaragoza.

RESUMEN

Los tumores neuroendocrinos son tumores poco frecuentes pero que conllevan un manejo complicado. Esto se debe a su amplia variabilidad tumoral: pueden asentarse en múltiples localizaciones y con niveles de diferenciación variables. La Medicina Nuclear, pone a disposición de los clínicos numerosas herramientas, útiles sobre todo para la estadificación y control de respuesta a tratamiento, pero también para tratamiento en algunos casos. Se trata de un campo en evolución, y en este trabajo se pretende unificar la última evidencia y recomendaciones de las guías de práctica clínica.

PALABRAS CLAVE

Tumores neuroendocrinos, gammagrafía con análogos de somatostatina, [¹⁸F]FDG PET/TC, [⁶⁸Ga]DOTA péptidos PET/TC, [¹⁸F]DOPA PET/TC, ¹⁷⁷Lu, receptores de somatostatina.

ABSTRACT

Neuroendocrine tumours are rare tumours that entail complex management due to their broad variability: they can grow at multiple locations and show different levels of anatomopatological differentiation. Nuclear Medicine provides clinicians with a wide range of tools, especially useful for staging and response assessment, but also for tumour treatment in some cases. It is a constantly evolving field, and this paper aims to unify the latest scientific evidence and guideline recommendations.

KEY WORDS

Neuroendocrine tumours, somatostatin receptor scintigraphy, [¹⁸F]FDG PET/CT, [⁶⁸Ga]DOTA peptides PET/CT, [¹⁸F]DOPA PET/CT, ¹⁷⁷Lu, somatostatine receptors.

DESARROLLO DEL TEMA

Las neoplasias neuroendocrinas (NENs) son un grupo heterogéneo de neoplasias que tienen origen en células de origen neuroendocrino en diferentes órganos. Aunque existen asociaciones en síndromes hereditarios como MEN 1 (neoplasia múltiple endocrina tipo 1), enfermedad de Von Hippel- Lindau, esclerosis tuberosa y neurofibromatosis, la mayor parte de las NENs son esporádicas. Por orden de frecuencia en España y de acuerdo con lo publicado por el Grupo Español de Tumores Neuroendocrinos y Endocrinos, las localizaciones de asentamiento gastroenteropancreáticas más frecuentes son páncreas (33.6%), intestino delgado (21%) e hígado (19.5%)¹.

Aunque algunos tumores presentan características específicas dependientes de su localización, todos comparten características relacionadas con su grado de diferenciación. Aunque en su mayoría son tumores bien diferenciados con un ritmo de crecimiento lento, también encontramos en menor proporción tumores pobremente diferenciados de comportamiento más agresivo.

De cara a clasificar estos tumores, la American Joint Committee on Cancer (AJCC) y la Organización Mundial de la Salud (OMS) se basan en su morfología y proliferación, y específicamente, en su índice Ki-67 y en el número de mitosis en 2 mm². De esta manera, y de acuerdo con la última clasificación de la OMS de 2019:

• Tumores neuroendocrinos (NETs) bien diferenciados:
  • G1: Índice mitótico <2. Ki-67 <3%.
  • G2: Índice mitótico 2-20, Ki-67 3-20%.
  • G3: Índice mitótico >20 y Ki-67 >20%.
• Carcinomas neuroendocrinos pobremente diferenciados (siempre G3), de células pequeñas o grandes, con índice mitótico >20 y ki67>20%.

Aunque clásicamente la Medicina Nuclear ha tenido un importante papel en el manejo de estos tumores, cada vez son más las herramientas diagnósticas y terapéuticas de las que disponemos.

El papel de la somatostatina en el diagnóstico por imagen isotópica:

La somatostatina es un pequeño neuropéptido cíclico que se encuentra de manera fisiológica en el cerebro, neuronas periféricas, páncreas endocrino y tracto gastrointestinal.

La mayor parte de las neoplasias neuroendocrinas expresan receptores de somatostatina, por lo que los análogos de somatostatina radiomarcados son una herramienta útil para obtener imagen diagnóstica y para teragnosis. Existen cinco subtipos de receptores de somatostatina: SSTR1, SSTR3, SSTR3, SSTR4, SSTR5. Su expresión es variable, en función del grado histológico y la localización del tumor primario, siendo los SSTR2 los más frecuentemente expresados por estas neoplasias (80-90%)².

GAMMAGRAFÍA CON ANÁLOGOS DE LA SOMATOSTATINA RADIOMARCADOS:

Las imágenes gammagráficas se realizan mediante la detección de radiación electromagnética de alta energía, llamada radiación gamma o fotones gamma. Esta detección se lleva a cabo por gammacámaras, que permiten la realización de imágenes planares de cuerpo completo e imágenes tomográficas SPECT fusionadas con imágenes anatómicas TC. Estas imágenes híbridas aportan mayor información para la localización de hallazgos, así como mayor sensibilidad. Existen dos tipos de radiofármacos que se pueden utilizar para la adquisición de estas imágenes, ambas con afinidad por receptores SSTR2:

– Análogos de la somatostatina marcados con ¹¹¹In: El ¹¹¹In se trata de un isótopo menos preferible ya que presenta mayor dosimetría para el paciente y un pico de emisión de fotones que proporciona imágenes de peor calidad. Tiene la ventaja de tener una mayor vida media de cara a la adquisición de imágenes más tardías, a las 24 o 48 horas de la inyección. De hecho, aunque las primeras imágenes pueden adquirirse desde las cuatro horas, las de mayor calidad se obtienen a las veinticuatro horas. El radiofármaco más ampliamente utilizado es 111In-penteteótride (Octreoscan ®).

– Análogos de la somatostatina marcados con ^99mTc: El ^99mTc es un radiofármaco preferible por sus características dosimétricas. Se utiliza en [^99mTc]Tc-EDDA-HYNIC-TOC (Tektrotyd®), radiofármaco que mantiene similar capacidad diagnóstica. Además, permite acortar los tiempos para la adquisición de imágenes, ya que se adquieren a las 2-4 horas de la inyección³.

PET/TC:

La tomografía por emisión de positrones es una modalidad de imagen basada en el uso de radiofármacos emisores de positrones. El mecanismo de detección se basa en la aniquilación de un positrón, que produce dos fotones que se detectan simultáneamente por detectores situados en oposición y conectados a un circuito de coincidencia. Mediante este sistema se obtienen imágenes tomográficas que se fusionan con imágenes morfológicas TC.

– [⁶⁸Ga]DOTA péptidos PET/TC: Constituyen el Gold Standard del diagnóstico por imagen de receptores de somatostatina, por su mayor afinidad a receptores de somatostatina y la mayor resolución espacial de los estudios PET/TC. Son péptidos marcados con 68Ga (vida media 67.8 minutos). Existen varios radiofármacos en uso clínico: [68Ga]DOTATOC, [⁶⁸Ga]DOTATATE y [⁶⁸Ga]DOTANOC. Aunque tienen un diferente perfil de afinidad por los diferentes subtipos de receptores, mantienen mayor afinidad por SSTR2 y han demostrado similar precisión diagnóstica entre ellos.

Mientras esté disponible, será preferible el estudio de imagen de receptores de somatostatina mediante PET/TC 68Ga]DOTA péptidos. Sin embargo, en ámbitos en que no esté disponible podrá ser sustituido por gammagrafía con análogos de la somatostatina⁴.

– [¹⁸F]FDG PET/TC: [¹⁸F]FDG es un radiofármaco PET/TC ampliamente utilizado en oncología con vida media de 109.8 minutos, lo cual permite su utilización en centros que no disponga de ciclotrón propio. La FDG es un análogo de la glucosa, por lo que penetra en las células mediante difusión facilitada a través de proteínas transportadoras de membrana GLUT. Tras su entrada en el citosol, al igual que la glucosa, la FDG inicia la vía glicolítica intracelular, pero esta no llega a término, ya que carece de un grupo hidroxilo en el carbono-2, que es fundamental para que se pueda llevar a cabo. Al no poder finalizar su proceso metabólico, el radiofármaco sufre un atrapamiento metabólico en la mayoría de los tejidos. Se trata de un radiofármaco de importante valor pronóstico en el estudio de tumores neuroendocrinos, ya que ha demostrado mayor utilidad en estirpes tumorales más pobremente diferenciadas y de comportamiento más agresivo.

– [¹⁸F]DOPA PET/TC: También marcado con ¹⁸F, se trata de un radiofármaco análogo de la L-DOPA, que penetra en las células a través del sistema transportador de aminoácidos, para posteriormente ser transformada en dopamina por la acción de la L-DOPA decarboxilasa. Se ha demostrado que las células neuroendocrinas y las células B de los islotes pancreáticos expresan la enzima decarboxilasa, por lo que el radiofármaco es captado, decarboxilado y almacenado en el citoplasma. Por su diferente vía metabólica y baja disponibilidad, está indicado en tumores con variable / baja expresión de receptores de somatostatina. La bibliografía demuestra mayor precisión diagnóstica de [¹⁸F]DOPA PET/TC con respecto a la gammagrafía con receptores de somatostatina en NENs bien diferenciados. Presenta la desventaja de que ofrece captación fisiológica muy alta de páncreas exocrino, que puede dificultar la detección de enfermedad, aunque se puede inhibir administrando carbidopa aproximadamente dos horas antes de la inyección del radiofármaco⁴.

INDICACIONES:

No está indicada la realización de estudios de imagen para diagnóstico de lesiones con sospecha de tumor neuroendocrino. Por el contrario, se debería esperar a la confirmación anatomopatológica de la enfermedad antes de indicarlos.

Tan solo en la detección de primario desconocido tras confirmación anatomopatológica de metástasis se debe realizar estudio de receptores de somatostatina, tras realización de TC de tórax, y TC/RM abdominopélvicas.

Estadificación:

De manera general y de acuerdo con las recomendaciones de la European Society for Medical Oncology (ESMO), está indicado el uso de [¹⁸F]FDG en tumores neuroendocrinos G2 y G3 así como carcinomas neuroendocrinos, ya que suelen presentar mayor metabolismo de glucosa y menor expresión de receptores de somatostatina que los tumores neuroendocrinos de bajo grado. Los estudios con [¹⁸F]FDG aportan información complementaria en la detección de lesiones y los estudios positivos indican peor pronóstico. Es por esto que podría estar indicado para la correcta estratificación de estos pacientes la realización de ambos estudios: [⁶⁸Ga]DOTA péptidos PET/TC y [¹⁸F]FDG PET/TC ⁵.

En cuanto a la utilización de imágenes con análogos de la somatostatina, y siguiendo con lo recomendado por la NCCN (National Comprehensive Cancer Network) ⁶:

• Tumores bien diferenciados (G 1-2) del tracto gastrointestinal, pulmón y timo
  • Duodeno, Yeyuno, íleon, colon: Aunque se recomienda realización de TC multifásica o RM abdominopélvicas para estadificación, puede realizarse estudio de imagen con receptores de somatostatina.
  • Apéndice: Solo debe realizar estadificación por imagen (TC o RM abdominopélvica recomendada, a valorar imagen con receptores) en tumores > 2 cm o en casos de resecciones tumorales incompletas, con márgenes positivos o adenopatías positivas.
  • Recto: No está indicado realizar estudio de extensión en tumores < 1 cm con resección completa. En el resto de tumores, el estudio de extensión se realizará mediante RM rectal o ECO endorrectal. Tan solo se debe plantear imagen con receptores de somatostatina en tumores T2-T4, además de TC o RM abdominopélvica y colonoscopia.
  • Estómago: Está indicada imagen con receptores de somatostatina en pacientes hipergastrinémicos /tipo 2 (Zollinger-Ellison sin gastritis atrófica) y en normogastrinémicos /tipo 3. Se debe realizar TC/RM abdominopélvica e imagen de receptores de somatostatina
  • Timo: Aunque se recomienda realizar estadificación mediante TC o RM abdominopélvicas, puede realizarse estudio de imagen con receptores de somatostatina.
  • Broncopulmonares: Aunque se recomienda realizar estadificación mediante TC o RM abdominopélvicas, puede realizarse estudio de imagen con receptores de somatostatina
• Tumores neuroendocrinos pancreáticos (bien diferenciados G 1- 2): Tanto en tumores pancreáticos no funcionantes como en gastrinomas, insulinomas (normalmente localizados en duodeno o cabeza de páncreas), glucagonoma (normalmente localizados en cola de páncreas) y en VIPomas: Indicado TC/RM abdominopélvicos en la estadificación, y valorar utilización de imagen con receptores de somatostatina.
• Tumores neuroendocrinos de primario desconocido: Para la localización de tumor primario tras confirmación anatomopatológica de metástasis de tumor neuroendocrino se pueden realizar los siguientes estudios de imagen: TC de tórax, TC/RM abdominopélvicas, imagen con receptores de somatostatina y se puede valorar PET/TC [¹⁸F]FDG y estudio de imagen cerebral (TC o RM) en carcinomas pobremente diferenciados.
• Tumores neuroendocrinos bien diferenciados Grado 3: Indicada realización de TC/RM abdominopélvicas y TC de tórax. Además, en pacientes con tumores de Ki67< 55% se realizará estudio de imagen con receptores. También se puede valorar la realización de PET/TC [¹⁸F]FDG.
• Carcinoma neuroendocrino pobremente diferenciado extrapulmonar/tumor neuroendocrino de células grandes o pequeñas: Recomendado TC o RM torácicoabdominopélvico. Se puede valorar la realización de imagen cerebral (TC o RM) y PET/TC [¹⁸F]FDG.

Seguimiento:

En general no está indicado el uso de imágenes con receptores de somatostatina en el seguimiento de las neoplasias arriba mencionadas. Tan solo en caso de tumores neuroendocrinos bien diferenciados grado 3, irresecables, con Ki-67 < 55% y evidencia de expresión de receptores al diagnóstico se puede valorar seguimiento cada 12-24 semanas durante su tratamiento, mediante imagen con receptores.

Recurrencia:

En caso de recurrencia, está indicado el uso de TC/RM abdominopélvicas y PET/TC con receptores de somatostatina para reestadificación, no así para valoración de respuesta a tratamiento.

TERAPIA DE RADIONUCLEIDOS CON RECEPTOR DE PÉPTIDOS

Consiste en la administración por vía sistémica de péptidos radiomarcados diseñados con alta afinidad y especificidad por receptores de somatostatina sobreexpresados en los tumores neuroendocrinos.

El más utilizado es [¹⁷⁷Lu-DOTA⁰,Tyr³,Thr⁸]-octreotide. El ¹⁷⁷Lu es un isótopo que emite radiación β- y γ- y tiene una vida media de horas. Las características de su emisión se traducen en una penetrancia máxima en tejidos blandos de 1.7 mm y media de 0.23 mm. Además, permite la adquisición de imágenes gammagráficas tras la administración del tratamiento, útil para el control de la enfermedad y valoración dosimétrica⁶. Por su afinidad por receptores de somatostatina, está indicado en pacientes con demostrada expresión de receptores SSTR2, especialmente con tumores de origen gastroenteropancreáticos y del tracto bronquial. Los candidatos ideales para esta terapia serán pacientes con tumores neuroendocrinos bien diferenciados o moderadamente diferenciados.

CONCLUSIÓN

La Medicina Nuclear es una disciplina que ha participado en el manejo de los tumores neuroendocrinos a lo largo de la historia. Se trata de un grupo de tumores que, por su gran variabilidad en localización y comportamiento, requiere un manejo personalizado. Es en este contexto que la Medicina Nuclear, especialmente gracias a la aparición de nuevas técnicas de diagnóstico (importante aportación de los nuevos radiofármacos PET) y de tratamiento, continúa jugando un papel importante en el pronóstico de estos pacientes.

BIBLIOGRAFÍA

1. García Carbonero, R. et al. (eds) (2013) Manual de diagnóstico y tratamiento de los tumores neuroendocrinos. 2ª. Grupo Español de Tumores Neuroendocrinos.
2. Mª, G.V.A., Martín-Comín, J. and M., S.C.A. (2019) Tratado de Medicina nuclear en la práctica clínica. Madrid: Aula Médica.
3. Deroose, C.M. et al. (2016) “Molecular imaging of gastroenteropancreatic neuroendocrine tumors: Current status and Future Directions,” Journal of Nuclear Medicine, 57(12), pp. 1949–1956. Available at: https://doi.org/10.2967/jnumed.116.179234.
4. Bozkurt, M.F. et al. (2017) “Guideline for PET/CT imaging of neuroendocrine neoplasms with 68ga-DOTA-conjugated somatostatin receptor targeting peptides and 18F–DOPA,” European Journal of Nuclear Medicine and Molecular Imaging, 44(9), pp. 1588–1601. Available at: https://doi.org/10.1007/s00259-017-3728-y.
5. Pavel, M. et al. (2020) “Gastroenteropancreatic neuroendocrine neoplasms: ESMO clinical practice guidelines for diagnosis, treatment and follow-up,” Annals of Oncology, 31(7), pp. 844–860. Available at: https://doi.org/10.1016/j.annonc.2020.03.304.
6. NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology Neuroendocrine and Adrenal Tumors (2022). NCCN National Comprehensive Cancer Network. Available at: https://www.nccn.org/professionals/physician_gls/pdf/neuroendocrine.pdf (Accessed: December 12, 2022).