Análisis integral de la glomerulonefritis. Etiología, presentación clínica y avances en el diagnóstico y estrategias de tratamiento

Nº de DOI: 10.34896/RSI.2024.80.57.001

AUTORES

1. Christian Javier Moscoso Hidalgo. Médico General Adscrito del Hospital General Puyo. Investigador Independiente del Departamento de Investigación y Docencia Matilde Hidalgo de Procel. Graduado de la Universidad Central del Ecuador. (Ambato-Ecuador). https://orcid.org/0009-0004-4795-540X
2. Stephany Viviana Ulloa Carvajal. Médico General. Magíster en Seguridad y Salud Ocupacional. Adscrita del Hospital General Riobamba IESS. Graduada de la Universidad Nacional de Chimborazo. (Riobamba-Ecuador). https://orcid.org/0000-0002-5887-8292
3. Zoila Andrea Moncayo Párraga. Médico Cirujana. Adscrita del Hospital General IESS Portoviejo. Graduada de la Universidad Técnica de Manabí. (Portoviejo-Ecuador). https://orcid.org/0000-0001-5911-078X
4. Andrés Amir Becerra Hernández. Médico General. Adscrito del Hospital Básico Metropolitana. Graduado de la Universidad Tecnológica Equinoccial. (Santo Domingo de los Tsáchilas-Ecuador). https://orcid.org/0009-0000-7776-4656
5. Ludwing Bolívar Amancha Hidalgo. Médico General. Adscrito del Hospital Básico Rafael Ruiz de Pujilí. Graduado de la Universidad Central del Ecuador. (Ambato-Ecuador). https://orcid.org/0009-0008-9481-4115
6. Jhonathan Ulises Lara Vizuete. Médico General. Adscrito del Centro de Especialidades Médicas María Auxiliadora. Graduado De La Universidad Nacional de Chimborazo. (Riobamba-Ecuador). https://orcid.org/0009-0004-1825-6896
7. Max Andrés Armijos Ríos. Médico General. Adscrito del Hospital del Día Santo Domingo. Graduado de la Universidad Técnica Particular de Loja. (Santo Domingo de los Tsáchilas-Ecuador). https://orcid.org/0009-0002-9440-9773

RESUMEN

Este artículo tiene como objetivo proporcionar un análisis integral de la glomerulonefritis, explorando su etiología multifactorial, presentaciones clínicas variadas y los últimos avances en intervenciones diagnósticas y terapéuticas, contribuyendo así a una comprensión más profunda de esta compleja afección renal y fomentando mejores resultados para los pacientes.

PALABRAS CLAVE

Glomerulonefritis, etiología, diagnóstico, tratamiento y presentación clínica.

ABSTRACT

This article aims to provide a comprehensive analysis of glomerulonephritis, exploring its multifactorial aetiology, varied clinical presentations and the latest advances in diagnostic and therapeutic interventions, thereby contributing to a deeper understanding of this complex renal condition and promoting better patient outcomes.

KEY WORDS

Glomerulonephritis, aetiology, diagnosis, treatment and clinical presentation.

INTRODUCCIÓN

La glomerulonefritis representa un grupo diverso de trastornos renales caracterizados por la inflamación de los glomérulos, las pequeñas unidades de filtrado dentro de los riñones, que pueden provocar una morbilidad significativa y una posible progresión a una enfermedad renal terminal. Comprender la etiología de la glomerulonefritis es crucial, ya que abarca una variedad de causas que van desde agentes infecciosos y enfermedades autoinmunes hasta predisposiciones genéticas y desencadenantes ambientales. Las investigaciones indican que los factores genéticos pueden desempeñar un papel fundamental en la susceptibilidad a la inflamación glomerular, mientras que las influencias ambientales como infecciones, fármacos y toxinas contribuyen a su aparición y progresión. Clínicamente, las manifestaciones de la glomerulonefritis pueden variar ampliamente, con síntomas que incluyen hematuria, proteinuria, hipertensión y edema, lo que lleva a un espectro de presentaciones que distinguen las formas agudas de las crónicas de la enfermedad. El impacto en la función renal puede ser profundo, afectar la filtración y provocar desequilibrios de líquidos y electrolitos. Los avances recientes en las técnicas de diagnóstico, incluido el uso de biomarcadores y modalidades de imágenes avanzadas, han mejorado la capacidad de identificar la glomerulonefritis con mayor precisión y velocidad, allanando el camino para enfoques de tratamiento más específicos. La evolución de las estrategias de tratamiento también ha experimentado avances significativos, con la llegada de terapias inmunosupresoras, productos biológicos y nuevos agentes destinados a modular la respuesta inmune y proteger la función renal.

OBJETIVO

Proporcionar un análisis integral de la glomerulonefritis, explorando su etiología multifactorial, presentaciones clínicas variadas y los últimos avances en intervenciones diagnósticas y terapéuticas.

METODOLOGÍA

La metodología para la revisión científica titulada «Análisis integral de la glomerulonefritis: etiología, presentación clínica y avances en el diagnóstico y estrategias de tratamiento» se basa en un enfoque sistemático y exhaustivo para evaluar la literatura actual sobre la glomerulonefritis. Se realiza una búsqueda bibliográfica en bases de datos científicas como PubMed, Scopus y Web of Science, utilizando términos clave como «glomerulonefritis», «etiología», «diagnóstico», «tratamiento», y «presentación clínica». Los estudios incluidos en la revisión abarcan los últimos veinte años, con un enfoque particular en investigaciones que aporten nuevos conocimientos sobre la etiopatogenia de la enfermedad, las innovaciones diagnósticas y los avances en las estrategias terapéuticas.

Los criterios de inclusión de los estudios seleccionados se basan en su relevancia clínica, su diseño metodológico (ensayos clínicos, estudios observacionales, revisiones sistemáticas y metaanálisis) y su aporte al conocimiento sobre la glomerulonefritis. Los estudios que no abordan directamente alguno de los tres aspectos centrales del tema (etiología, diagnóstico o tratamiento) son excluidos del análisis. La selección de los estudios se realiza en dos fases: una revisión inicial de títulos y resúmenes para identificar investigaciones relevantes, seguida de una revisión detallada de los textos completos de los estudios preseleccionados para evaluar su calidad metodológica y pertinencia.

En cuanto al análisis de los datos, se extraen y organizan las principales características de los estudios en tablas comparativas que incluyen la clasificación de la glomerulonefritis según su etiología (inmunológica, infecciosa, genética, etc.), la presentación clínica más común en las diferentes formas de la enfermedad, y las pruebas diagnósticas empleadas, incluyendo el uso de biomarcadores, análisis histopatológicos y técnicas de imagen avanzada. Además, se recopilan los tratamientos utilizados, evaluando tanto las terapias inmunosupresoras tradicionales como las intervenciones terapéuticas innovadoras, como los tratamientos biológicos dirigidos.

Para la evaluación de los avances en diagnóstico y tratamiento, se realiza un análisis cualitativo que compara la efectividad de las distintas estrategias, considerando también los efectos adversos y las tasas de remisión y progresión de la enfermedad. Se discuten las implicaciones de los hallazgos en el contexto clínico actual, con especial atención a la personalización de los tratamientos según la etiología específica de la glomerulonefritis y la evolución clínica de cada paciente.

Finalmente, los resultados de la revisión son sintetizados para identificar las lagunas en el conocimiento actual y las áreas prioritarias para la investigación futura, destacando las oportunidades para mejorar el diagnóstico precoz y optimizar las estrategias de tratamiento a largo plazo.

RESULTADOS

Etiología de la glomerulonefritis

¿Cuáles son las causas principales de la glomerulonefritis?

Una de las principales causas de la glomerulonefritis es la hiperactivación del sistema inmunológico, que puede conducir a la formación y depósito de complejos inmunes dentro de los glomérulos. Estos complejos inmunes, compuestos de antígenos y anticuerpos, provocan inflamación y daño posterior a las estructuras glomerulares¹. Este mecanismo es particularmente evidente en las enfermedades autoinmunes, donde el sistema inmunológico del cuerpo ataca por error a sus propios tejidos, lo que provoca inflamación crónica y lesión glomerular¹. Además, las predisposiciones genéticas desempeñan un papel importante en el desarrollo de la glomerulonefritis, ya que ciertas condiciones hereditarias pueden hacer que los individuos sean más susceptibles al daño glomerular¹. Las infecciones son otro factor crucial, ya que pueden desencadenar una respuesta inmune anormal, lo que resulta en inflamación y daño glomerular¹. La interacción entre estos diversos factores subraya la complejidad de la glomerulonefritis y resalta la necesidad de intervenciones terapéuticas específicas para mitigar la desregulación del sistema inmunológico y proteger la función renal.

¿Cómo contribuyen los factores genéticos al desarrollo de la glomerulonefritis?

Los factores genéticos desempeñan un papel importante en el desarrollo y la progresión de diversas formas de glomerulonefritis, y a menudo afectan múltiples dominios fisiológicos. Por ejemplo, el síndrome de Alport es un ejemplo notable de un tipo hereditario de glomerulonefritis que no solo afecta la función renal, sino que también tiene efectos concurrentes sobre la visión y la audición². Esto indica que las mutaciones genéticas responsables de este síndrome tienen una influencia sistémica más amplia más allá de los riñones. Además, mutaciones genéticas específicas, como las encontradas en los genes FH y C3, se han relacionado con la glomeruloesclerosis focal y segmentaria (FSG), lo que resalta aún más los fundamentos genéticos de diferentes glomerulopatías³. La variante colapsante de la FSG, que se ha asociado con la microangiopatía trombótica (MAT), subraya la complejidad de las contribuciones genéticas, lo que sugiere que los factores genéticos pueden influir en el tipo y la gravedad de la glomerulopatía³. Además, los pacientes que presentan anomalías del complemento VA a menudo presentan manifestaciones clínicas más agresivas de glomerulonefritis, lo que refuerza la idea de que las variaciones genéticas pueden afectar significativamente la gravedad y la progresión de la enfermedad³. Estas interconexiones entre los factores genéticos y los resultados clínicos subrayan la necesidad de realizar más investigaciones para identificar marcadores genéticos específicos y desarrollar intervenciones terapéuticas específicas.

¿Qué factores ambientales están implicados en la aparición de la glomerulonefritis?

Si bien los factores genéticos son innegablemente importantes en la patogénesis de la glomerulonefritis, los factores ambientales desempeñan un papel complementario crucial en la aparición y progresión de la enfermedad. Los disolventes orgánicos, comúnmente utilizados en diversos productos industriales y domésticos, han sido identificados como posibles agentes ambientales que pueden inducir glomerulonefritis. Estas sustancias pueden provocar alteraciones del sistema inmunológico, que pueden desencadenar o exacerbar la inflamación y el daño glomerular⁴. Además, el uso generalizado de fármacos antiinflamatorios no esteroides (AINE) para aliviar el dolor y controlar la inflamación se ha asociado con la aparición de glomerulonefritis. Los AINE pueden inducir lesión renal a través de varios mecanismos, incluidos los efectos tóxicos directos sobre los tejidos renales y la promoción de lesión glomerular mediada por el sistema inmunológico⁴. Además, la exposición al mercurio, ya sea a través de entornos laborales o fuentes de alimentos contaminados, se ha relacionado con el desarrollo de glomerulonefritis. Las propiedades nefrotóxicas del mercurio pueden provocar un daño renal significativo al iniciar la autoinmunidad y el depósito de complejos inmunes en los glomérulos⁴. Estos factores ambientales, cuando se combinan con predisposiciones genéticas, subrayan la naturaleza multifactorial de la glomerulonefritis, lo que requiere un enfoque integral de prevención y tratamiento que aborde las contribuciones tanto genéticas como ambientales.

Presentación clínica de la glomerulonefritis

¿Cuáles son los síntomas comunes de la glomerulonefritis?

Los síntomas de la glomerulonefritis pueden presentarse de manera diferente dependiendo de si la afección es aguda o crónica. La glomerulonefritis aguda a menudo se manifiesta con hematuria, que es la presencia de sangre en la orina, un síntoma que puede resultar alarmante para los pacientes y es uno de los indicadores más inmediatos de la afección⁵. Además, puede producir retención de sodio y agua, lo que provoca hinchazón o edema, que se observa con frecuencia en las piernas, los tobillos o la cara⁵. La presión arterial alta es otro síntoma común de glomerulonefritis aguda, que puede contribuir a mayores complicaciones si no se trata adecuadamente⁵. En casos más graves, los pacientes pueden experimentar oliguria, una reducción notable en la producción de orina, debido a una disminución de la tasa de filtración glomerular⁵. Estos síntomas en conjunto apuntan hacia una alteración significativa en la función renal, lo que enfatiza la necesidad de atención médica inmediata para prevenir la progresión a insuficiencia renal⁵. Por otro lado, la glomerulonefritis crónica a menudo pasa desapercibida inicialmente, ya que es posible que las personas no reconozcan ningún síntoma hasta etapas posteriores. El primer indicio de que algo anda mal a menudo puede provenir de análisis de orina de rutina que revelan anomalías como proteinuria o hematuria². Esta variabilidad en la presentación de los síntomas entre las formas agudas y crónicas subraya la importancia de los controles médicos periódicos y las estrategias de detección temprana para controlar eficazmente la glomerulonefritis².

¿Cómo afecta la glomerulonefritis a la función renal?

La glomerulonefritis (GN) afecta significativamente la función renal principalmente al alterar la estructura y función del glomérulo, la unidad de filtrado clave dentro de los riñones⁶. Esta afección se puede clasificar en GN primaria, que afecta principalmente a los riñones sin afectación sistémica, y GN secundaria, que es consecuencia de enfermedades sistémicas y puede exacerbar aún más la disfunción renal⁶. La gravedad de la lesión glomerular en la GN suele reflejarse en las manifestaciones clínicas iniciales; por ejemplo, los pacientes que presentan lesiones histológicas graves al inicio tienen más probabilidades de experimentar un deterioro rápido y considerable de la función renal^2,5. La evaluación histológica, particularmente el porcentaje de semilunas epiteliales en la biopsia inicial, sirve como un marcador pronóstico importante, con más del 50% de afectación glomerular indicando una mayor probabilidad de progresión a insuficiencia renal⁵. Aunque la insuficiencia renal aguda resultante de la GN puede provocar complicaciones fatales debido a la acumulación de desechos y líquidos, el tratamiento oportuno y adecuado puede potencialmente revertir la afección, permitiendo que los riñones recuperen su función normal^2,5. Por lo tanto, el diagnóstico y la intervención tempranos son cruciales para mitigar los resultados adversos asociados con la GN.

¿Cuáles son las diferencias en la presentación clínica entre la glomerulonefritis aguda y crónica?

La presentación clínica de la glomerulonefritis aguda (GNA) varía significativamente de la glomerulonefritis crónica (GNC), principalmente debido a la progresión y persistencia de los síntomas. La GNA a menudo se manifiesta repentinamente y presenta hematuria, proteinuria, hipertensión y edema¹. Estos síntomas agudos pueden resolverse por completo en algunos pacientes; sin embargo, en otros, es posible que no desaparezcan por completo, lo que lleva a condiciones persistentes como el síndrome de proteinuria y hematuria asintomática o incluso el síndrome nefrótico, especialmente en niños y adultos que no logran una recuperación completa¹. Por el contrario, la GGN generalmente se desarrolla de manera insidiosa y a menudo se diagnostica en adultos mayores que inicialmente sufrieron NGA pero no se recuperaron por completo, lo que destaca una progresión de etapas agudas a crónicas¹. Estos pacientes suelen presentar signos de daño renal prolongado, que incluyen proteinuria persistente, tasa de filtración glomerular reducida y deterioro gradual de la función renal. Comprender estas distinciones clínicas es crucial para un diagnóstico oportuno y preciso, que puede informar estrategias de intervención adecuadas destinadas a prevenir la progresión de AGN a CGN y gestionar las implicaciones a largo plazo para la salud del paciente.

Avances en el diagnóstico y las estrategias de tratamiento de la glomerulonefritis

¿Cuáles son las últimas técnicas de diagnóstico de la glomerulonefritis?

Una de las técnicas de diagnóstico más definitivas para la glomerulonefritis es la biopsia de riñón, que desempeña un papel crucial para descubrir la causa subyacente de la enfermedad y evaluar el alcance del daño renal. Este procedimiento implica la inserción de una aguja en uno de los riñones, guiada por ultrasonido o tomografía computarizada, para extraer una pequeña muestra de tejido para su análisis¹. La biopsia no sólo identifica el tipo específico de glomerulonefritis, sino que también ayuda a determinar si el daño al tejido renal se puede revertir¹. A pesar de la posibilidad de complicaciones raras, las biopsias de riñón son generalmente seguras y se utilizan con frecuencia para confirmar un diagnóstico de glomerulonefritis¹. Además, las pruebas de imagen como las ecografías o las tomografías computarizadas son invaluables al proporcionar un medio no invasivo para diagnosticar la afección y monitorear la estructura y función de los riñones¹. Estos métodos de diagnóstico se complementan con análisis de orina, que pueden revelar glomerulonefritis crónica mediante la detección de proteínas y glóbulos rojos en la orina¹. También se emplean análisis de sangre para identificar niveles elevados de anticuerpos contra estreptococos, que pueden indicar una etiología posinfecciosa de glomerulonefritis¹. Para los casos relacionados con infecciones distintas a la faringitis estreptocócica, pueden ser necesarios cultivos y análisis de sangre para identificar los microorganismos responsables y confirmar el diagnóstico¹. En conjunto, estas técnicas de diagnóstico permiten a los proveedores de atención médica diagnosticar con precisión la glomerulonefritis y formular planes de tratamiento eficaces adaptados al tipo específico y la gravedad de la enfermedad.

¿Cómo han evolucionado las estrategias de tratamiento de la glomerulonefritis en los últimos años?

Las estrategias de tratamiento para la glomerulonefritis han experimentado avances significativos en los últimos años, lo que refleja una comprensión más profunda de la etiología y fisiopatología de la enfermedad⁷. Históricamente, el tratamiento de la nefritis lúpica (NL), una forma grave de glomerulonefritis, se dividía en dos fases: una fase de inducción que duraba de 3 a 6 meses, seguida de una fase de mantenimiento para prevenir la recaída⁸. Este enfoque secuencial ha sido fundamental, pero ha evolucionado a medida que nuevas investigaciones han identificado biomarcadores y objetivos moleculares que ofrecen opciones de tratamiento más personalizadas y efectivas⁹. Por ejemplo, estudios recientes han destacado el papel de la expresión de Gremlin-1 en la glomerulonefritis semilunar, como la glomerulonefritis asociada a ANCA, lo que sugiere nuevas vías terapéuticas que podrían mejorar significativamente los resultados de los pacientes¹⁰. Estos avances subrayan la necesidad de investigación continua y colaboración interdisciplinaria para perfeccionar aún más los protocolos de tratamiento y desarrollar terapias novedosas que puedan atacar con mayor precisión los mecanismos subyacentes de la glomerulonefritis.

¿Cuáles son las terapias emergentes para controlar la glomerulonefritis?

Las terapias emergentes para la glomerulonefritis (GN) están arrojando nueva luz sobre el panorama del tratamiento, particularmente con la llegada de los agentes biológicos. Estos agentes biológicos se dirigen a vías específicas involucradas en las respuestas inflamatorias e inmunes, ofreciendo un enfoque más personalizado en comparación con los tratamientos tradicionales como los corticosteroides y la ciclofosfamida, que han sido los pilares durante más de 30 años¹¹. Además de los agentes biológicos, el desarrollo de nuevos fármacos inmunosupresores es particularmente prometedor para el tratamiento del trasplante de riñón, ya que puede reducir el riesgo de recurrencia de la GN en los riñones trasplantados¹¹. Otro enfoque innovador es la plasmaféresis, un procedimiento que elimina la parte líquida de la sangre que contiene anticuerpos, que luego se reemplaza con líquidos intravenosos o plasma donado sin anticuerpos⁴. Este método puede reducir significativamente la inflamación en los tejidos renales, lo que lo convierte en una opción valiosa para los casos de GN inducidos por anomalías del sistema inmunológico⁴. En conjunto, estas terapias emergentes no solo amplían la comprensión actual del tratamiento de la GN, sino que también prometen estrategias de atención más efectivas e individualizadas¹¹.

DISCUSIÓN

Los hallazgos de este análisis integral subrayan la naturaleza multifacética de la glomerulonefritis y revelan una interacción compleja entre las predisposiciones genéticas, los factores ambientales y la desregulación del sistema inmunológico. Se ha demostrado que los factores genéticos, en particular las mutaciones en los genes FH y C3, influyen significativamente en la susceptibilidad a diversas formas de glomerulonefritis, incluida la glomeruloesclerosis focal y segmentaria (FSG). Esta base genética no sólo resalta los aspectos hereditarios de la enfermedad, sino que también señala las implicaciones sistémicas más amplias que estas mutaciones pueden tener más allá de la patología renal. Junto con esto, los desencadenantes ambientales, como las infecciones y la exposición a sustancias nefrotóxicas como el mercurio y los disolventes orgánicos, complican aún más el panorama clínico, lo que indica que la glomerulonefritis no es únicamente un trastorno genético sino más bien una afección que surge de una intrincada red de factores. Las presentaciones clínicas diferenciales de la glomerulonefritis aguda versus la crónica revelan la importancia del diagnóstico y la intervención oportunos, ya que la progresión de los síntomas puede tener profundas implicaciones para los resultados de los pacientes. Además, la aparición de nuevos agentes terapéuticos, en particular terapias biológicas y nuevos fármacos inmunosupresores, ofrece vías prometedoras para estrategias de tratamiento más específicas e individualizadas. Estos avances en el tratamiento son fundamentales dado el potencial de que el daño mediado por el sistema inmunológico exacerbe la inflamación glomerular, lo que enfatiza la necesidad de realizar investigaciones continuas para perfeccionar estas terapias. Sin embargo, es importante reconocer las limitaciones de los estudios actuales, que a menudo no tienen en cuenta todo el espectro de interacciones genéticas y ambientales en la glomerulonefritis. Las investigaciones futuras deberían centrarse en identificar marcadores genéticos específicos y sus interacciones con factores ambientales para desarrollar estrategias de prevención y manejo más efectivas. Además, el papel de la desregulación del sistema inmunológico en la glomerulonefritis sugiere la necesidad de realizar más investigaciones sobre enfoques inmunomoduladores que podrían mitigar la progresión de la enfermedad y preservar la función renal. En conclusión, este análisis no sólo resalta la complejidad de la glomerulonefritis, sino que también subraya la necesidad urgente de un enfoque integral y multidisciplinario para mejorar la comprensión y el tratamiento de esta afección debilitante.

CONCLUSIONES

1. Las conclusiones de la revisión sobre «Análisis integral de la glomerulonefritis: etiología, presentación clínica y avances en el diagnóstico y estrategias de tratamiento» destacan la complejidad y diversidad de esta enfermedad renal, lo que subraya la necesidad de un enfoque multidisciplinario en su manejo. La glomerulonefritis abarca un amplio espectro de etiologías, desde causas inmunológicas hasta infecciosas y genéticas, lo que complica tanto su diagnóstico como su tratamiento. La revisión evidencia que la identificación precisa de la causa subyacente es fundamental para dirigir el tratamiento adecuado, ya que las formas de la enfermedad pueden variar en su presentación clínica y en la respuesta terapéutica.
2. En cuanto a la etiología, los avances en la comprensión de los mecanismos inmunológicos han permitido identificar formas específicas de glomerulonefritis mediadas por anticuerpos o por la activación de vías del complemento, lo que ha abierto nuevas posibilidades terapéuticas, especialmente en el uso de agentes biológicos dirigidos. Sin embargo, aún persisten desafíos en la diferenciación precisa entre las diversas formas de la enfermedad, lo que puede retrasar el tratamiento oportuno y aumentar el riesgo de progresión a insuficiencia renal crónica.
3. La presentación clínica de la glomerulonefritis varía considerablemente, desde síntomas leves hasta enfermedad renal grave, lo que complica aún más su diagnóstico temprano. A pesar de los avances en las técnicas diagnósticas, como el uso de biomarcadores específicos y las mejoras en la biopsia renal, sigue habiendo una falta de métodos diagnósticos no invasivos que puedan detectar la enfermedad en etapas tempranas. La revisión concluye que el desarrollo de herramientas diagnósticas más sensibles y menos invasivas es crucial para mejorar los resultados clínicos y evitar la progresión de la enfermedad.
4. En términos de tratamiento, las estrategias terapéuticas han evolucionado significativamente, con un enfoque más personalizado basado en la etiología y la gravedad de la enfermedad. Si bien los inmunosupresores siguen siendo la base del tratamiento, las nuevas terapias biológicas han mostrado promesa en casos resistentes o refractarios, reduciendo la inflamación y el daño glomerular de manera más específica. Sin embargo, estas terapias también conllevan riesgos, como el aumento de infecciones y otros efectos adversos, lo que requiere un seguimiento cuidadoso de los pacientes.

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