Diagnóstico integral del síndrome de Cushing: cribado, confirmación y etiología

AUTORES

1. Carlos Moreno Gálvez. Médico Interno Residente, Hospital Universitario Miguel Servet. Zaragoza, España.
2. Ignacio Ladrero Paños. Médico Interno Residente, Hospital Universitario Miguel Servet. Zaragoza, España.
3. Laura Morales Blasco. Médico Interno Residente. Hospital Universitario Miguel Servet. Zaragoza, España.
4. Mario Martínez Fleta. Médico Interno Residente, Hospital Universitario Miguel Servet. Zaragoza, España.
5. Alejandra Ruiz Colodrero. Médico Interno Residente. Hospital Universitario Miguel Servet. Zaragoza, España.
6. Alicia Viñas Barros. Médico Interno Residente, Hospital Clínico Universitario Lozano Blesa. Zaragoza, España.

RESUMEN

El síndrome de Cushing es una enfermedad endocrina poco frecuente pero grave, producida por una exposición crónica y sostenida a concentraciones elevadas de glucocorticoides. Su presentación clínica puede ser sutil, con obesidad centrípeta, estrías violáceas, hipertensión, fragilidad cutánea y alteraciones metabólicas, lo que dificulta su diagnóstico temprano. El abordaje diagnóstico requiere una estrategia escalonada que comienza con pruebas de cribado de alta sensibilidad como el cortisol libre urinario de 24 horas, el test de supresión con 1 mg de dexametasona y la medición de cortisol salival nocturno. Una vez confirmado el hipercortisolismo endógeno, se utilizan pruebas de segundo nivel para determinar su origen, incluyendo la medición de ACTH plasmática, pruebas de estimulación o supresión específicas y estudios de imagen dirigidos a hipófisis, glándulas suprarrenales y, en casos seleccionados, muestreo de senos petrosos inferiores. Este artículo ofrece una revisión actualizada de las herramientas diagnósticas más relevantes para el diagnóstico del síndrome de Cushing desde una perspectiva especializada en endocrinología, resaltando su aplicación clínica práctica.

PALABRAS CLAVE

Síndrome de Cushing, diagnóstico, cortisol libre urinario, test de dexametasona, ACTH

ABSTRACT

Cushing’s syndrome is a rare but serious endocrine disorder caused by chronic exposure to excessive glucocorticoid levels. Its clinical presentation is often subtle, with centripetal obesity, violaceous striae, hypertension, skin fragility, and metabolic disturbances, making early diagnosis challenging. A stepwise diagnostic approach is essential, beginning with high-sensitivity screening tests such as 24-hour urinary free cortisol, the 1 mg overnight dexamethasone suppression test, and late-night salivary cortisol. Once endogenous hypercortisolism is confirmed, second-line investigations are performed to identify the etiology, including plasma ACTH measurement, specific stimulation or suppression tests, and targeted imaging of the pituitary and adrenal glands, with inferior petrosal sinus sampling reserved for selected cases. This article provides an updated review of the key diagnostic tools for Cushing’s syndrome from a specialist endocrinology perspective, emphasizing their clinical application.

KEY WORDS

Cushing syndrome, diagnosis, urinary free cortisol, dexamethasone test, ACTH

INTRODUCCIÓN

El síndrome de Cushing es una de las endocrinopatías más complejas en términos de diagnóstico debido a la amplia variabilidad clínica y a la baja prevalencia de la enfermedad. Se caracteriza por la exposición sostenida a glucocorticoides endógenos o exógenos, siendo fundamental distinguir entre ambos para evitar evaluaciones innecesarias. El diagnóstico temprano es crítico porque el exceso crónico de cortisol se asocia a complicaciones cardiovasculares, metabólicas y osteomusculares que incrementan significativamente la morbimortalidad. El enfoque diagnóstico debe ser sistemático e incluir una primera fase de cribado para confirmar la existencia de hipercortisolismo endógeno, seguida de una segunda fase dirigida a identificar su origen, ya sea hipofisario, adrenal o ectópico.

MATERIAL Y MÉTODO

Se realizó una revisión narrativa de la literatura entre 2015 y 2024 consultando PubMed, Scopus y Web of Science, incluyendo guías de práctica clínica de la Endocrine Society, la European Society of Endocrinology y revisiones recientes en revistas especializadas de endocrinología. Se priorizaron estudios con relevancia clínica directa en el diagnóstico del síndrome de Cushing.

RESULTADOS

El diagnóstico del síndrome de Cushing debe comenzar con una sospecha clínica bien fundamentada, dado que su prevalencia es baja y el cribado indiscriminado genera un elevado número de falsos positivos. Los signos de mayor valor predictivo incluyen obesidad centrípeta, estrías violáceas anchas, equimosis espontáneas, debilidad muscular proximal e hipertensión resistente, especialmente si se acompañan de diabetes de nueva aparición u osteoporosis prematura¹.

Pruebas de cribado inicial:

El cribado debe realizarse con pruebas bioquímicas de alta sensibilidad recomendadas por las guías internacionales².

• Cortisol libre urinario de 24 horas:

El cortisol libre urinario (CLU) mide la secreción total de cortisol no unido a proteínas durante un ciclo completo de 24 horas. Se considera normal entre 20 y 90 µg/24 h, mientras que valores persistentemente superiores a 100 µg/24 h en dos determinaciones independientes son altamente sugestivos de hipercortisolismo³. Su especificidad es alta, pero se ve afectado por insuficiencia renal, estrés agudo o consumo excesivo de líquidos. Es fundamental comprobar la validez de la muestra mediante la determinación de creatinina para evitar errores preanalíticos⁴.

• Test de supresión con 1 mg de dexametasona:

Se administra 1 mg de dexametasona oral a las 23:00 h y se mide el cortisol sérico a las 8:00 h del día siguiente. En sujetos sanos, el cortisol debe suprimirse por debajo de 1,8 µg/dL (50 nmol/L)⁵. Valores superiores confirman la pérdida de la retroalimentación negativa del eje hipotalámico-hipofisario-adrenal. Es necesario descartar interacciones con inductores enzimáticos (fenitoína, rifampicina) que pueden dar falsos positivos⁶.

• Cortisol salival nocturno:

La medición del cortisol salival entre las 23:00 y 24:00 h es una prueba sencilla y no invasiva que evalúa la pérdida del ritmo circadiano. Los valores normales son inferiores a 0,15 µg/dL (4 nmol/L) y su elevación persistente indica hipercortisolismo⁷. Su utilidad es alta en formas leves o subclínicas, y permite realizar la prueba en domicilio sin necesidad de personal sanitario especializado.

La Endocrine Society recomienda obtener al menos dos resultados anormales en cualquiera de estas pruebas antes de proceder con estudios confirmatorios y etiológicos⁸.

Determinación de la dependencia de ACTH:

Una vez confirmado el hipercortisolismo, se debe diferenciar si es ACTH-dependiente o ACTH-independiente mediante la medición de ACTH plasmática basal. Una ACTH baja o indetectable (<5 pg/mL) sugiere origen adrenal, mientras que niveles normales o elevados (>15 pg/mL) indican dependencia de ACTH⁹. Los valores intermedios (5–15 pg/mL) requieren repetición o pruebas complementarias.

Pruebas de segundo nivel:

En casos ACTH-dependientes, se aplican pruebas dinámicas para distinguir entre enfermedad de Cushing hipofisaria y secreción ectópica de ACTH:

• Supresión con dosis altas de dexametasona (8 mg): se administran 2 mg cada 6 horas durante 48 horas o 8 mg en dosis única nocturna, evaluando el cortisol sérico al finalizar. Una reducción superior al 50% respecto al valor basal sugiere enfermedad hipofisaria, mientras que la ausencia de supresión indica secreción ectópica o formas adrenales¹⁰.
• Test de estimulación con CRH: se administra 100 µg de CRH intravenosa y se mide ACTH y cortisol a los 0, 15, 30, 45 y 60 minutos. En la enfermedad de Cushing hipofisaria se observa un incremento significativo de ACTH (>35%) y cortisol (>20%), respuesta ausente en los síndromes ectópicos¹¹.

Pruebas de imagen y cateterismo de senos petrosos:

En casos ACTH-dependientes, se realiza resonancia magnética hipofisaria con gadolinio, aunque hasta un 40% de los microadenomas pueden no visualizarse. Cuando existe discordancia entre los hallazgos bioquímicos y de imagen, el cateterismo de senos petrosos inferiores con determinación de ACTH central y periférica constituye el estándar de referencia. Un gradiente central/periférico >2 en basal o >3 tras CRH confirma origen hipofisario, mientras que su ausencia orienta a secreción ectópica¹².

Este enfoque diagnóstico escalonado reduce falsos positivos, optimiza el uso de pruebas invasivas y permite una correcta selección de los pacientes candidatos a tratamiento quirúrgico o farmacológico, mejorando así el pronóstico de esta enfermedad endocrina compleja¹³.

CONCLUSIONES

El diagnóstico del síndrome de Cushing requiere un enfoque especializado, sistemático y escalonado. La combinación de una sospecha clínica fundamentada, la aplicación de pruebas de cribado sensibles y la utilización de pruebas de segundo nivel para determinar el origen del hipercortisolismo constituyen los pilares fundamentales del proceso diagnóstico. La interpretación adecuada de estos resultados en un contexto especializado permite optimizar el manejo terapéutico y mejorar el pronóstico de esta enfermedad endocrina poco frecuente pero clínicamente relevante.

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