Revisión de epilepsias refractarias de inicio precoz atendidas en una consulta hospitalaria de neurometabolismo

AUTORES

1. Alejandra Ruiz Colodrero. Médico Interno Residente Pediatría, Hospital Universitario Miguel Servet. Zaragoza, Aragón, España.
2. Sara Moya López. Médico Interno Residente Pediatría, Hospital Universitario Miguel Servet. Zaragoza, Aragón, España.
3. Javier Sainz García. Médico Interno Residente Pediatría, Hospital Universitario Miguel Servet. Zaragoza, Aragón, España.
4. Aida Lorente López. Médico Interno Residente Pediatría, Hospital Universitario Miguel Servet. Zaragoza, Aragón, España.
5. Ignacio Aparicio del Río. Médico Interno Residente Pediatría, Hospital Universitario Miguel Servet. Zaragoza, Aragón, España.
6. Raquel Pérez Delgado. Médico adjunto Pediatría, Unidad de Neurometabolismo, Hospital Universitario Miguel Servet. Zaragoza, Aragón, España.

RESUMEN

La epilepsia refractaria se define como aquella en la que fallan al menos dos fármacos antiepilépticos adecuados y bien tolerados para lograr el control sostenido de crisis. Representa aproximadamente el 30-35% de las epilepsias y se asocia a mayor comorbilidad, peor calidad de vida y sobrecarga familiar.

El objetivo del estudio fue conocer la incidencia y características de las epilepsias refractarias atendidas en una consulta de Neurometabolismo (Neuropediatría y Enfermedades Metabólicas) de un hospital terciario. Se realizó una revisión retrospectiva de pacientes ingresados por debut epiléptico antes de los 3 años (2018–actualidad), excluyendo neonatos y casos previamente seguidos.

Se identificaron 15 casos de epilepsia refractaria: 11 (73,3%) con inicio antes del año y 4 (26,7%) entre 12 y 36 meses. Las formas de inicio temprano se asociaron principalmente a etiología genética y presentaron encefalopatías epilépticas y del desarrollo, con mal pronóstico neurológico y alta mortalidad (3 éxitus). La dieta cetogénica se empleó en 7 casos, siendo eficaz solo en uno (síndrome de Doose con mutación en GABRB3). Dos pacientes fueron tratados quirúrgicamente con buen control de crisis.

Se observó mejor evolución neurológica y control de crisis en las epilepsias de inicio más tardío.

En conclusión, la epilepsia farmacorresistente sigue siendo un reto clínico; las formas de inicio precoz y origen genético predominan, y el abordaje debe ser integral, individualizado y considerar precozmente terapias no farmacológicas.

PALABRAS CLAVE

Enfermedades metabólicas, epilepsia refractaria, anticonvulsivantes, pediatría.

ABSTRACT

Refractory epilepsy is defined as the failure of at least two appropriate and well-tolerated antiepileptic drugs to achieve sustained seizure freedom. It affects around 30–35% of epilepsy patients and is associated with greater comorbidity, poorer quality of life, and higher caregiver burden.

This study aimed to determine the incidence and characteristics of refractory epilepsies followed in a Neurometabolism (Neuropediatrics and Metabolic Diseases) clinic at a tertiary hospital. A retrospective review was conducted of patients admitted with new-onset epilepsy before age three (2018–present), excluding neonates and previously followed cases.

Fifteen refractory epilepsy cases were identified: 11 (73.3%) with onset before one year and 4 (26.7%) between 12 and 36 months. Early-onset cases were mainly genetic and presented as developmental and epileptic encephalopathies, with poor neurological outcomes and three deaths. The ketogenic diet was used in seven patients, showing significant efficacy in only one case (Doose syndrome with GABRB3 mutation). Two patients underwent epilepsy surgery with good seizure control.

Later-onset epilepsies (1–3 years) showed better seizure control and neurodevelopmental outcomes.

In conclusion, drug-resistant epilepsy remains a major challenge. Early-onset genetic forms predominate, highlighting the importance of individualized management and early consideration of non-pharmacological therapies.

KEY WORDS

Metabolic diseases, drug resistant epilepsy, anticonvulsants, pediatrics.

INTRODUCCIÓN

La epilepsia refractaria se define como aquella en la que fallan al menos dos tratamientos antiepilépticos (FAEs) apropiados (en monoterapia o combinación), sin lograr el control sostenido de crisis. Aunque su prevalencia es difícil de establecer, se estima que afecta al 30-35% de los pacientes epilépticos¹. Este tipo de epilepsia conlleva más comorbilidades, peor calidad de vida, tratamientos complejos y gran carga para los cuidadores.

Estudios han encontrado una asociación significativa con etiologías genéticas, estructurales y alteraciones cognitivas. Estos pacientes son más propensos al estatus epiléptico². Factores de riesgo incluyen: inicio precoz (antes de 3 años), encefalopatía, múltiples tipos de crisis, alta frecuencia inicial, crisis focales complejas, generalización secundaria, crisis febriles complejas y alteraciones en el electroecefalograma (EEG) como anomalías multifocales o difusas.

Ante epilepsias refractarias es fundamental descartar: errores diagnósticos (episodios no epilépticos), errores en el enfoque terapéutico, mal uso de fármacos, baja adherencia y enfermedades tratables por medios no convencionales (p. ej., errores congénitos del metabolismo o déficit de GLUT1).

La alta tasa de refractariedad se explica en parte porque los fármacos actuales son sintomáticos, no antiepileptogénicos. Aunque han surgido nuevos medicamentos, no se ha modificado de forma significativa la evolución a largo plazo. Por ello, se aboga por una politerapia racional (fármacos con mecanismos distintos y acción complementaria), terapias dirigidas genéticamente y el uso precoz de tratamientos no farmacológicos como cirugía, neuroestimulación o dieta cetogénica³.

OBJETIVO

El objetivo es analizar la incidencia y características de las epilepsias refractarias seguidas en una consulta de Neurometabolismo de un hospital terciario, que atiende epilepsias iniciadas antes de los 3 años y que requirieron hospitalización.

METODOLOGÍA

Se realizó una revisión retrospectiva de pacientes menores de 3 años hospitalizados por debut epiléptico desde 2018, excluyendo neonatos y pacientes con seguimiento previo por otras causas.

RESULTADOS

Se han obtenido un total de 15 casos de epilepsia refractaria en el periodo de estudio, 11 (73,33%) de debut antes del año de vida y 4 (26,67%) que debutaron entre los 12 meses y los 3 años.

Los 4 niños mayores se exponen en la tabla 1. La edad de inicio fue de los 15 a los 32 meses. Las etiologías fueron epilepsia frontal con una variante probablemente patogénica en el gen OTC y que pensamos que fue un hallazgo incidental, lesión subcortical frontal de naturaleza inflamatoria en la que se halló la presencia de virus herpes 6, una variante de significado incierto en el gen GABRB3 en niño con epilepsia mioclónica-astática (síndrome de Doose) con respuesta espectacular a dieta cetogénica y otro de causa desconocida con importante trastorno del neurodesarrollo. Los fármacos empleados variaron de 3 a 6, en dos se usó la dieta cetogénica y en un caso cirugía de la epilepsia en varias ocasiones. Actualmente los cuatro están libres de crisis, dos tienen un normal neurodesarrollo y los otros dos un importante trastorno del neurodesarrollo.

Los 11 casos de debut precoz con menos de 1 año se exponen en la tabla 2. La edad de debut fue de los 15 días a los 11 meses. En este grupo destaca la etiología genética y clínicamente la encefalopatía epiléptica y del desarrollo (EDD). Los fármacos empleados fueron de 3 a 8, en 5 se optó por dieta cetogénica con pobres resultados y sólo un caso fue intervenido quirúrgicamente (tumor de SNC). En la actualidad 3 han sido éxitus y todos los demás tienen grave trastorno del neurodesarrollo excepto el niño del tumor intervenido, con neurodesarrollo normal. Cinco pacientes tienen crisis todavía, esporádicas o diarias en dos casos (un caso sin diagnóstico etiológico y la encefalopatía epiléptica y del desarrollo por alteración en KCNT1).

DISCUSIÓN-CONCLUSIONES

La mayoría de los casos fueron de inicio muy precoz, con origen genético confirmado mediante estudio de exoma trío. Las encefalopatías epilépticas y del desarrollo fueron comunes en los pacientes con mutaciones patogénicas, y en varios casos el motivo de consulta inicial fue el retraso en el desarrollo más que las crisis. Dos casos típicos de síndrome de Dravet con mutación en SCN1A se identificaron fácilmente por las crisis en contexto febril y estatus epiléptico en forma de hemiconvulsión que requirieron ingreso en UCI Pediátrica, todo ello antes de los 6 meses de vida. Ambos están tratados con terapias específicas (fenfluramina, estiripentol, cannabidiol). Uno está libre de crisis y el otro tiene crisis esporádicas. Asimismo, se identificaron dos casos de espasmos infantiles epilépticos compatibles con síndrome de West. En ambos, la evolución fue desfavorable pese al tratamiento de primera línea, sin respuesta ni a vigabatrina ni a terapia hormonal con ACTH, lo que subraya la gravedad y el mal pronóstico asociado a las encefalopatías epilépticas de inicio muy precoz.

Se observó mejor evolución neurológica y control de crisis en pacientes con debut entre 1-3 años. Entre las terapias no farmacológicas, la dieta cetogénica fue la más empleada, pero solo eficaz en un caso: paciente con epilepsia mioclónica-astática y mutación en GABRB3, con remisión completa y retirada de fármacos al alcanzar la cetosis. Este tipo de respuesta ha sido documentada en la literatura en pacientes con mutación en GABRB3.

La cirugía fue eficaz en los dos pacientes operados: Uno con lesión inflamatoria subcortical derecha, inicialmente diagnosticada como displasia cortical, presentaba crisis focales motoras izquierdas. Tras la cirugía, quedó con hemiparesia y trastorno del lenguaje. Otro con tumor en el uncus y crisis temporales focales, con buen resultado postquirúrgico.

El manejo de la epilepsia refractaria sigue siendo un gran reto clínico, incluso con terapias modernas. Se requiere un enfoque individualizado e integral.

Las epilepsias de inicio precoz con causa genética (principalmente EED) son las más frecuentes en esta serie, y el estudio genético debe formar parte del abordaje diagnóstico inicial.

Aunque el control de crisis mejora con ciertas intervenciones (como la cirugía o la dieta en casos seleccionados), el pronóstico del neurodesarrollo sigue siendo pobre en la mayoría de los casos de inicio temprano.

BIBLIOGRAFÍA

1. Aguilera Albesa S, Arriola Pereda G. Epilepsias y síndromes epilépticos en edad escolar. Protoc diagn ter pediatr. 2022;1:409-18.
2. Iglesias Rodriguez M, Navarro Abia V, Barbadillo Mariscal B, Gil Calderón F.J, Gonzalo San Esteban A, Mañaricua Arnaiz A, et al. Características de los pacientes con epilepsia refractaria en un hospital de tercer nivel. Rev Neurol 2024; 79 (10): 273-7.
3. López Pisón J, García Oguiza A, Sáenz de C A, Cáceres A, Eiras J, Vertol V, et al. Epilepsias refractarias en pediatría: diagnóstico y tratamiento. Acta Pediatr Esp. 2007;65(4):157-64.

ANEXOS

TABLA 1. Análisis de casos de pacientes mayores de 12 meses de edad.

EEG: Electroencefalograma, FAEs: Fármacos antiepilépticos, VHS6: Virus herpes simple tipo 6.

Tabla 2. Análisis de casos de pacientes menores de 12 meses de edad.