- Natalia Lourdes Tobajas Ramos. Servicio de Radiodiagnóstico Hospital Universitario Miguel Servet, Zaragoza. España.
- Milena Bonino Sobh. Servicio de Radiodiagnóstico Hospital Universitario Miguel Servet, Zaragoza. España.
- Andrea Senovilla Ardid. Servicio de Radiodiagnóstico Hospital Universitario Miguel Servet, Zaragoza. España.
- Javier Cuadal Marzo. Servicio de Cirugía General y del Aparato Digestivo del Hospital Universitario Miguel Servet, Zaragoza. España.
- Elena Pascual Pérez. Servicio de Radiodiagnóstico Hospital Universitario Miguel Servet, Zaragoza. España.
- Paloma Montserrat Briceño Torralba. Servicio de Radiodiagnóstico Hospital Universitario Miguel Servet, Zaragoza. España.
RESUMEN
El Carcinoma de Células Renales (CCR) es el cáncer de riñón más frecuente en adultos y una de las neoplasias más letales. Su presentación suele ser silenciosa, lo que retrasa el diagnóstico y empeora el pronóstico en fases avanzadas. Entre sus factores de riesgo destacan la obesidad, el tabaquismo y las alteraciones genéticas. El subtipo más común, el CCR de células claras, representa cerca del 80% de los casos. En los últimos años, los avances en terapias sistémicas, cirugía y tratamientos locales han mejorado significativamente la supervivencia.
La investigación reciente ha identificado mecanismos clave en su desarrollo, como la alteración de la vía VHL/HIF1α, el sistema ubiquitina–proteasoma, los cambios metabólicos tipo efecto Warburg y la ferroptosis. El microambiente tumoral, especialmente los fibroblastos y macrófagos asociados al cáncer, contribuye a la progresión y a la resistencia terapéutica.
El manejo del CCR ha evolucionado desde las terapias con citocinas hacia los inhibidores de tirosina cinasa y los inhibidores de puntos de control inmunitario, que han mejorado los resultados clínicos. A su vez, el uso de técnicas avanzadas de imagen (TC, RM, CEUS), el análisis genómico y nuevos biomarcadores como microARN y exosomas permiten un diagnóstico más temprano, una mejor estratificación del riesgo y un abordaje más personalizado.
PALABRAS CLAVE
Carcinoma de células renales (CCR), diagnóstico, tratamiento, innovación, pronóstico.
ABSTRACT
Renal Cell Carcinoma (RCC) is the most common kidney cancer in adults and one of the most lethal malignancies. Its presentation is often silent, leading to delayed diagnosis and worse prognosis in advanced stages. Risk factors include obesity, smoking, and genetic alterations. The most common subtype, clear cell RCC, accounts for approximately 80% of cases. In recent years, advances in systemic therapies, surgery, and local treatments have significantly improved survival.
Recent research has identified key mechanisms in RCC development, such as dysregulation of the VHL/HIF1α pathway, the ubiquitin–proteasome system, Warburg-type metabolic changes, and ferroptosis. The tumor microenvironment, particularly cancer-associated fibroblasts and macrophages, contributes to tumor progression and therapeutic resistance.
Management of RCC has evolved from cytokine-based therapies to tyrosine kinase inhibitors and immune checkpoint inhibitors, which have improved clinical outcomes. Additionally, the use of advanced imaging techniques (CT, MRI, CEUS), genomic analysis, and novel biomarkers such as microRNAs and exosomes allows for earlier diagnosis, better risk stratification, and a more personalized treatment approach.
KEY WORDS
Renal cell carcinoma (RCC), diagnosis, treatment, innovation, prognosis.
INTRODUCCIÓN
El CCR es la séptima malignidad humana más frecuente a nivel mundial. Constituye el tumor maligno urológico más letal y representa el 2% de todos los diagnósticos y muertes por cáncer anualmente, con un aumento constante. La mayoría de los CCR se originan en la corteza renal. La presentación es a menudo asintomática, y solo el 10% de los pacientes presenta la tríada clásica de síntomas: hematuria, dolor en el flanco y masa palpable. La supervivencia del paciente depende en gran medida de la etapa del tumor en el momento del diagnóstico1.
El subtipo histológico más común es el ccRCC (Carcinoma de Células Renales de Células Claras), que representa alrededor del 80% de los CCR y se asocia con un pronóstico desfavorable, ya que aproximadamente el 40% de los pacientes desarrollan enfermedad metastásica. Otros subtipos, clasificados como CCR de células no claras (nccRCC), representan el 20% restante e incluyen el carcinoma renal papilar (pRCC, 10%) y el carcinoma cromófobo (ChRCC, 5%)1.
El tratamiento inicial y más efectivo para el CCR localizado sigue siendo la resección quirúrgica. Sin embargo, la reincidencia es común, afectando significativamente la supervivencia general. A lo largo de los años, el enfoque terapéutico ha transitado desde terapias basadas en citocinas hacia agentes dirigidos2. La identificación de múltiples mutaciones de genes impulsores se ha relacionado causalmente tanto con CCR hereditarios como esporádicos, definiendo mecanismos patogénicos clave. No obstante, las terapias dirigidas a menudo resultan ineficaces debido a la evolución mutacional de las células cancerosas y el desarrollo de resistencia1.
Esta revisión aborda los descubrimientos recientes que profundizan en los mecanismos patogénicos más relevantes del CCR, las innovaciones en el diagnóstico y la estratificación del riesgo, y las nuevas estrategias terapéuticas que buscan interrumpir las vías oncogénicas y restaurar las defensas inmunes en los pacientes con CCR1.
OBJETIVOS
El objetivo principal de esta revisión es describir los descubrimientos recientes en relación con los mecanismos patogénicos más relevantes del CCR. Específicamente, los objetivos incluyen:
– Examinar las características clínicas y patológicas del CCR, con énfasis especial en las mutaciones genéticas impulsoras que subyacen a los diferentes subtipos de CCR.
– Destacar las estrategias terapéuticas novedosas que interrumpen las vías oncogénicas y restauran las defensas inmunes en pacientes con CCR.
– Discutir en profundidad la contribución de estos descubrimientos para el desarrollo de nuevas estrategias terapéuticas que impacten significativamente en la calidad de vida y la supervivencia de los pacientes con CCR.
– Evaluar los avances en las herramientas diagnósticas y pronósticas, incluyendo técnicas de imagenología avanzada y biomarcadores moleculares.
METODOLOGÍA
Se realizó una revisión narrativa de la literatura en PubMed, de la cual se seleccionaron seis artículos recientes sobre biología tumoral, diagnóstico y tratamiento del carcinoma de células renales (CCR). Los estudios incluían técnicas de selección génica, secuenciación profunda, proteómica e inmunotinción, además de análisis funcionales in vitro y en modelos animales.
Se revisó la evidencia en imagenología (US/CEUS, CT y MRI, incluida DWI) y las clasificaciones OMS 2022 y Bosniak 2019. Asimismo, se evaluaron ensayos clínicos recientes sobre inhibidores de cinasas, inhibidores de mTOR e inmunoterapia con inhibidores de puntos de control.
RESULTADOS
Los hallazgos se agrupan en las principales áreas de avance reportadas en la literatura:
1. Epidemiología, Clasificación y Heterogeneidad Molecular:
El CCR es una enfermedad esporádica en la mayoría de los casos, heredada solo en el 3-5%. El ccRCC es el subtipo más común (80%). El nccRCC, que constituye el 20%, incluye pRCC (10%) y ChRCC (5%). El ccRCC surge comúnmente de las células madre de los túbulos proximales y a menudo metastatiza a pulmones, hígado y huesos1,3.
La Clasificación de la OMS de 2022 enfatiza el perfil molecular, introduciendo varios subtipos nuevos como el CCR eosinofílico sólido y quístico, el tumor oncocítico de bajo grado (LOT), el tumor vacuolado eosinofílico (EVT) y la neoplasia renal papilar con polaridad inversa (PRNRP). Este cambio permite un diagnóstico y estrategias de tratamiento más personalizados1.
La principal anomalía genética en el ccRCC esporádico (más del 80%) son las mutaciones en la vía de VHL, afectando el gen VHL en aproximadamente el 70% de los casos. Las mutaciones inactivadoras de VHL impiden la degradación proteasomal del factor inducible por hipoxia 1α (HIF1α), lo que lleva a su acumulación y a la transcripción de genes de respuesta a la hipoxia, como VEGF y PDGF, promoviendo la angiogénesis y la invasión1.
Otros genes frecuentemente mutados en ccRCC incluyen PBRM1 (en aproximadamente el 45%), que actúa como supresor tumoral, y BAP1 (BRCA1-associated protein), cuya pérdida se asocia con un pronóstico desfavorable. Mutaciones en los genes TSC1/TSC2 y PTEN provocan la hiperactivación de la vía PI3K/AKT/mTOR, crucial para la supervivencia y proliferación celular, observándose en el síndrome de TSC y en CCR de células no claras, respectivamente1,2.
En el pRCC, se encuentran mutaciones en el protooncogén MET (en aproximadamente el 15% de los carcinomas papilares renales somáticos) y en FH (fumarato hidratasa) y SDH (succinato deshidrogenasa), estas últimas causantes de la acumulación de oncometabolitos que inhiben la prolil hidroxilasa (PHD) y estabilizan HIF1α. La clasificación de pRCC se ha complicado con la identificación de nuevas entidades como el pRCC bifásico escamoide-alveolar y la neoplasia renal papilar con polaridad inversa, que tienen diferentes antecedentes moleculares (MET y KRAS, respectivamente)1,4.
2. Mecanismos Patogénicos Centrales:
Los estudios recientes se han centrado en varios procesos celulares desregulados en el CCR:
A. Alteraciones Metabólicas (Efecto Warburg): El cambio del metabolismo oxidativo a la glucólisis aeróbica (Efecto Warburg) es la alteración metabólica más importante en el CCR. Esto se observa en ccRCC, pRCC y ChRCC. En ccRCC, la glucólisis se incrementa por la regulación a la baja de enzimas gluconeogénicas (como G6P) y la regulación al alza de transportadores de glucosa (GLUT1 y GLUT3) y LDH. El bloqueo del ciclo de Krebs, debido a mutaciones en FH y SDH, permite la acumulación de oncometabolitos que apoyan la tumorigénesis1,2.
B. Sistema Ubiquitina Proteasoma (UPS): El sistema de ubiquitina está profundamente implicado en la carcinogénesis renal, siendo las mutaciones de la ligasa E3 VHL las más frecuentes. La ligasa E3 ubiquitina praja2 se encuentra drásticamente regulada a la baja en ccRCC, lo que afecta la endocitosis y la depuración de receptores tirosina cinasa (RTK) activados, como EGFR y VEGFR, potenciando la proliferación tumoral1.
C. Ferroptosis: Este tipo de muerte celular programada, desencadenada por la sobrecarga de hierro y la peroxidación lipídica, está alterada en el CCR. Las enzimas antioxidantes clave, como la glutatión peroxidasa 4 (GPX4) y el factor nuclear eritroide 2 (NRF2), están significativamente reguladas al alza en los principales subtipos de CCR, actuando como mecanismo defensivo contra el daño oxidativo y la ferroptosis1.
D. Cilios Primarios: Los cilios primarios actúan como centros de transducción de señales que regulan la proliferación y el desarrollo. La pérdida de cilios primarios se observa en diferentes tipos de tumores, incluido el CCR. En ccRCC, esta pérdida está vinculada, al menos en parte, a la inactivación de VHL, que estabiliza la quinasa AURORA-A (AURKA), promoviendo el desmontaje de los cilios1,2.
3. Avances en Imagenología y Diagnóstico Pronóstico:
La mayoría de los CCR se descubren incidentalmente. El primer paso es diferenciar los quistes benignos de las masas sólidas1,3.
A. Caracterización de Masas Quísticas: La Clasificación de Bosniak (actualizada en 2019) se utiliza para clasificar quistes renales basándose en hallazgos de CT o MRI, y es predictiva del riesgo de malignidad. Los quistes Bosniak I y II no requieren manejo adicional, mientras que los Bosniak IIF (5-10% de riesgo de malignidad) requieren seguimiento. Se recomienda la cirugía para los quistes Bosniak III (50% de malignidad) y IV (90% de malignidad). La MRI y la CEUS pueden tener mayor sensibilidad que la CT para detectar microvascularización tumoral, lo que puede llevar a una sobrevaluación de la categoría Bosniak (ej. clasificar un quiste como III en lugar de IIF)5.
B. Caracterización de Masas Sólidas: Cuando se detecta una masa sólida sin grasa macroscópica (excluyendo el angiomiolipoma, AML), la diferenciación entre lesiones malignas (CCR) y benignas (oncocitoma, AML con poca grasa) es crucial. Las ccRCC suelen ser hipervasculares y muestran hiperrealce en la fase corticomedular, mientras que el pRCC y el ChRCC son menos vasculares.
Sin embargo, la imagenología por sí sola es a menudo insuficiente para diferenciar tumores sólidos pequeños (<4 cm) sin grasa, ya que existe una superposición significativa en las características de realce entre el ccRCC y el oncocitoma, así como entre el pRCC de bajo grado y el AML con poca grasa. Por ejemplo, en un estudio sobre 99 lesiones sólidas de ≤4 cm sin grasa, no se encontró una correlación significativa entre las características de CT (patrón de crecimiento, cicatriz central, inversión de realce segmentario) y un diagnóstico benigno o maligno5,6.
La biopsia percutánea se ha convertido en una herramienta cada vez más utilizada para la caracterización histológica de masas sólidas, especialmente para aquellas que no pueden caracterizarse completamente por imagenología, evitando cirugías innecesarias en el 25% de los casos que resultan ser benignos5,6.
C. Biomarcadores y Pronóstico: Los exosomas están emergiendo como biomarcadores prometedores para la biopsia líquida en CCR, ayudando en el diagnóstico, el seguimiento de la recurrencia y la predicción de la respuesta al tratamiento. De manera similar, se han propuesto miRNAs específicos (como miR-122, miR-155, miR-210) como herramientas de diagnóstico y pronóstico para pacientes con ccRCC, dada su estabilidad y acumulación en fluidos corporales1,2,5.
En cuanto a la estratificación del riesgo, herramientas como el score G8 (para pacientes geriátricos con CCR metastásico) y el score GRANT (para pacientes con pRCC sometidos a cirugía) han demostrado ser predictores de supervivencia general y libre de progresión, respectivamente.
4. Estrategias Terapéuticas Innovadoras:
El tratamiento sistémico se dirige a pacientes con CCR en estadio IV o enfermedad irresecable1.
A. Terapias Dirigidas: La primera categoría de terapias dirigidas incluye pequeños inhibidores de cinasas (TKI) dirigidos a receptores como VEGFR1/2/3, MET, PDGFRA/B y KIT, utilizados ampliamente para el CCR metastásico. Fármacos como Sunitinib, Pazopanib, Axitinib, Cabozantinib y Lenvatinib han sido aprobados.
Los inhibidores de mTOR (como Temsirolimus y Everolimus) son otra categoría importante, utilizados a menudo como terapia de segunda línea.
B. Inmunoterapias (ICI): El CCR es un tumor inmunosensible debido a la presencia de linfocitos T y B infiltrantes (TILs) en el TME. Los Inhibidores de Puntos de Control Inmunitario (ICI) son anticuerpos monoclonales (mAbs) que se han convertido en la columna vertebral del tratamiento, especialmente en combinación. Estos incluyen1,2:
• Pembrolizumab y Nivolumab, dirigidos al receptor PD1.
• Avelumab, dirigido al ligando de PD1 (PD-L1).
• Ipilimumab, dirigido a CTLA-4.
Las combinaciones de ICI con TKI (ej., Nivolumab + Cabozantinib, Pembrolizumab + Axitinib) han demostrado una eficacia duradera.
C. Tratamientos Emergentes: El Belzutifan, un inhibidor de HIF2-α, ha sido aprobado como segunda línea de tratamiento para el CCR avanzado. Además, la radioterapia corporal estereotáctica (SBRT) muestra respuestas alentadoras para la enfermedad oligometastásica extracraneal, pudiendo retrasar la terapia sistémica y sinergizar con la inmunoterapia. Una estrategia revolucionaria es la terapia de células T con receptor de antígeno quimérico (CAR-T), que mostró una respuesta completa en un ensayo de fase I para ccRCC avanzado dirigido a CD701,2.
CONCLUSIONES
El CCR sigue siendo una enfermedad compleja y heterogénea. La incidencia y la letalidad están aumentando anualmente, en parte debido a la alta tasa de diagnóstico tardío. La identificación de mutaciones genéticas, especialmente la inactivación de la vía VHL en ccRCC, ha sido fundamental para comprender la patogénesis. Sin embargo, el comportamiento maligno del CCR depende de múltiples alteraciones moleculares que van más allá de las mutaciones conocidas, incluyendo el cambio metabólico (Warburg) y la desregulación de la ciliogénesis, la ferroptosis y la proteostasis.
La composición del microambiente tumoral (TME), particularmente la infiltración de CAFs y TAMs tipo M2, se asocia con fenotipos agresivos y resistencia a fármacos. Interferir en esta regulación homeostática es un área importante de investigación para nuevas estrategias terapéuticas.
Los enfoques terapéuticos innovadores basados en combinaciones de TKI y mAbs inmunomoduladores han demostrado una eficacia sostenida para el CCR metastásico. No obstante, la falta de respuestas duraderas a largo plazo y el desarrollo de resistencia siguen siendo desafíos importantes. Es crucial seguir caracterizando la biología del cáncer renal para identificar nuevos blancos moleculares y terapias más selectivas.
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