Variante patogénica en el gen MECP2 asociada a síndrome de Rett en paciente pediátrica

AUTORES

1. Alicia Carazo García. Residente de Bioquímica Clínica Hospital Universitario San Jorge, Huesca. España.
2. Carmen Gracia Puerto Cabeza. Facultativo Especialista de Área en Bioquímica Clínica. Hospital General de la Defensa, Zaragoza. España.
3. Estrella Gutiérrez Romero. Residente de Bioquímica Clínica. Hospital Universitario Miguel Servet, Zaragoza. España.
4. Nuria Padilla Apuntate. Facultativo Especialista de Área en Bioquímica Clínica. Hospital Universitario Miguel Servet, Zaragoza. España.
5. Andrés Carlos Magai Barallobre. Facultativo Especialista de Área de Análisis Clínicos. Hospital General de la Defensa, Zaragoza. España.
6. Celia García Carro. Residente de Bioquímica Clínica. Hospital Universitario Miguel Servet, Zaragoza. España.

RESUMEN

El síndrome de Rett es un trastorno grave del neurodesarrollo de herencia dominante ligada al cromosoma X, causado principalmente por variantes patogénicas en el gen MECP2. Presentamos el caso de una niña de 2 años con retraso global del desarrollo, hipotonía y alteraciones en la interacción social. El estudio genético mediante exoma trío identificó en heterocigosis la variante patogénica c.352C>T; p.(Arg118Trp) en el gen MECP2, aparentemente de novo. Esta variante, localizada en el dominio de unión a metil-CpG, ha sido descrita previamente y afecta negativamente a la función de la proteína. El diagnóstico genético permitió establecer un seguimiento clínico adecuado y ofrecer asesoramiento genético a la familia, destacando la importancia de un diagnóstico genético precoz mediante Secuenciación de Nueva Generación (NGS) en el contexto de los avances terapéuticos actuales en el síndrome de Rett.

PALABRAS CLAVE

Síndrome de Rett, gen MECP2, trastorno del neurodesarrollo.

ABSTRACT

Rett syndrome is a severe neurodevelopmental disorder with X-linked dominant inheritance, caused mainly by pathogenic variants in the MECP2 gene. We report the case of a 2-year-old girl with global developmental delay, hypotonia, and impaired social interaction. Genetic testing using trio exome sequencing identified a heterozygous pathogenic variant, c.352C>T; p.(Arg118Trp) in the MECP2 gene, apparently de novo. This variant, located in the methyl-CpG binding domain, has been previously described and negatively affects protein function. The molecular diagnosis allowed for appropriate clinical follow-up and genetic counselling for the family, highlighting the importance of early genetic diagnosis using next-generation sequencing (NGS) in the context of current therapeutic advances in Rett syndrome.

KEY WORDS

Rett syndrome, MECP2 gene, neurodevelopmental disorder.

INTRODUCCIÓN

El síndrome de Rett (OMIM #312750) es un trastorno del neurodesarrollo grave y progresivo de origen genético, con un modo de herencia dominante ligado al cromosoma X. La enfermedad afecta principalmente a mujeres, 1 de cada 10000-20000 nacidas vivas, siendo una de las causas más frecuentes de discapacidad intelectual en mujeres. Se caracteriza por presentar un desarrollo neurológico aparentemente normal durante los 6-18 primeros meses de vida, con una regresión posterior de las capacidades psicomotoras adquiridas incluyendo pérdida de habilidades motoras y del lenguaje, seguida de una etapa de estabilidad y finalmente un último periodo de deterioro motor tardío. Otras manifestaciones incluyen rasgos autistas, convulsiones, apnea, ataxia, microcefalia y neumonías frecuentes. En varones es frecuente la encefalopatía severa, signos piramidales, discapacidad intelectual y anomalías respiratorias, resultando letal en el periodo prenatal o la infancia temprana^1,2.

La presencia de variantes patogénicas o probablemente patogénicas en el gen MECP2, que codifica para la proteína de unión a metil-CpG 2, se ha asociado al desarrollo de Síndrome de Rett por un mecanismo de pérdida de función. En su mayoría, estas variantes se localizan en el dominio de unión a metil-CpG y en el dominio de represión transcripcional³. Además, el tipo de variante se ha relacionado con la gravedad de la enfermedad, de forma que variantes truncantes de la proteína causan un fenotipo más severo que las variantes de cambio de sentido.

La mayoría de los casos se deben a variantes de novo, aunque también se han descrito casos de mosaicismo germinal materno⁴ y con menor frecuencia variantes de herencia materna de pacientes sin fenotipo aparente debido a la inactivación selectiva del cromosoma X¹.

El tratamiento es sintomático y debe individualizarse en función de las manifestaciones clínicas. Trofinetide fue el primer fármaco aprobado en marzo de 2023 por la FDA (Food and Drug Administration) para el tratamiento del Síndrome de Rett y está en proceso de evaluación por la Agencia Europea de Medicamentos (EMA) para su uso en Europa. En la actualidad existen numerosos ensayos clínicos de moléculas farmacológicas, incluso de terapia génica⁵.

PRESENTACIÓN DEL CASO CLÍNICO

Se expone el caso de una niña de 2 años en seguimiento desde Pediatría por presentar retraso global del desarrollo con afectación del lenguaje y retraso psicomotor, gran hipotonía generalizada y dificultades de interacción social. Los padres no presentan antecedentes de interés en relación con el fenotipo de la paciente. Tiene un hermano de 4 años sano.

La resonancia magnética cerebral mostró un desarrollo estructural y mielinización acorde a la edad. El electromiograma y electroencefalograma fueron normales.

Para el diagnóstico genético se realizaron distintos estudios secuenciales. En primer lugar, se descartaron la atrofia muscular espinal (AME) y el síndrome de Prader Willi mediante MLPA (Multiplex Ligation-Dependent Probe Analysis). Se llevó a cabo el análisis de la expansión del triplete CTG en el gen DMPK causante de la Enfermedad de Steinert mediante PCR fluorescente (Kit Adellgene Myotonic Dystrophy Screening) y Triplet Primed Repeat-PCR (TP-PCR, Kit Adellgene Myotonic Dystrophy Confirmatory), y se evaluó la existencia de variantes de número de copia (grandes deleciones y duplicaciones) mediante array-CGH utilizando un microarray de oligonucleótidos de hibridación genómica comparada de 60000 sondas distribuidas a lo largo de todo el genoma (KaryoNIM60K), resultando todas las pruebas normales.

Finalmente, se amplió el estudio genético a exoma trío mediante secuenciación masiva del exoma completo de la paciente y sus progenitores (NovaSeq X Plus System o NovaSeq 6000 System (Illumina)). La priorización del análisis de variantes se realizó en base al fenotipo de la paciente filtrando mediante los siguientes términos: HP:0001263 – Global developmental delay; HP:0012760 – Reduced social responsiveness; HP:0000750 – Delayed speech and language development; HP:0001252 – Hypotonia. En este estudio se detectó que la paciente es portadora en heterocigosis de la variante patogénica c.352C>T; p.(Arg118Trp) en el exón 2 del gen MECP2, aparentemente de novo. La presencia de variantes patogénicas o probablemente patogénicas en el gen MECP2 se asocian a Síndrome de Rett con un patrón de herencia dominante ligado al cromosoma X.

Se trata de una variante de cambio de sentido (c.352C>T) que supone un cambio de aminoácido en la secuencia proteica (p.(Arg118Trp)). Dicha variante ha sido descrita previamente en la base de datos ClinVar (VCV000011814.89) con nivel medio de evidencia clasificada como patogénica/probablemente patogénica. Los predictores in sílico (REVEL 0.952) sugieren que la variante es deletérea. En base a criterios de clasificación de la ACMG (PS2, PS3, PS4, PM1, PM5) se clasifica como variante patogénica.

DISCUSIÓN Y CONCLUSIONES

La variante c.352C>T; p.(Arg118Trp) identificada en la paciente ha sido descrita en la literatura como una de las más comunes asociadas al síndrome de Rett⁴. Esta variante se localiza en el dominio de unión a metil-CpG de la proteína MeCP2, una región necesaria para llevar a cabo su función como reguladora de la transcripción génica y donde se localizan un elevado número de las variantes patogénicas descritas en este gen³. Existen diversos estudios funcionales in vitro que han demostrado que la sustitución del residuo de arginina en la posición 118 de la proteína afecta de forma significativa a su capacidad de unión al ADN metilado y con ello a su función como represor⁴.

Este hallazgo podría explicar el contexto clínico de la paciente. Desde el punto de vista clínico, el fenotipo observado con retraso global del desarrollo, hipotonía, afectación del lenguaje y alteraciones en la interacción social es compatible con una fase precoz del síndrome de Rett. La regresión de las capacidades psicomotoras característica del síndrome puede no estar establecida a los 2 años de edad, sin embargo, el uso de técnicas de secuenciación masiva permite el diagnóstico en etapas tempranas antes de que los síntomas se agraven.

El estudio genético permitió establecer un diagnóstico etiológico definitivo favoreciendo un seguimiento y control clínico adecuado y multidisciplinar, con especial atención a la aparición de epilepsia, alteraciones respiratorias, rigidez muscular, problemas de comunicación y trastornos de alimentación, característicos de la evolución del síndrome.

Además, la identificación de la variante de novo permitió ofrecer un asesoramiento genético y reproductivo. Aunque la mayoría de los casos se deben a variantes de novo, existe un riesgo de recurrencia estimado en torno al 1% debido a la posible presencia de mosaicismo germinal, que debe tenerse en cuenta en posibles gestaciones futuras.

Por último, la reciente aprobación de Trofinetide por la FDA y su evaluación por la EMA resaltan la importancia de un diagnóstico precoz. Además, existen numerosos ensayos clínicos en curso, incluyendo terapia génica para el tratamiento del síndrome de Rett, lo que hace necesario un diagnóstico genético para identificar a los pacientes candidatos a beneficiarse de estas nuevas opciones terapéuticas.

BIBLIOGRAFÍA

1. Kaur S, Christodoulou J. MECP2 disorders. In: Adam MP, Bick S, Mirzaa GM, et al., editors. GeneReviews® [Internet]. Seattle (WA): University of Washington, Seattle; 1993–2025 [updated 2025 Dec 4]. Available from: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK1497/
2. Petriti U, Dudman DC, Scosyrev E, Lopez-Leon S. Global prevalence of Rett syndrome: systematic review and meta-analysis. Syst Rev. 2023;12(1):5. doi:10.1186/s13643-023-02169-6.
3. Lopes AG, Loganathan SK, Caliaperumal J. Rett syndrome and the role of MECP2: signaling to clinical trials. Brain Sci. 2024;14(2):120. doi:10.3390/brainsci14020120.
4. Clinical Genome Resource (ClinGen). MECP2—Rett syndrome gene-disease validity assertion [Internet]. 2018 May 2 [cited 2026 Jan]. Available from: https://search.clinicalgenome.org/kb/gene-validity/CGGV:assertion_2df006ff-5ab4-4926-9b72-48909b09e608-2018-05-02T132629.570Z
5. Percy AK, Ananth A, Neul JL. Rett syndrome: the emerging landscape of treatment strategies. CNS Drugs. 2024 Nov;38(11):851-867. doi:10.1007/s40263-024-01106-y.