AUTORES
- Diego Moliner Manada. Técnico Superior en Laboratorio de Diagnóstico Clínico. Facultad de Veterinaria de Zaragoza, Zaragoza, España.
- Aroa Calvo Sanjuan. Técnico Superior en Laboratorio de Diagnóstico Clínico. Facultad de Veterinaria de Zaragoza, Zaragoza, España.
- Joan Marín Egea. Técnico Superior en Laboratorio de Diagnóstico Clínico. Facultad de Veterinaria de Zaragoza, Zaragoza, España.
- Marta Fernández Marín. Técnico Superior en Laboratorio de Diagnóstico Clínico. Hospital Nuestra Señora de Gracia, Zaragoza, España.
- Javier Sierra Cremallé. Técnico Superior en Laboratorio de Diagnóstico Clínico. FITA – Fundación de Innovación y Transferencia Agroalimentaria de Aragón, Zaragoza, España.
- Lucía Romeo Arnal. Técnico Superior en Laboratorio de Diagnóstico Clínico. FITA – Fundación de Innovación y Transferencia Agroalimentaria de Aragón, Zaragoza, España.
RESUMEN
El síndrome de Cushing es un trastorno producido por una exposición crónica inapropiada a glucocorticoides, habitualmente por hipercortisolismo endógeno o por administración exógena. Su diagnóstico bioquímico puede ser complejo, especialmente en formas leves o cíclicas, por la existencia de situaciones que producen hipercortisolismo no relacionado con el síndrome. El objetivo de este trabajo es revisar la utilidad del cortisol, la ACTH y las principales pruebas hormonales en el diagnóstico del síndrome de Cushing. Se realizó una revisión narrativa de guías de la Endocrine Society, consensos de sociedades endocrinológicas y literatura científica reciente. Antes de iniciar el estudio debe descartarse la exposición a glucocorticoides exógenos. Las pruebas iniciales recomendadas para demostrar hipercortisolismo endógeno son el cortisol libre urinario de 24 horas, el cortisol salival nocturno y la prueba de supresión con 1 mg de dexametasona. El cortisol sérico aleatorio y la ACTH plasmática aislada no deben utilizarse como pruebas iniciales para confirmar el síndrome. Una vez demostrado el exceso de cortisol, la ACTH permite diferenciar formas ACTH-dependientes de ACTH-independientes y orientar el estudio etiológico. Las pruebas dinámicas y las técnicas de imagen se emplean posteriormente para establecer el origen. La interpretación debe adaptarse a situaciones especiales como embarazo, insuficiencia renal, trabajo nocturno y sospecha de enfermedad cíclica. La evidencia actual apoya una estrategia escalonada y multimodal, en la que ningún marcador aislado debe considerarse diagnóstico definitivo.
PALABRAS CLAVE
Síndrome de Cushing, cortisol, hormona adrenocorticotrópica, hipercortisolismo, pruebas endocrinas, diagnóstico.
ABSTRACT
Cushing syndrome is a disorder caused by chronic inappropriate exposure to glucocorticoids, usually due to endogenous hypercortisolism or exogenous administration. Biochemical diagnosis can be challenging, particularly in mild or cyclic forms, because several conditions can produce non-Cushing hypercortisolism. The aim of this paper is to review the usefulness of cortisol, ACTH and the main hormonal tests in the diagnosis of Cushing syndrome. A narrative review was performed using Endocrine Society guidelines, endocrine society consensus statements and recent scientific literature. Exogenous glucocorticoid exposure should be excluded before biochemical testing. Recommended initial tests for endogenous hypercortisolism include 24-hour urinary free cortisol, late-night salivary cortisol and the 1-mg overnight dexamethasone suppression test. Random serum cortisol and isolated plasma ACTH should not be used as initial tests to confirm the syndrome. Once cortisol excess has been established, ACTH differentiates ACTH-dependent from ACTH-independent forms and guides etiological evaluation. Dynamic tests and imaging are subsequently used to establish the source. Interpretation should be adapted to special situations such as pregnancy, renal impairment, shift work and suspected cyclic disease. Current evidence supports a stepwise and multimodal strategy in which no single marker should be considered definitively diagnostic.
KEY WORDS
Cushing syndrome, cortisol, adrenocorticotropic hormone, hypercortisolism, endocrine tests, diagnosis.
INTRODUCCIÓN
El síndrome de Cushing comprende un conjunto de manifestaciones producidas por una exposición crónica inapropiada a glucocorticoides. El hipercortisolismo endógeno puede deberse a secreción excesiva de ACTH de origen hipofisario o ectópico, o a producción autónoma de cortisol por la glándula suprarrenal¹,².
La presentación clínica es variable y las formas leves pueden compartir características con obesidad, hipertensión, diabetes, depresión y otros trastornos frecuentes. Esta superposición dificulta la selección de pacientes en los que está indicado realizar una investigación hormonal¹,³.
Antes del estudio bioquímico debe realizarse una historia farmacológica completa para excluir la exposición a glucocorticoides exógenos, que constituye una causa frecuente de fenotipo cushingoide y no requiere el mismo algoritmo diagnóstico que el hipercortisolismo endógeno¹,².
El diagnóstico bioquímico tiene dos objetivos principales. Primero, demostrar que existe una secreción de cortisol excesiva y anómala; posteriormente, determinar si el hipercortisolismo depende de ACTH y establecer su origen¹,².
Las guías actuales recomiendan una estrategia escalonada porque ningún análisis aislado presenta rendimiento perfecto en todas las situaciones. La elección de la prueba debe adaptarse a las características del paciente, la disponibilidad del laboratorio y la sospecha de enfermedad leve o cíclica¹,³.
OBJETIVO
Revisar la utilidad del cortisol, ACTH y las principales pruebas hormonales en el diagnóstico del síndrome de Cushing, analizar sus limitaciones y describir la integración de los resultados bioquímicos para diferenciar las principales formas etiológicas¹,²,³.
MATERIAL Y MÉTODO
Se realizó una revisión bibliográfica narrativa sobre el diagnóstico bioquímico del síndrome de Cushing. Se consultaron las recomendaciones de la Endocrine Society, el consenso de la Pituitary Society y publicaciones recientes sobre precisión diagnóstica de las pruebas hormonales¹,²,⁴.
Se analizaron especialmente el cortisol libre urinario, cortisol salival nocturno, prueba de supresión con dexametasona, ACTH plasmática y pruebas dinámicas empleadas en el diagnóstico diferencial. También se revisaron situaciones especiales que pueden modificar la interpretación de los resultados¹,³,⁴.
RESULTADOS
1. Cortisol y fisiología del eje hipotálamo-hipófisis-suprarrenal:
El cortisol presenta una secreción circadiana, con concentraciones generalmente más elevadas por la mañana y un nadir durante la noche. En el síndrome de Cushing este ritmo fisiológico se pierde o se altera, constituyendo una de las bases para las pruebas diagnósticas¹,³.
La exposición prolongada a concentraciones elevadas de cortisol produce alteraciones metabólicas, cardiovasculares, musculoesqueléticas, inmunológicas y neuropsiquiátricas. La intensidad de las manifestaciones depende de la magnitud y duración del hipercortisolismo¹,².
La demostración del exceso de cortisol debe preceder al estudio etiológico. Por este motivo, las pruebas destinadas a localizar una lesión hipofisaria o suprarrenal no deben utilizarse como sustituto de la confirmación bioquímica del hipercortisolismo¹.
2. Cortisol libre urinario de 24 horas:
El cortisol libre urinario cuantifica la fracción de cortisol no unida a proteínas que se elimina por la orina durante un periodo de 24 horas. La Endocrine Society recomienda obtener al menos dos determinaciones cuando se utiliza esta prueba como evaluación inicial¹.
Su principal ventaja es integrar la secreción de cortisol durante todo el día, reduciendo el efecto de variaciones puntuales. Sin embargo, la recogida incompleta de orina puede producir resultados falsamente bajos y la prueba presenta limitaciones en determinados grados de insuficiencia renal¹,³.
La elevación del cortisol libre urinario por encima del intervalo de referencia del método apoya la existencia de hipercortisolismo, pero las elevaciones leves pueden aparecer en situaciones de hipercortisolismo no relacionado con Cushing. Por ello, los resultados deben confirmarse o contextualizarse mediante otra prueba¹,³.
En sospecha de enfermedad cíclica, el cortisol libre urinario puede ser especialmente útil porque permite repetir las determinaciones durante periodos de actividad clínica. Las pruebas deben programarse teniendo en cuenta que los valores pueden normalizarse entre episodios¹.
3. Cortisol salival nocturno:
El cortisol salival nocturno evalúa la pérdida del nadir fisiológico nocturno del cortisol. Es una prueba no invasiva que puede realizarse en el domicilio y resulta especialmente útil para detectar hipercortisolismo al final del día¹,³.
La evidencia de precisión diagnóstica muestra un rendimiento elevado. Un metaanálisis de pruebas diagnósticas encontró para el cortisol salival nocturno una sensibilidad agrupada de aproximadamente 95,8 % y una especificidad del 93,4 %, aunque el rendimiento puede variar según el ensayo y la población estudiada⁴.
La recogida debe realizarse siguiendo las instrucciones del laboratorio, evitando factores que puedan contaminar la muestra o modificar la secreción de cortisol. El horario de sueño, el trabajo nocturno y determinados hábitos pueden alterar la interpretación¹, ³.
En pacientes con sospecha de síndrome de Cushing cíclico, la repetición del cortisol salival nocturno puede ayudar a identificar periodos de hipercortisolismo cuando las pruebas convencionales son normales fuera de las fases activas¹.
4. Prueba de supresión con 1 mg de dexametasona:
La prueba de supresión con 1 mg de dexametasona evalúa la capacidad del eje hipotálamo-hipófisis-suprarrenal para suprimir la secreción de ACTH y cortisol. En condiciones normales, la administración de dexametasona produce una marcada disminución del cortisol sérico¹,³.
La ausencia de supresión tras la administración nocturna de 1 mg de dexametasona constituye una de las principales pruebas iniciales para detectar hipercortisolismo. La Endocrine Society utiliza como criterio orientativo un cortisol sérico superior a 1,8 μg/dL, equivalente a 50 nmol/L, después de la prueba¹.
Un metaanálisis de 139 estudios encontró para la prueba de supresión con dexametasona una sensibilidad agrupada del 98,6 % y una especificidad del 90,6 %, mostrando un elevado rendimiento diagnóstico cuando se aplica correctamente⁴.
La interpretación puede verse afectada por medicamentos que modifican el metabolismo de la dexametasona, por estrógenos y por problemas de absorción o adherencia. Por ello, un resultado anormal debe valorarse en el contexto clínico y, cuando sea necesario, confirmarse con otra prueba¹, ³.
5. ACTH plasmática: utilidad etiológica:
La ACTH no debe utilizarse como prueba inicial aislada para confirmar el síndrome de Cushing. Su principal utilidad aparece una vez demostrado el hipercortisolismo, cuando permite clasificar el trastorno como ACTH-dependiente o ACTH-independiente¹, ².
Una ACTH baja o suprimida orienta hacia una producción autónoma de cortisol de origen suprarrenal. Por el contrario, una ACTH conservada o elevada indica una forma ACTH-dependiente, que puede proceder de un adenoma hipofisario o de una secreción ectópica de ACTH², ³.
La medición de ACTH debe realizarse con condiciones preanalíticas adecuadas y un método validado. Los puntos de corte dependen del ensayo, por lo que no deben trasladarse de forma automática entre laboratorios².
Una vez establecida una forma ACTH-dependiente, son necesarias pruebas adicionales para diferenciar enfermedad de Cushing de secreción ectópica de ACTH. La ACTH por sí sola no permite localizar el origen².
6. Pruebas hormonales para el diagnóstico diferencial:
Cuando se confirma el hipercortisolismo, la ACTH orienta la siguiente fase del estudio. En las formas ACTH-independientes se investiga la glándula suprarrenal, mientras que en las formas ACTH-dependientes se estudia una posible fuente hipofisaria o ectópica¹,².
Las pruebas dinámicas pueden utilizarse en casos seleccionados para apoyar el diagnóstico diferencial. El test de CRH, la prueba de dexametasona-CRH y la prueba de desmopresina se han estudiado con diferentes resultados y su utilización depende de la experiencia del centro y de las recomendaciones vigentes²,⁵.
Un metaanálisis publicado en 2024 mostró que la prueba de dexametasona-CRH, la desmopresina y el cortisol sérico de medianoche presentan rendimientos diagnósticos comparables para diferenciar síndrome de Cushing de hipercortisolismo no neoplásico, aunque existe heterogeneidad entre estudios⁵.
La Endocrine Society no recomienda la prueba de desmopresina como procedimiento rutinario fuera de estudios de investigación hasta disponer de mayor validación, mientras que puede considerarse el uso de dexametasona-CRH o cortisol sérico de medianoche en situaciones concretas¹.
7. Integración con pruebas de imagen:
Las técnicas de imagen deben utilizarse después de demostrar bioquímicamente el hipercortisolismo y orientar su etiología mediante ACTH. La realización de imagen antes de la confirmación hormonal puede conducir a hallazgos incidentales y errores diagnósticos¹,².
En la enfermedad de Cushing, la resonancia magnética hipofisaria constituye una herramienta importante para identificar adenomas. Sin embargo, una imagen negativa no excluye una fuente hipofisaria y las lesiones pequeñas pueden no visualizarse²,⁶.
En determinadas formas ACTH-dependientes, el muestreo de senos petrosos inferiores puede ser necesario para confirmar un origen hipofisario cuando las pruebas bioquímicas y la imagen no son concluyentes. Se trata de un procedimiento invasivo que debe realizarse en centros con experiencia²,⁶.
En las formas ACTH-independientes, la tomografía computarizada o resonancia de las glándulas suprarrenales puede identificar lesiones responsables de la producción autónoma de cortisol. La imagen debe interpretarse junto con la clasificación hormonal¹,².
8. Situaciones especiales:
El embarazo modifica el metabolismo del cortisol y puede alterar algunas pruebas. La Endocrine Society recomienda utilizar el cortisol libre urinario y evitar la prueba de supresión con dexametasona como evaluación inicial durante el embarazo¹.
En la insuficiencia renal grave, el cortisol libre urinario puede ser menos fiable. La guía de la Endocrine Society sugiere utilizar preferentemente la prueba de supresión con 1 mg de dexametasona en este contexto¹.
Los trabajadores nocturnos pueden presentar una alteración del ritmo circadiano del cortisol independiente del síndrome. En estos casos es necesario conocer el patrón de sueño y trabajo antes de interpretar el cortisol salival nocturno¹,³.
En la sospecha de síndrome de Cushing cíclico, los resultados pueden ser normales durante periodos de remisión. La repetición de cortisol libre urinario o cortisol salival nocturno durante fases de sospecha clínica aumenta la posibilidad de documentar el hipercortisolismo¹.
9. Falsos positivos y pseudocushing:
La depresión grave, el alcoholismo, la obesidad, la diabetes mal controlada y determinadas situaciones de estrés pueden producir alteraciones del eje hipotálamo-hipófisis-suprarrenal que simulan algunas características bioquímicas del síndrome de Cushing¹,³.
Estas situaciones pueden generar resultados anormales en pruebas de cribado y dificultar la interpretación. Por ello, el diagnóstico debe apoyarse en la concordancia entre diferentes pruebas y en la valoración clínica¹,⁵.
Cuando los resultados iniciales son discordantes o existe una elevada sospecha clínica pese a pruebas aparentemente normales, las guías recomiendan una evaluación endocrinológica adicional y considerar pruebas complementarias¹,³.
DISCUSIÓN-CONCLUSIONES
El diagnóstico del síndrome de Cushing requiere demostrar primero la existencia de hipercortisolismo endógeno. Las principales pruebas iniciales son el cortisol libre urinario, el cortisol salival nocturno y la prueba de supresión con 1 mg de dexametasona. La elección depende del contexto clínico y de las características del paciente¹,⁴.
El cortisol salival nocturno y la prueba de supresión con dexametasona presentan una elevada precisión diagnóstica, mientras que el cortisol libre urinario aporta información integrada sobre la secreción diaria. Ninguna prueba es perfecta y los resultados deben interpretarse según el método utilizado¹, ⁴.
La ACTH adquiere su principal valor después de confirmar el hipercortisolismo. Una ACTH suprimida orienta hacia una causa suprarrenal, mientras que una ACTH conservada o elevada indica un trastorno ACTH-dependiente y conduce al estudio de una fuente hipofisaria o ectópica², ³.
Las pruebas dinámicas y la imagen desempeñan un papel posterior y selectivo. La evidencia reciente apoya un enfoque multimodal, especialmente en casos difíciles, discordantes o con sospecha de hipercortisolismo no neoplásico², ⁵.
En conclusión, la utilidad de cortisol y ACTH depende de utilizarlos en el orden diagnóstico correcto. El laboratorio constituye la base para confirmar el hipercortisolismo y orientar su etiología, mientras que las pruebas hormonales dinámicas y las técnicas de imagen completan la localización del origen. Una estrategia escalonada permite reducir falsos diagnósticos y seleccionar de forma más adecuada a los pacientes para estudios invasivos¹, ², ⁵.
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