Biología tumoral y evaluación ecográfica en la selección de candidatas a biopsia de ganglio centinela tras neoadyuvancia.

AUTORES

1. Yaiza Martínez Lahoz. Servicio de Cirugía General y del Aparato Digestivo. Hospital Clínico Universitario Lozano Blesa. Zaragoza.
2. Mª Isabel Valero Lázaro. Servicio de Cirugía General y del Aparato Digestivo. Hospital Clínico Universitario Lozano Blesa. Zaragoza.
3. Estefanía Casas Sicilia. Servicio de Cirugía General y del Aparato Digestivo. Hospital Clínico Universitario Lozano Blesa. Zaragoza.
4. Daniel Delfau Lafuente. Servicio de Cirugía General y del Aparato Digestivo. Hospital Clínico Universitario Lozano Blesa. Zaragoza.
5. Mª Dolores Arribas del Amo. Servicio de Cirugía General y del Aparato Digestivo. Hospital Clínico Universitario Lozano Blesa. Zaragoza.
6. Antonio Güemes Sánchez. Jefe de Sección Unidad de Mama, Servicio de Cirugía General y del Aparato Digestivo Hospital Clínico Universitario Lozano Blesa. Zaragoza. Facultad de Medicina, Universidad de Zaragoza.

RESUMEN

Objetivo: Definir un perfil de paciente de bajo riesgo de afectación axilar tras QTNA y si en ellas la ecografía podría sustituir a la RM en la evaluación de la respuesta para mejorar la selección de candidatas a BGC

Material y método: Estudio observacional retrospectivo de 40 pacientes N1 al diagnóstico y candidatas a BGC tras neoadyuvancia, intervenidas entre 2014 y 2020. Analizamos tasas de respuesta patológica axilar según expresión de receptores hormonales, Her-2 y Ki67 y de respuesta patológica en mama, así como la correlación entre respuesta clínica ecográfica y respuesta patológica.

Resultados: En el 58% de las pacientes no se identificó afectación axilar. El GC fue negativo en el 82% de los tumores TN, 71% con sobreexpresión Her-2 y 74% con Ki67 elevado (p=0,049). De las pacientes con RPC en mama, en 82% no se identificó afectación axilar. La validez de la ecografía en la evaluación de la RC en mama fue del 65%, con VPN del 47%.

Discusión: La BGC tras QTNA sigue siendo controvertida en la actualidad, por ello están surgiendo diversas técnicas de mapeo ganglionar y terapia axilar dirigida con el fin de disminuir TFN. La selección de pacientes sometidas a BGC según sus características tumorales y su respuesta a la QT podría ayudar a disminuir TFN.

Conclusiones: Pacientes con tumores Her-2, TN, Ki67 elevado y respuesta completa en mama presentan con mayor frecuencia GC negativos siendo las mejores candidatas a BGC tras QTNA. La ecografía post-QTNA podría emplearse para evaluar a estas pacientes.

PALABRAS CLAVE

Neoplasia de mama, quimioterapia neoadyuvante, biopsia de ganglio centinela, respuesta patológica completa.

ABSTRACT

Objective: To define a profile of patients with low-risk of axillary node involvement after NACT and whether US could replace MRI in evaluating the response to NACT, in order to improve selection of candidates for SLNB.

Methods: Observational retrospective study of 40 patients with N1 breast cancer at diagnosis, candidates to SLNB after NACT, who underwent surgery between 2014 and 2020. We analysed the axillary pathologic response rate depending on hormonal receptor expression, Her-2 and Ki67, and breast pathologic response. Also we analysed correlation between clinical and pathological response.

Results: In 58% of patients we did not identified axillary disease. The SLN was negative in 82% TN tumours, 71% of Her-2 tumours, 74% of those with high Ki67 (p = 0,049) and in 82% of patients with breast pCR. Validity of US in assessment of breast pCR was 65%, with a NPV of 47%.

Discussion: SLNB after NACT is nowadays still controversial, thus new ganglionar mapping and targeted axillary theraphy techniques emerge with the purpose of decreasing FNR. Selection of patients who undergo SLNB, depending on tumoral characteristics and response to CT could help in FNR decreasing.

Conclusions: Patients with Her-2, TN, high Ki67 tumours and breast pCR have more frequently negative SLN which means that these patients are the best candidates to SLNB after NACT. US can be used instead RM in the assessment of the response to NACT in these patients.

KEY WORDS

breast neoplasm, neoadjuvant chemotherapy, sentinel lymph node biopsy, pathological complete response.

INTRODUCCIÓN

El uso de la quimioterapia neoadyuvante (QTNA) se ha incrementado en los últimos años, sobre todo en pacientes jóvenes, con tumores de gran tamaño o afectación axilar al diagnóstico. El objetivo principal de la QTNA es conseguir una respuesta patológica completa, lo que se correlaciona con un aumento de la supervivencia global y libre de enfermedad. Disminuir el estadio tumoral para ofrecer cirugías menos mutilantes a las pacientes y con ello mejorar la calidad de vida es otro de los objetivos de la QTNA^1,2.

La biopsia selectiva de ganglio centinela (BGC) ha sido cuestionada como método de estadiaje axilar frente a la linfadenectomía tras la QTNA. Estudios como SENTINA³, ACOSOG Z1071⁴ y SN-FNAC⁵ demostraron que la BGC es una técnica segura y reproducible en aquellas pacientes N0 al diagnóstico que han recibido neoadyuvancia. Sin embargo, todavía sigue siendo controvertida la realización de BGC en pacientes con afectación axilar en el momento del diagnóstico^6,7.

Gran parte de los grupos han centrado su trabajo en buscar estrategias para lograr una tasa de falsos negativos considerada aceptable en pacientes inicialmente N1. Entre estas medidas están el uso de dos trazadores para lograr la obtención de 3 o más ganglios centinelas, el estudio inmunohistoquímico para aumentar la detección de células tumorales aisladas, la realización de linfadenectomía axilar (LA) con cualquier carga tumoral o la disección axilar dirigida (DAD), con colocación de clips o semillas de iodo-125 en ganglios metastatizados al diagnóstico para su localización durante la cirugía y posterior estudio anatomopatológico⁸.

Estas estrategias para disminuir los falsos negativos en el momento actual no están generalizadas. Por ello, otra opción para mejorar los resultados de la BGC tras QTNA sería optimizar la selección de las pacientes. Si fuésemos capaces de predecir qué pacientes pueden alcanzar una respuesta axilar completa podríamos evitar en ellas la realización de LA, realizando la estadificación mediante BGC de una forma segura. En este sentido diferentes estudios han demostrado la variabilidad en la respuesta en función de los subtipos tumorales, siendo los tumores lobulillares, con expresión de receptores hormonales (RH) o tumores de bajo grado los que presentan menor respuesta frente a las variantes HER-2 pura o triples negativos. Esta diferencia en la respuesta a la neoadyuvancia se ha visto incrementada por el uso de inmunoterapia en tumores HER-2⁹. Para la valoración clínica de la respuesta previa al tratamiento quirúrgico precisaríamos, así mismo un método capaz de predecir la presencia de enfermedad residual. La resonancia magnética (RM) se considera el “gold standard” para evaluar la respuesta a la QTNA, sin embargo, es una prueba complementaria cara y no siempre disponible. A pesar de que la ecografía y la mamografía son inferiores a la resonancia, son más accesibles y menos costosas, habiendo sido evaluada en algunos estudios su precisión en la valoración de la respuesta clínica que presentan las pacientes al finalizar la neoadyuvancia^10,11.

Los objetivos de este estudio sería definir perfiles de pacientes de bajo riesgo de presentar afectación axilar tras QTNA y en cuales de ellas la ecografía podría sustituir a la RM en la evaluación de la respuesta al tratamiento sistémico primario con la finalidad de mejorar la selección de las pacientes que se pueden beneficiar de la realización de BGC sin comprometer el resultado oncológico.

OBJETIVO

El objetivo del siguiente estudio se basa en definir un perfil de paciente de bajo riesgo de afectación axilar tras quimioterapia neoadyuvante. A su vez, es objetivo del estudio valorar si en dichas pacientes la ecografía podría sustituir a la resonancia magnética en la evaluación de la respuesta axilar a la quimioterapia para mejorar la selección de candidatas a biopsia selectiva de ganglio centinela.

METODOLOGÍA

Estudio unicéntrico, analítico, observacional y retrospectivo que abarca el período comprendido entre enero de 2014 y octubre de 2020. De las 110 pacientes con diagnóstico de cáncer de mama intervenidas tras tratamiento neoadyuvante fueron incluidas aquellas con afectación axilar al diagnóstico que presentaron una respuesta axilar clínica completa por lo que fueron candidatas a la realización de BGC. Se excluyó del estudio a varones, a aquellas pacientes sin afectación axilar al diagnóstico, con afectación ganglionar supraclavicular o a nivel de la cadena mamaria interna o con metástasis a distancia, las pacientes que no pudieron completar la QTNA o las que no presentaron respuesta axilar completa tras el tratamiento neoadyuvante. Finalmente, 40 pacientes fueron incluidos en el estudio.

El estadiaje clínico pre y post-tratamiento se realizó mediante exploración física, mamografía y ecografía axilar. En aquellos casos en los que los hallazgos clínicos sugerían afectación axilar, se realizó biopsia con aguja gruesa de los ganglios de aspecto patológico para confirmar o descartar la afectación metastásica de los mismos. La respuesta clínica completa se definió como la ausencia de tumor residual en las pruebas de imagen realizadas tras la QTNA y, la respuesta patológica completa (RPC), se definió como la ausencia de células tumorales en los resultados anatomopatológicos definitivos tras la cirugía. Para la estadificación de las pacientes se siguió la 7ª edición de la clasificación TNM de la American Joint Cancer Commission (AJCC).

La técnica de BGC se realizó mediante doble marcaje con radiotrazador tecnecio-99 y azul de metileno. El radiotrazador era inyectado en el servicio de Medicina Nuclear el día previo a la cirugía, y el azul de metileno era inyectado por el cirujano, antes de iniciar la cirugía, en localización periareolar. Aquellos ganglios que emitieran radiación captada mediante una sonda de detección de rayos gamma estuvieran teñidos de azul o fueran palpables eran clasificados como ganglios centinela por lo que eran extirpados y enviados para la evaluación anatomo-patológica intraoperatoria. En los casos en los cuales el estudio intraoperatorio detectó células malignas en los GC o no se identificó ningún GC durante la cirugía, se realizó LA.

Las variables categóricas se compararon utilizando los test Χ² y Fisher según si las variables seguían o no una distribución normal. La normalidad se comprobó mediante el test de Kolmogorov-Smirnov. Se tomó el valor de p<0.05 como nivel de significación estadística. El análisis estadístico se llevó a cabo con el programa SPSS versión 21.0 para Windows.

RESULTADOS

El estudio incluyó a 40 pacientes intervenidas de cáncer de mama tras QTNA entre enero de 2014 y octubre de 2020. La edad media de las pacientes fue de 53,3 años. Al diagnóstico 29 de ellas (73%) presentaron tumores cT2 y en cuanto al subtipo inmunohistoquímico, 25 pacientes (60%) tenían tumores luminales. La media de ganglios centinela obtenidos fue de 1,6 y en aquellas pacientes que hubo que realizar LA, la media de ganglios extirpados y positivos fue de 12,5 y 1,1 ganglios, respectivamente. Las variables clínico-patológicas se muestran en la Tabla I.

Tras la QTNA el 58%, es decir, 23 pacientes obtuvieron RPC axilar, si bien tan solo 11 pacientes (28%) alcanzaron la RPC en mama.

Al analizar los posibles factores relacionados con la respuesta patológica axilar encontramos que las pacientes con RPC en mama, subtipos tumorales con sobreexpresión de Her-2, ausencia de expresión de receptores hormonales y alta expresión de Ki67 obtuvieron menores porcentajes de afectación axilar, si bien las diferencias sólo fueron estadísticamente significativas en aquellas pacientes que presentaban tumores con alta expresión de Ki67. En la Tabla II se muestra la respuesta axilar desglosada en función de las características de los tumores.

De las 11 pacientes que alcanzaron respuesta patológica completa en mama, 9 (82%) no presentaron afectación axilar, frente a 14 (49%) de las 29 pacientes que no habían obtenido respuesta patológica completa en mama. El riesgo relativo de presentar enfermedad axilar en aquellas pacientes que no alcanzaron la RPC en la mama fue de 2,84 (IC 95%: 0,77 – 10,46). En las pacientes que presentaron tumores con expresión de RH no se logró la respuesta patológica axilar en 13 de 22 pacientes, es decir en el 59% de los casos, con un RR de 2,17 (IC 95%: 0,97 – 8,40) de presentar afectación axilar frente a las pacientes con subtipos RH negativo y en las que presentaban expresión baja de Ki67 el RR de presentar afectación axilar fue de 2,17 (IC 95%: 0,94 – 5,02), con afectación axilar en 12 (57%) de las 21 con Ki67 bajo respecto al 26% (5 pacientes) de los 19 casos con Ki67 mayor del 30%.

La tabla III muestra la correlación entre la RPC en mama y axila estratificada según el estadio cT y el subtipo IHQ del tumor, sin llegar a obtener valores significativos en ninguno de los 2 casos.

El segundo de los objetivos del estudio fue valorar la correlación entre la respuesta clínica y la respuesta patológica en la mama en toda la cohorte y en función de la expresión de receptores hormonales del tumor y sobreexpresión de HER-2 (Tabla IV). De forma global, la ecografía en la evaluación de la respuesta mostró una validez del 65%, con una sensibilidad del 72%, una especificidad del 64% y un VPN del 47%. El VPN en los tumores que expresaban RH fue de sólo el 33%.

DISCUSIÓN

En los últimos años hemos asistido a un incremento notable del uso del tratamiento sistémico primario con el objetivo de disminuir el estadio tumoral tanto en mama como en axila, permitiendo así desescalar el tratamiento quirúrgico. Sin embargo, la estadificación axilar mediante BGC tras QTNA en pacientes con afectación ganglionar al diagnóstico sigue siendo controvertida, por las altas tasas de falsos negativos publicadas en la literatura^1-8. En el intento de disminuir esta tasa de falsos negativos se han descrito diversos procedimientos como el doble mapeo con isótopo y colorante o el marcaje de los ganglios afectados. Pero por diversas razones, como dificultades en reproducir las distintas técnicas de marcaje, o de implementarlas por regulaciones legales para el empleo de isótopos o por logística, hacen que en el momento actual no estén generalizadas. Ello nos llevó a plantearnos si una adecuada selección de pacientes, atendiendo a variables clínico-patológicas, ayudaría a identificar que pacientes tendrían mejor respuesta axilar al tratamiento neoadyuvante y en las que se podría evitar la linfadenectomía axilar.

Las características biológicas del tumor que consistentemente se han asociado en la literatura con la respuesta a la QTNA, son la ausencia de expresión de receptores hormonales y la sobreexpresión de Her-2^12,13. Recientemente, Barron¹⁴ y Samiei¹⁵ han publicado que en pacientes N0 al diagnóstico con tumores triple negativo o Her-2 positivos que alcanzan respuesta completa en mama tras QTNA, la probabilidad de afectación ganglionar es inferior al 2%. Zhu¹⁶ encuentra que además de los dos factores mencionados, la mayor expresión de Ki67 y la respuesta completa patológica en mama se asocian con la ausencia de afectación axilar¹⁷. En pacientes con afectación ganglionar al diagnóstico, estudios actualmente en marcha como el francés GANEA 3¹⁸, intentan determinar qué características biológicas del tumor podrían predecir el estadio axilar tras el tratamiento. En nuestra serie hemos hallado que las pacientes que no alcanzaban respuesta patológica completa en mama, con tumores que expresaban receptores hormonales o con un bajo índice de proliferación tenían un riesgo relativo de presentar afectación del ganglio centinela más de dos veces superior. Si bien las diferencias no han sido estadísticamente significativas, probablemente en relación al pequeño tamaño muestral, en los tumores que sobreexpresan Her-2 o triples negativos con mayor frecuencia hemos encontrado GC negativos tras la QTNA. En nuestra cohorte, aunque el porcentaje de pacientes que alcanzaron respuesta patológica completa en mama es sólo del 27% (probablemente condicionado por el elevado número de casos de tipo luminal), el 82% de las pacientes con respuesta completa en mama tenían GC negativo. Nuestros hallazgos serían, por tanto, concordantes con lo publicado hasta el momento.

Identificar que pacientes han obtenido respuesta axilar completa antes de la cirugía sería clave para seleccionar aquellas candidatas a BGC. Boughey¹⁹ sugiere que la re-estadificación axilar mediante ecografía tras QTNA puede disminuir la tasa de falsos negativos de la BGC. Si bien la RM ha sido considerada el mejor método para la evaluación de la respuesta a la QTNA, la ecografía es habitualmente el método de evaluación inicial de la axila en el cáncer de mama y, en los últimos años, diversas publicaciones han defendido su uso en el re-estadiaje axilar tras QTNA^20,21, con buena sensibilidad y especificidad y un valor predictivo negativo superior al 80%. En nuestra cohorte, el 57% de los pacientes considerados como N0 tras QTNA no presentaron afectación axilar, con grandes diferencias según el tipo inmunohistoquímico: en tumores que expresaban RH fue sólo del 40%, ascendiendo al 71% en tumores Her-2 positivos y al 82% en tumores TN. La influencia del subtipo tumoral en la adecuación del re-estadiaje axilar tras QTNA ha sido previamente descrita²², siendo menor la precisión de la evaluación post-tratamiento en los tumores con expresión de receptores hormonales.

En nuestra serie hemos encontrado que, al igual que en estudios previamente publicados¹⁰, la respuesta patológica completa en mama se correlaciona con la respuesta patológica axilar. Pero la capacidad de predicción de la respuesta completa en mama por RM o ecografía es limitada, con sensibilidad, especificidad y valor predictivo negativos bajos²³. Habitualmente la evaluación ecográfica de la respuesta a la QTNA se realiza comparando el tamaño del tumor residual respecto al tamaño inicial, pero esta determinación parece insuficiente para predecir la RPC²⁴. Otro de los problemas añadidos, es la influencia del subtipo tumoral en la precisión de la evaluación. Nuestros hallazgos no difieren de lo previamente publicado, con una validez de la ecografía en la valoración de la respuesta del tumor del 65%, con un VPN de la RPC de solo el 46%, que en los tumores que expresan receptores hormonales es aún menor (33%). No obstante, los modelos propuestos por Kim²⁵ y Eun²⁶ encuentran que la combinación de la evaluación ecográfica de la respuesta en mama y axila con las características biológicas del tumor incrementa significativamente la capacidad de predecir la respuesta patológica y ayuda a seleccionar las pacientes candidatas a BGC. En nuestra opinión puede ser útil incluir la valoración ecográfica de la respuesta en mama para ayudar a identificar aquellas pacientes con mayor riesgo de afectación axilar residual y de falsos negativos (tumores luminales con respuesta parcial) y, valorar en ellas la realización de linfadenectomía si no es posible la identificación de un número suficiente de ganglios centinela o la realización de disección axilar dirigida. Sabiendo que la ecografía tiene mejor VPN de la respuesta en los tumores Her-2 o TN podría ser el método de evaluación en ellos, reservando la RM, más cara y menos disponible, para los tumores luminales, en los que el VPN es bajo.

CONCLUSIÓN

Finalmente, pese a las limitaciones de nuestro trabajo, como es el pequeño tamaño muestral en alguno de los grupos que nos impide realizar un correcto análisis estadístico y por tanto, nos impide hablar de significación estadística, así como el mayor porcentaje de pacientes de nuestra serie con tumores luminales, considerados poco respondedores y con menor fiabilidad en la evaluación de la respuesta clínica, nuestros hallazgos coinciden con lo publicado por otros grupos de trabajo. Por lo que podemos concluir que las mejores candidatas a realizar BGC tras QTNA serían las pacientes con tumores que sobreexpresan Her-2 o triple negativo, con un índice de proliferación elevado y en las que la ecografía preoperatoria nos informa de una respuesta completa en mama y axila. Debe considerarse la menor precisión de las exploraciones radiológicas en la evaluación de la respuesta a la QTNA en los tumores luminales, a la hora de decidir si realizamos en estos casos ecografía o RM.

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