Biomarcadores de laboratorio y su relación con el pronóstico de pacientes con infección por SARS-CoV-2.

AUTORES

1. María José Pinos Cedeño. Docente de la Universidad Técnica de Ambato. Especialista en Medicina Interna por la Universidad Central del Ecuador. Servicio de Medicina Interna del Hospital Docente de Ambato.
2. Diana Alejandra Cordova Larco. Servicio de Medicina Interna del Sanatorio del Salvador (Córdoba, Argentina). Universidad Católica de Córdoba.
3. Mateo Alejandro Rosero Estrella. Universidad Central del Ecuador.
4. Vladimir Oswaldo Valenzuela Astudillo. Magister en Salud Ocupacional. EMASEO EP.
5. Francisco Nicolás Ramírez Jaramillo. Servicio de Medicina Interna del Hospital de los Valles. Magister en Salud Ocupacional. Universidad de las Américas.
6. Nelly Yolanda Arequipa Chiquito. Municipio del Distrito Metropolitano de Quito.
7. Klever Efraín Fernández Ramírez. Municipio del Distrito Metropolitano de Quito.

RESUMEN

La infección por SARS-CoV-2 (Síndrome Respiratorio Agudo Grave por Coronavirus- 2) desde su inició en el año 2019, se convirtió en un problema de gran importancia a nivel mundial por su diseminación, convirtiéndose rápidamente en una pandemia con gran interés para la sociedad científica. Si bien la mayoría de las personas infectadas cursan con una enfermedad leve sin complicaciones, existe un gran porcentaje de morbimortalidad como consecuencia de esta patología especialmente en personas comórbidas. Es por esto la importancia de continuar con estudios que ayuden a valorar el pronóstico para poder otorgar anticipadamente un tratamiento específico y oportuno. En base a esto se investigaron diferentes parámetros de laboratorio que se relacionan con el pronóstico y evolución de la enfermedad conocidos como biomarcadores, entre los más estudiados se encuentran el dímero D, la procalcitonina, lactato deshidrogenasa, proteína C reactiva, ferritina, troponinas entre otros. En esta revisión se realiza un análisis de cada uno de estos parámetros, su importancia y eficacia para determinar el pronóstico a corto plazo en el desarrollo de la enfermedad.

Objetivo: Realizar una revisión bibliográfica actualizada acerca de la infección por SARS-CoV-2 y la relación que existe entre los diferentes biomarcadores con la determinación del pronóstico y severidad de la enfermedad.

PALABRAS CLAVE

COVID-19, biomarcadores, pronóstico.

ABSTRACT

Since its inception in 2019, SARS-CoV-2 infection has become a problem of great importance worldwide due to its rapid spread, quickly becoming a pandemic of great interest to the scientific society. Although the majority of infected people have a mild disease without complications, there is a high percentage of mortality as a result of this pathology. This is why it is important to continue with studies that help assess the prognosis in order to be able to grant specific and timely treatment in advance. Based on this, different laboratory parameters related to the development of the disease known as biomarkers were investigated, among the most studied are D-dimer, procalcitonin, troponin, lactate dehydrogenase, C-reactive protein, ferritin, troponins, among others. In this review, an analysis is made of each of these parameters, their importance and effectiveness in determining the short-term prognosis in the development of the disease.

Objective: To carry out an updated bibliographical review about SARS-CoV-2 infection and the relationship that exists between the different biomarkers related to the determination of the prognosis and severity of the disease.

KEY WORDS

COVID-19, biomarkers, prognosis.

INTRODUCCIÓN

La infección por COVID-19 (Coronavirus Disease 2019), progresó de forma acelerada desde su inicio en diciembre 2019 en Wuhan – China y se extendió a nivel mundial, convirtiéndose en una emergencia sanitaria y declarada por la Organización Mundial de la Salud (OMS) como pandemia el 11 de marzo del 2020. El 26 de febrero del 2020 en Brasil se reportó el primer caso en Sudamérica, pocos días después Ecuador reportó el primer caso en la ciudad de Guayaquil siendo este país afectado drásticamente en la región. En la historia se registran otras epidemias en diferentes regiones del mundo ocasionadas por coronavirus como son la SARS-CoV (Síndrome Respiratorio Agudo Grave por Coronavirus) y el MERS-CoV (Síndrome Respiratorio de Medio Oriente por Coronavirus) ^{1, 3}.

También llamada infección por SARS-CoV-2 del cual el agente causal corresponde a un virus de la familia Coronaviridae, subfamilia coronavirus, afecta principalmente al tracto respiratorio, con un espectro clínico de gravedad variable que va desde cuadros respiratorios altos hasta Neumonías e incluso puede provocar un cuadro de distrés respiratorio agudo con falla multisistémica que ocasiona aumento de la mortalidad ^{3, 4}.

La diseminación rápida de la enfermedad junto con la morbimortalidad que conlleva la pandemia ha requerido una buena organización y planificación sanitaria de forma apresurada. Lo cual incentiva a generar diversas estrategias para disminuir la propagación del virus la cuales se han propuesto basándose en la historia de epidemias que se han presentado previamente e inclusive la creación de diversas vacunas que ya se encuentran implementadas a nivel mundial. Así también se ha investigado diversos tipos de tratamiento que hasta el momento se encuentran en estudio, y marcadores séricos de severidad y pronóstico.

Por lo tanto en el presente texto se realiza una revisión bibliográfica actualizada acerca de la infección por SARS-CoV-2 con el objetivo de determinar la relación que existe entre los diferentes biomarcadores y su capacidad para identificar el pronóstico y severidad de la enfermedad.

MATERIALES Y MÉTODO

Se realizó una búsqueda bibliográfica en las principales bases de datos disponibles, artículos publicados desde el año 2019 hasta la actualidad relacionadas con la infección por SARS-CoV-2, encontrando revisiones sistemáticas, estudios retrospectivos, revisiones bibliográficas y metaanálisis, que han ayudado para desarrollar la presente revisión.

Como único criterio de inclusión se tomó artículos que analicen los biomarcadores séricos en pacientes con infección diagnosticada de SARS-CoV-2. Para la búsqueda se aplicó términos MESH.

RESULTADOS

La infección por COVID-19 se asocia a una serie de complicaciones que aumentan la mortalidad en los pacientes, siendo la afectación pulmonar por SARS-CoV-2 la principal causa de muerte a nivel mundial a corto y largo plazo. Se calcula que aproximadamente el 30% de los pacientes infectados pueden desarrollar neumonía con requerimiento de manejo hospitalario de los cuales el 5% van a requerir internación en unidad de cuidados intensivos (UCI), complicación que se ha visto en descenso con el inicio de la vacunación. La miocarditis fulminante y la enfermedad cardiovascular son otras complicaciones que aumentan aún más la mortalidad asociada a la infección por SARS-CoV-2 ^{1, 2, 3}.

Para el diagnóstico y seguimiento de la enfermedad, se han empleado varias estrategias con un importante aporte de los estudios de imagen y de laboratorio clínico, para valorar el curso de la enfermedad, prevenir complicaciones y disminuir la mortalidad mediante diagnóstico oportuno e inicio de tratamiento específico con monitoreo adecuado según el requerimiento del paciente. Estos avances se lograron mediante el uso de biomarcadores, que se definen según los institutos Nacionales de Salud (National Institutes of Health – NIH) como características biológicas, bioquímicas, antropométricas, fisiológicas objetivamente mensurables, capaces de identificar procesos fisiológicos o patológicos, o bien una respuesta farmacológica a una intervención terapéutica ^{2, 10}.

Existen múltiples biomarcadores que se han estudiado durante la infección por COVID-19, con el objetivo de valorar la gravedad y el pronóstico de la enfermedad. Los parámetros séricos que se valoran durante el proceso de la enfermedad son indicadores de inflamación, recuento celular, estado de la coagulación, componentes cardíacos e inmunológicos. La información que cada uno de estos marcadores aporta depende del momento en el que se mide y la frecuencia con que se controla, así como el grado de severidad de la infección ^{2, 4}.

La causa del daño de los tejidos se debe a una lesión directa causada por el virus o por los efectos indirectos de la respuesta inmune del organismo, ocasionando un proceso inflamatorio exacerbado mediado por la elevada producción de citoquinas como interleucina-6 (IL-6) y factor de necrosis tumoral-α (TNF-α). Lo cual ocasiona la elevación de varios marcadores de inflamación como son proteína C reactiva (PCR), ferritina, lactato deshidrogenasa (LDH), dímero D y procalcitonina. También se ha evidenciado alteración en otros parámetros de laboratorio como el perfil hematológico especialmente en la serie blanca con presencia de linfopenia. Así como elevación de troponinas, las cuales cuando se encuentra un valor por encima del normal se asocia con pobre pronóstico. Se debe estudiar la posibilidad de lesión miocárdica, ya que se ha visto una importante relación en pacientes que presentan infección por COVID-19 ^{1, 3, 6}.

El descenso de los linfocitos se presenta de forma frecuente en la infección por SARS-CoV-2, debido a una respuesta directa o indirecta del virus asociado a los receptores de la enzima convertidora de angiotensina-2 (ECA-2), lo que suprime su producción o acorta la vida media de los linfocitos. En condiciones de mejoría clínica se ha visto elevación a valores normales de los linfocitos por lo cual son de importancia para el seguimiento y evolución de la enfermedad. Otro parámetro utilizado es el índice de neutrófilo-linfocito (INL) como marcador de inflamación, con menor costo que otros marcadores séricos. El INL es un cociente obtenido del número absoluto de neutrófilos y el número absoluto de linfocitos, el aumento del mismo predice enfermedad grave por COVID-19. En un estudio retrospectivo realizado en Buenos Aires se observa que un resultado ≥3 se asoció con evolución desfavorable de la enfermedad ^{4, 8, 9, 10}.

La proteína C reactiva es un reactante de fase aguda que puede elevarse de forma rápida en procesos inflamatorios e infecciosos tanto bacterianos como virales, a su vez se puede ver elevado con la edad. En pacientes con infección por COVID-19 es un indicador de mal pronóstico y mortalidad. El valor de corte que se asocia con mayor severidad en la enfermedad se encuentra sobre los 10 mg/L, se ha observado una relación directa con el grado de compromiso pulmonar, ingreso a UCI y ventilación mecánica. También se utilizó como parámetro de seguimiento en pacientes que fueron tratados con Tocilizumab, con descenso drástico durante el tratamiento ^{3, 6, 10}.

El dímero D es un biomarcador inespecífico, se produce por la degradación de la malla de fibrina como resultado de la acción de la trombina, el factor XIIIa y la plasmina. La vida media es de 6 a 8 horas. Se puede encontrar elevado en varias patologías en especial se ha asociado a procesos trombóticos, entre otros como hemorragia, neoplasias, hemólisis, insuficiencia renal, alteración hepática o cardíaca, infecciones, procedimientos quirúrgicos o traumáticos, etc. ^{2, 8}.

La infección por SARS-CoV-2 se asocia a un proceso de hipercoagulabilidad por lo cual se ha visto en casos moderados y severos aumento de los valores de dímero D, en distintos estudios se ha asociado un valor al ingreso hospitalario igual o mayor a 4 veces el normal como predictor de mortalidad, sugiriéndose monitoreo a las 24 y 48 horas en pacientes críticos. En los casos de elevación sostenida y según el cuadro clínico del paciente se recomienda descartar proceso trombótico concomitante. Al ser una patología con alto riesgo protrombótico está altamente recomendada la profilaxis antitrombótica en pacientes con infección por COVID-19 que requieren manejo intrahospitalario a menos que se presente alguna contraindicación. Los niveles alterados de dímero D también se han visto relacionados con lesión cardíaca aguda ^1,2.

La procalcitonina (PCT) es una proteína que se expresa prioritariamente en la tiroides en estímulo al aumento de la concentración de calcio; así como en pulmón, páncreas, hígado, intestino, tejido adiposo, etc. En condiciones patológicas la producción está asociada a antígenos microbianos, en especial a endotoxinas como lipopolisacáridos bacterianos. Indirectamente el aumento se asocia a elevaciones de diversas citoquinas en especial a IL-6, interleucina-1 (IL-1) y TNF-α e inhibida por el interferón-γ (INF-γ) ^{2, 3}.

Si bien se ha visto asociación con los niveles elevados de procalcitonina como biomarcador en cuadros de infecciones bacterianas y sepsis, con mínima alteración en infecciones virales. La infección por COVID-19 demostró en los cuadros moderados o severos, una respuesta inmunológica del organismo con aumento exagerado de sustancias inflamatorias por parte de los macrófagos que se conoce como la “Tormenta de citoquinas”, lo cual lleva a elevar los valores de procalcitonina con producción de este factor de forma extratiroidea. Sin embargo, no se puede descartar que la elevación de este biomarcador se pueda dar por una sobreinfección o coinfección bacteriana y no por la infección en sí por SARS-CoV-2. Sin importar la causa que altera la procalcitonina el aumento de este reactante empeora el pronóstico y es considerado un signo de gravedad y aumento de la mortalidad intrahospitalaria ^{2, 3, 8}.

La LDH se libera en respuesta al daño tisular, por lo tanto, niveles elevados pueden relacionarse con el grado de compromiso pulmonar por infección por COVID-19 o un cuadro de complicación severa como sepsis. Valores superiores a 250 U/L se asocia a cuadros severos de infección con mayor probabilidad de ingresar a UCI. En un estudio retrospectivo donde se incluyeron 168 pacientes con diagnóstico de COVID-19 en UCI con requerimiento de ventilación mecánica invasiva y no invasiva se informa a la LDH como el único marcador que predice el ingreso a unidades críticas y mortalidad según su valor. En este mismo estudio se relaciona la edad como factor de riesgo que aumenta la tasa de mortalidad descartando la relación de sexo con el pronóstico del paciente ^{1, 7, 10}.

La ferritina es un biomarcador de inflamación que se ha asociado a casos de infección por SARS-CoV-2. En condiciones normales se encarga de proteger al cuerpo de los efectos nocivos del exceso de hierro libre. La síntesis está regulada por varios factores oxidantes y antioxidantes como el óxido nítrico y glutation, su expresión depende de procesos inflamatorios por lo cual se conoce como un reactante de fase aguda que refleja la activación del sistema monocito-macrófago. La liberación de ferritina del espacio intracelular ocasiona pérdida del contenido interno de hierro. El hierro libre favorece el crecimiento de varios virus como son el de la hepatitis C y el virus de inmunodeficiencia humana. En el caso del SARS-CoV-2 se ha visto que ciertas proteínas reguladoras y funcionales utilizan hierro para su funcionamiento ^{5, 8}.

En un metaanálisis publicado en el Journal of Critical Care, se observó que los pacientes con diagnóstico confirmado de infección por COVID-19 presentaron niveles elevados de ferritina, siendo altamente significativo en los cuadros clínicos severo a crítico con relación al grupo con cuadro clínico leve a moderado. A su vez se vio asociación entre los niveles de ferritina sérica con complicaciones trombóticas y aumento de la mortalidad ⁵.

Como se ha mencionado previamente en los casos más severos de infección por COVID-19, se evidenció afectación multiorgánica con compromiso hepático, renal, neurológico y cardíaco. Por lo cual en el paciente crítico no solo se van a encontrar alterados los parámetros proinflamatorios previamente descritos sino otros específicos de cada órgano afectado como transaminasas, creatinina, y en ocasiones parámetros de colestasis en casos mucho más severos. Dichos factores son indicadores de peor pronóstico, con mayor mortalidad ⁴.

Otros métodos utilizados para evitar sobreestimar o infraestimar el cuadro clínico del paciente son las escalas de severidad y pronóstico, las comúnmente utilizadas en cuadros de neumonía son el Pneumonia Severity Index (PSI) y CURB-65, que han sido más estudiadas y aplicadas en casos de neumonía bacteriana de la comunidad. En el caso de infección por COVID-19 se han implementado nuevas escalas como el puntaje MuLBSTA como predictor de mortalidad la cual incluye en su valoración la edad, los antecedentes del paciente y el recuento de linfocitos y COVID-GRAM como herramienta de riesgo clínico para predecir el desarrollo de enfermedad crítica y el inicio de ventilación mecánica invasiva y no invasiva, en dicha escala se incluye la edad, comorbilidades, estudio de imágenes y parámetros de laboratorio como la relación neutrófilos-linfocitos, LDH y bilirrubina. En un estudio realizado en España se informa que la escala de mejor pronóstico de mortalidad es la COVID-GRAM, sin embargo, ninguna de estas escalas predice de forma precisa la necesidad de ventilación mecánica invasiva ³.

En un estudio realizado en España en el año 2020, en 163 pacientes con sospecha clínica y resultado positivo para infección por COVID-19, se valoró edad, sexo, comorbilidades y marcadores séricos, reporta como factores de riego tempranos de mortalidad a los 30 días al recuento leucocitario con ratio neutrófilos totales/linfocitos totales, pruebas de función renal, dímero D y procalcitonina. Dichos parámetros asociados a la edad permitieron establecer un score de riesgo de aplicación en Urgencias que se denomina COVEB (COVID, Edad, perfil Básico), con un valor predictivo negativo del 100%. El cual se usa como una herramienta para establecer un algoritmo de tratamiento y la unidad hospitalaria que beneficie al paciente una atención adecuada ⁴.

CONCLUSIONES

La infección por COVID-19 desde su inicio ocasionó un impacto en la salud a nivel mundial, lo que ha llevado a investigar no solo el tratamiento y métodos de prevención para evitar la progresión de la enfermedad, de igual forma a buscar marcadores que ayuden a predecir las complicaciones, seguimiento, pronóstico y tratamiento anticipado en la unidad adecuada, buscando así disminuir la mortalidad. Es por esto que se han estudiado múltiples biomarcadores de laboratorio en pacientes con infección por SARS-CoV-2, durante esta revisión se analizaron los linfocitos, la proteína C reactiva, lactato deshidrogenasa, dímero D, procalcitonina, ferritina y troponinas. Cada uno de estos reactantes de fase aguda se han visto alterados en los cuadros de infección por coronavirus en especial en cuadros más severos, sin embargo no son específicos de enfermedad por COVID-19, por lo tanto es necesario la relación con el cuadro clínico del paciente y el uso concomitante de varios marcadores séricos en el momento de toma de decisiones especialmente en los episodios de brotes de infección en los que el sistema de salud se ha visto saturado con limitación en la atención médica de los pacientes. Durante la revisión también se pudo destacar la asociación de peor pronóstico en paciente de edad avanzada y el antecedente de hipertensión arterial como factor de riesgo importante. Se puede destacar la importancia de la utilización de las varias escalas como MuLBSTA, COVID-GRAM y COVEB que se han propuesto, ya que son fáciles de implementar y los parámetros que utilizan son accesibles en el sistema de salud.

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