Colestasis pediátrica de inicio agudo. Enfoque diagnóstico y caso clínico

AUTORES

1. Amaya Medrano Pardo. Servicio de Bioquímica Clínica, Hospital Clínico Universitario Lozano Blesa, Zaragoza, España.
2. Juan José Perales Afán. Servicio de Análisis Clínicos, Hospital de Barbastro, Barbastro, España.
3. Irene Aguilo Lafarga. Servicio de Farmacia Hospitalaria, Hospital San Jorge de Huesca, Huesca, España.
4. Elena Herranz Bayo. Servicio de Farmacia Hospitalaria, Hospital San Jorge de Huesca, Huesca, España.
5. Esteban Estupiñán Valido. Servicio de Medicina Preventiva, Hospital de Barbastro, Barbastro, España.

RESUMEN

La colestasis en la edad pediátrica puede presentarse de forma aguda con ictericia, coluria y prurito, reflejando una alteración del flujo biliar que puede tener origen intrahepático o extrahepático. Se presenta el caso de un niño de 12 años con obesidad y antecedentes familiares de litiasis biliar, que consultó por ictericia mucocutánea y prurito intenso. La analítica inicial mostró bilirrubina total y directa elevadas, con transaminasas y GGT normales. A partir de estos hallazgos, se planteó un amplio diagnóstico diferencial que incluyó causas obstructivas, infecciosas, autoinmunes, metabólicas y genéticas. Los estudios de imagen descartaron patología biliar extrahepática, y el resto de las pruebas complementarias permitieron descartar causas infecciosas, autoinmunes y metabólicas. Finalmente se realizó una biopsia hepática, que tras el estudio anatomopatólogo evidenció colestasis lobulillar con proliferación ductal biliar, hallazgos compatibles con colestasis intrahepática familiar progresiva (PFIC). Finalmente, aunque el estudio genético fue negativo, la correlación clínica e histológica permitió orientar el diagnóstico y guiar el tratamiento, con mejoría progresiva. Este caso resalta la importancia de un enfoque sistemático y multidisciplinar en la evaluación de la colestasis pediátrica de etiología incierta.

PALABRAS CLAVE

Bilirubina, niño, colestasis, pruebas genéticas, hígado.

ABSTRACT

Pediatric cholestasis can present acutely with jaundice, dark urine, and pruritus, reflecting impaired bile flow of either intrahepatic or extrahepatic origin. We report the case of a 12-year-old boy with obesity and a family history of gallstones who presented with mucocutaneous jaundice and intense pruritus. Initial laboratory tests revealed elevated total and direct bilirubin, with normal liver enzymes and GGT. Based on these findings, a broad differential diagnosis was considered, including obstructive, infectious, autoimmune, metabolic, and genetic causes. Imaging studies excluded extrahepatic biliary pathology, and additional tests ruled out infectious, autoimmune, and metabolic etiologies. Liver biopsy demonstrated lobular cholestasis with bile duct proliferation, findings compatible with progressive familial intrahepatic cholestasis (PFIC). Although genetic testing was negative, the clinical and histological correlation allowed for diagnostic guidance and directed treatment, resulting in progressive improvement. This case highlights the importance of a systematic, multidisciplinary approach in the evaluation of pediatric cholestasis of uncertain etiology.

KEY WORDS

Bilirubin, child, cholestasis, genetic testing, liver.

INTRODUCCIÓN

La colestasis es un trastorno caracterizado por la reducción o interrupción del flujo biliar desde el hígado hacia el intestino, con la consiguiente retención y paso a la sangre de componentes de la bilis (bilirrubina directa, sales biliares, colesterol, etc.)¹. Clínicamente, se manifiesta con ictericia, coluria, acolia y prurito y puede acompañarse de alteraciones lipídicas y deficiencias de vitaminas liposolubles¹. Si el proceso persiste, puede evolucionar hacia daño hepatocelular, fibrosis o disfunción metabólica². Desde el punto de vista fisiopatológico, la colestasis se clasifica en dos grandes grupos: extrahepática e intrahepática². La colestasis extrahepática surge cuando hay una obstrucción mecánica en la vía biliar, como litiasis, estenosis, tumores o malformaciones congénitas, y suele acompañarse de dilatación de los conductos biliares y dolor abdominal¹. Por el contrario, la colestasis intrahepática se produce dentro del hígado y puede ser causada por alteraciones metabólicas, genéticas, tóxicas, infecciosas o autoinmunes³. En este caso, la vía biliar suele aparecer normal en las pruebas de imagen y la elevación de transaminasas es variable³. Estos cuadros suelen acompañarse de un aumento de gamma-glutamil transferasa (GGT) y fosfatasa alcalina, ya que ambas enzimas se encuentran en el epitelio de los conductos biliares y pasan a la circulación cuando dicho tejido sufre daño, irritación o presión¹.

En edad pediátrica, el diagnóstico diferencial de colestasis requiere especial atención, ya que las causas y la presentación clínica pueden diferir de los adultos⁴. En niños predominan las causas genéticas y metabólicas, frente a las obstructivas o tumorales más típicas de la edad adulta³. Por otro lado, en la adolescencia, la presentación puede ser más insidiosa y con afectación bioquímica leve, lo que dificulta la sospecha clínica inicial.

Entre las causas genéticas de colestasis infantil, las colestasis intrahepáticas familiares progresivas (PFIC) constituyen un grupo heterogéneo de enfermedades hereditarias del transporte biliar, de herencia autosómica recesiva⁵, que se manifiestan típicamente con ictericia, coluria, prurito y alteraciones bioquímicas específicas. Estas enfermedades se deben a mutaciones en genes que codifican transportadores hepatocelulares o proteínas asociadas al metabolismo de la bilis, provocando acumulación tóxica de ácidos biliares y daño hepático crónico^5,6. Se reconocen tres tipos principales, o formas clásicas: PFIC tipo 1, causada por mutaciones en el gen ATP8B1 (proteína FIC1), caracterizada por colestasis con GGT normal, prurito intenso, esteatorrea y retraso del crecimiento⁶; PFIC tipo 2, debida a mutaciones en ABCB11 (proteína BSEP), con colestasis temprana, transaminasas elevadas, riesgo rápido de cirrosis e insuficiencia hepática y frecuente litiasis biliar⁵; y PFIC tipo 3, originada por déficit funcional de ABCB4 (proteína MDR3), que transporta fosfolípidos hacia la bilis, presentándose con GGT elevada, alteraciones lipídicas, de inicio más tardío, y riesgo de progresión a fibrosis o cirrosis^7,8,9. La presentación clínica varía desde la infancia temprana hasta la adolescencia, y su diagnóstico requiere la integración de datos clínicos, bioquímicos, histológicos y, cuando es posible, genéticos^3,4. La biopsia hepática puede aportar hallazgos orientadores para cada tipo de PFIC y, en combinación con técnicas de inmunohistoquímica contribuir de manera significativa al diagnóstico^6,10. Sin embargo, la confirmación definitiva requiere siempre un estudio genético⁵. El manejo de estos pacientes combina soporte nutricional, tratamiento con ácido ursodeoxicólico y, en casos graves, derivaciones biliares o trasplante hepático, con pronóstico y evolución dependientes del tipo de PFIC^5,10.

A continuación, se presenta un caso de colestasis intrahepática de inicio agudo en un niño de 12 años, destacando el proceso diagnóstico diferencial y la importancia del enfoque multidisciplinar.

PRESENTACIÓN DEL CASO CLÍNICO

Niño de 12 años, con obesidad y antecedentes familiares de litiasis biliar, acude a urgencias por ictericia mucocutánea de cuatro días de evolución y prurito intenso generalizado, acompañado de coluria, sin acolia y sin fiebre ni sintomatología infecciosa. No ingesta de medicamentos o tóxicos recientes. En la exploración física destacaba ictericia conjuntival y cutánea, con abdomen blando, depresible, y leve molestia en epigastrio e hipocondrio derecho.

La analítica inicial evidenció bilirrubina total y directa elevadas, con transaminasas, GGT, fosfatasa alcalina, amilasa y reactantes de fase aguda normales. A pesar de la ausencia del patrón bioquímico clásico de colestasis, la combinación de las manifestaciones clínicas junto con la presencia de hiperbilirrubinemia directa, compatible con alteración del flujo biliar, y unas transaminasas normales, orientó hacia una posible colestasis sin daño hepatocelular.

El primer paso fue diferenciar si la colestasis era de origen intra o extrahepático, para lo que se recurrió a pruebas de imagen. La ecografía abdominal mostró el hígado con esteatosis leve, la vesícula biliar alitiásica y una vía biliar de calibre normal. Por su parte, el TAC abdominal y la colangio-RMN confirmaron ausencia de obstrucción, litiasis o dilatación de la vía biliar. Estos hallazgos, junto con la normalidad de la GGT y la ausencia de dolor significativo, permitieron descartar una causa extrahepática y orientaron hacia una colestasis intrahepática.

Una vez establecida la naturaleza intrahepática de la colestasis, se amplió el estudio para identificar la causa:

• Estudios infecciosos y autoinmunes: se evaluaron serologías virales, marcadores de autoinmunidad y reactantes de fase aguda. Todos los resultados fueron negativos, lo que permitió descartar hepatitis virales agudas y formas autoinmunes de colestasis.
• Estudios metabólicos: cobre, ceruloplasmina, alfa-1-antitripsina, vitaminas liposolubles, transferrina deficiente en carbohidratos (CDT), porfirinas séricas y lipasa ácida lisosomal se encontraban dentro de la normalidad, descartando enfermedad de Wilson, déficit de alfa-1-antitripsina y otros trastornos metabólicos clásicos que pueden cursar con colestasis intrahepática.
• Ácidos biliares séricos y transaminasas: los ácidos biliares y la bilirrubina directa se encontraban inicialmente elevados. Por otro lado, la GGT, transaminasas y fosfatasa alcalina que inicialmente eran normales, mostraron un aumento transitorio durante el ingreso.

Dado que la colestasis persistía sin una causa definida, se procedió a realizar una biopsia hepática para establecer un diagnóstico definitivo, que mostró colestasis lobulillar con leve proliferación ductal biliar y fibrosis periportal leve, hallazgos compatibles con una PFIC. Los estudios histoquímicos e inmunohistoquímicos no evidenciaron signos de esteatohepatitis, enfermedad autoinmune o depósitos de hierro, lo que refuerza el diagnóstico de un trastorno genético del flujo biliar.

Finalmente, se realizó un estudio genético mediante un panel de 52 genes relacionados con colestasis, incluyendo ABCB4, ABCB11, ATP8B1, TJP2 y MYO5B, que resultó negativo.

Se inició tratamiento con ácido ursodesoxicólico, colestiramina oral, dieta hipograsa y antipruriginosos, logrando mejoría progresiva de ictericia, prurito y perfil hepático. Se estableció seguimiento estrecho para monitorizar evolución de bilirrubina, transaminasas y perfil lipídico. Tras la terapia, tanto los ácidos biliares séricos como la bilirrubina directa y el resto de enzimas se normalizaron.

DISCUSIÓN

El diagnóstico de la colestasis pediátrica representa un desafío debido a la amplia variedad de causas posibles y la superposición de hallazgos clínicos¹. El enfoque diagnóstico debe ser sistemático, comenzando por diferenciar entre colestasis extrahepática e intrahepática, para luego identificar la etiología específica.

En este caso, el estudio exhaustivo permitió descartar causas infecciosas, autoinmunes y metabólicas, lo que condujo a la sospecha de una colestasis intrahepática de origen genético. La combinación de hallazgos bioquímicos (bilirrubina directa elevada y GGT normal) y los resultados histológicos (colestasis lobulillar y proliferación ductal) orientaron hacia un trastorno hereditario del transporte biliar dentro del espectro de las PFIC^3,4,5,11. Aunque el análisis genético inicial fue negativo, es importante destacar que algunas mutaciones, como las intrónicas, deleciones grandes o variantes regulatorias, no siempre son detectadas con las pruebas actuales. Además, como destacan revisiones recientes, la etiología de las PFIC es más amplia de lo que se pensaba inicialmente, incluyendo nuevos genes implicados en la polarización canalicular, el tráfico de transportadores y la integridad de las uniones estrechas (como TJP2, MYO5B, NR1H4, USP53 o LSR), los cuales no siempre están incluidos en todos los paneles diagnósticos. Por lo tanto, la ausencia de mutaciones identificables no descarta completamente el diagnóstico de PFIC¹². De hecho, en la literatura se describe que hasta un 30 % de pacientes con un fenotipo clínico de PFIC no presentan mutaciones conocidas en los genes clásicos, lo que sugiere la existencia de formas no identificadas o mecanismos alternativos^6,7,10.

El tratamiento de la PFIC generalmente incluye el uso de ácido ursodesoxicólico y colestiramina, que han demostrado mejorar el flujo biliar y aliviar el prurito, retrasando así la progresión hacia la fibrosis hepática. La respuesta favorable a este tratamiento observada en este caso refuerza la orientación diagnóstica hacia una alteración funcional o estructural del transporte biliar^13,14. Sin embargo, esta mejoría también puede observarse en colestasis intrahepáticas transitorias o defectos no filiados, lo que obliga a mantener un seguimiento estrecho y una interpretación prudente del diagnóstico. Por ello, la clasificación más adecuada en este momento es la de colestasis intrahepática de probable base genética, dentro del espectro PFIC-like, pendiente de reevaluación genética en caso de recaídas o progresión.

El manejo de estos pacientes requiere un seguimiento clínico y bioquímico a largo plazo. Es fundamental monitorizar periódicamente parámetros como la bilirrubina directa, transaminasas, GGT, perfil lipídico y vitaminas liposolubles². Además, se debe vigilar la presencia de signos clínicos de prurito, esteatorrea o ictericia. La evaluación mediante ecografía hepática, y en algunos casos elastografía o biopsia secuencial, es clave para detectar precozmente la fibrosis o la progresión hacia la cirrosis¹⁵.

CONCLUSIÓN

La colestasis pediátrica es una entidad que requiere un abordaje estructurado y multidisciplinar. La integración de estudios clínicos, bioquímicos, histológicos y genéticos permite establecer diagnósticos probables incluso en ausencia de confirmación molecular. La evolución de estos pacientes puede ser variable: algunos pueden necesitar ajustes terapéuticos, derivaciones biliares o, en los casos más graves, un trasplante hepático. Por ello, un enfoque multidisciplinario que involucre hepatólogos, genetistas y otros especialistas resulta esencial para optimizar el pronóstico, orientar la reevaluación genética futura y garantizar un seguimiento individualizado que permita intervenir de forma temprana ante cualquier signo de progresión, mejorando así la calidad de vida del paciente.

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