Revisión del déficit de alfa 1 antitripsina.

AUTORES

1. Alessandra Ingrosso Langa. Enfermera. Hospital Universitario Miguel Servet. Zaragoza. España.
2. Marta Sofía Ordás Miguélez. Médico residente en Hematología. Hospital Universitario Miguel Servet. Zaragoza. España.
3. Manuel David Viñuales Aranda. Médico residente en Neumología. Hospital Universitario Miguel Servet. Zaragoza. España.
4. Sergio Alarcón Sisamón. Médico residente en Neumología. Hospital Universitario Miguel Servet. Zaragoza. España.

RESUMEN

La deficiencia de alfa-1 antitripsina (DAAT) es una afección genética hereditaria en la cual los hepatocitos no sintetizan suficiente cantidad de AAT, una proteína que protege el pulmón de la degradación e inflamación causada por infecciones y del desarrollo de enfermedad hepática, entre otras complicaciones médicas. El diagnóstico precoz y evitar factores de alto riesgo como el tabaco puede radicar la diferencia entre desarrollar o no enfermedades pulmonares.

PALABRAS CLAVE

Déficit de alfa 1 antitripsina, enfermedad genética.

ABSTRACT

Alpha-1 antitrypsin deficiency (AATD) is an inherited genetic condition in which hepatocytes do not synthesize enough AAT, a protein that protects the lung from degradation and inflammation caused by infections and the development of liver disease, among other medical complications. Early diagnosis and avoidance of high-risk factors such as tobacco may be the difference between developing or not developing lung diseases.

KEY WORDS

Alpha 1-Antitrypsin Deficiency, genetic disease.

DESARROLLO DEL TEMA

La alfa 1 antitripsina (AAT) es una glicoproteína codificada por el gen SerpinA1, en el extremo distal del cromosoma 14. Es sintetizada por los hepatocitos, que protegen los tejidos endógenos contra las enzimas implicadas en los procesos inflamatorios. El centro activo de la AAT se une irreversiblemente a la elastasa de los neutrófilos (EN), lo que conduce a la inactivación de proteasas. Se trata de una proteína de fase aguda, con una vida media de 4 -5 días^1,2.

Entre las funciones de esta glicoproteína se encuentra la de inhibir la elastasa y otras serín-proteínas y aportar al organismo el 90% de la actividad antiproteasa, prevenir la activación de zimógenos tisulares (metaloproteínas, calicreínas, catepsinas), modula la activación de la apoptosis de los neutrófilos, células alveolares, endoteliales, beta del páncreas y cardiomiocitos, protege a los tejidos del daño oxidativo, protege y repara el tejido conectivo dañado por la inflamación, posee propiedades antimicrobianas y reduce la expresión de LB-4, TNF alfa, IL-1, IL-6, IL-8, IL-32 y aumenta la expresión de IL-10 y IL-1Ra³.

El DAAT es una alteración genética que predispone al desarrollo de algunas enfermedades pulmonares y/o hepatopatías. Presenta una herencia autosómica dominante y se trata de un trastorno monogénico con variabilidad clínica (cromosoma 14). Los alelos normales son M y los alelos deficientes son S y Z.

Los individuos homocigotos Pi*ZZ y los individuos portadores de algunos alelos “raros” (como Malton o Siiyama) en homocigosis o en heterocigosis con el Z, presentan un riesgo elevado de desarrollar hepatopatías crónicas. Este riesgo es máximo en la edad neonatal (ictericia neonatal y cirrosis hepática en niños) y en adultos varones mayores de 50 años (cirrosis hepática y hepatocarcinoma). Otros factores, como la inflamación sistémica, sustancias tóxicas exógenas e infecciones, pueden actuar como factores coadyuvantes que incrementan la síntesis de proteínas mutadas y secundariamente la cantidad de acúmulos proteicos.

El exceso de elastasa de los neutrófilos causa la destrucción de las estructuras tisulares que contienen elastina, en especial las del tejido parenquimatoso de los pulmones. La destrucción de las fibras de elastina reduce la elasticidad del tejido pulmonar⁴.

En cuanto a su epidemiología, el DAAT afecta principalmente a caucásicos de herencia europea, con una prevalencia estimada del genotipo grave más común (Pi*ZZ) de 1:2000-5000 individuos en Europa y de 1:5000-7000 individuos de ascendencia europea residentes en Canadá, Estados Unidos, Australia y Nueva Zelanda.

La mayor prevalencia de genotipo Pi*ZZ se encuentra en el norte de Europa, concretamente en Letonia (1:491), Dinamarca (1:1398) o Estonia (1:1663). En nuestro país, con una frecuencia Z de 17 × 1000, se estima aproximadamente que puede haber un individuo Pi*ZZ por cada 3334 individuos, lo que supondría un total de 14 522 sujetos con genotipo Pi*ZZ (IC del 95%: 9405-22 331)⁵.

Las manifestaciones clínicas por el enfisema producido por el DAAT varían en su comienzo en función del consumo de tabaco y las infecciones de repetición. En el National Registry Study, el 80% tienen antecedente de hábito tabáquico. En los sujetos fumadores con DAAT grave los síntomas aparecen a los 35-40 años.

En cuanto a la sintomatología habitual, del 80 al 90% de los pacientes refieren disnea, que constituye el síntoma más frecuente. Del 65 al 75% tienen sibilancias, ya sea de forma habitual o en relación con las infecciones respiratorias. El 40% manifiesta tos, que puede ser o no productiva, y el 30% presenta bronquiectasias.

En cuanto a otras manifestaciones clínicas posibles, se puede producir hepatopatía por acumulación intrahepática de polímeros, vasculitis sistémicas y paniculitis necrosante e incremento de riesgo de cáncer de vejiga, vesícula biliar, pulmón y linfomas, en relación con un exceso de proteasas no neutralizado por la AAT⁶.

El DAAT debe ser descartado en pacientes EPOC, pacientes adultos con bronquiectasias, asma del adulto parcialmente reversible, familiares consanguíneos de individuos con déficit conocido de AAT, clínica de disnea y tos crónica en muchos miembros de una misma familia, hepatopatía de causa desconocida, disminución del pico de alfa-1 proteína en el proteinograma y paniculitis o vasculitis multiorgánica de causa desconocida⁷.

El valor de la concentración plasmática de AAT a partir del cual se considera que el pulmón está protegido de la elastasa del neutrófilo es 11 μM (60 mg/dl medidos por nefelometría). Por debajo de este valor están todos los ZZ, un 20% de los SZ y algunas combinaciones de alelos deficientes Z y S. Por otro lado, se considera DAAT grave cuando los niveles de AAT son inferiores a 60 mg/dl⁸.

La única indicación para iniciar tratamiento sustitutivo es el enfisema pulmonar por DAAT. No tiene ningún efecto sobre la hepatopatía ni se ha demostrado eficacia frente a otras manifestaciones poco frecuentes del DAAT como la paniculitis. De esta manera, se debe demostrar el déficit grave de AAT con fenotipo PiZZ o variantes raras deficitarias y la objetivación funcional del enfisema pulmonar.

Además, hemos de precisar que no existe una única pauta de dosificación de la AAT. La ficha técnica de los diversos productos disponibles recomiendan, si no existe otra indicación médica, la dosis de 60 mg/kg/semana por ser la que primero se estudió y la mejor documentada. Sin embargo, diversos estudios han demostrado la eficacia y seguridad de otras pautas de dosificación. En efecto, en el registro NHLBI en Estados Unidos, el 67% de los pacientes ha estado recibiendo pautas diferentes de la semanal. Dadas estas experiencias, sumado a la dificultad de la mayoría de los pacientes de recibir dosis semanales de por vida y la demostración de que pautas mensuales resultaban en Cmin muy bajas, el Registro Español recomendó la pauta de 180 mg/kg/21 días de forma estandarizada⁹.

BIBLIOGRAFÍA

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