Debut de leucemia linfoblástica aguda B común con afectación extramedular en edad pediátrica

AUTORES

1. Ignacio Aparicio del Río. Servicio de Pediatría. Hospital Universitario Miguel Servet. Zaragoza, España.
2. Celia Fuentes Sánchez. Servicio de Pediatría. Hospital Universitario Miguel Servet. Zaragoza, España.
3. Inés Loreto Gallán Farina. Servicio de Pediatría. Hospital Universitario Miguel Servet. Zaragoza, España.
4. Aída Lorente López. Servicio de Pediatría. Hospital Universitario Miguel Servet. Zaragoza, España.
5. Ángela Hurtado Rojo. Servicio de Pediatría. Hospital Universitario Miguel Servet. Zaragoza, España.
6. Sara Moya López. Servicio de Pediatría. Hospital Universitario Miguel Servet, Zaragoza, España.

RESUMEN

La leucemia linfoblástica aguda (LLA) constituye la neoplasia maligna más frecuente en la edad pediátrica, representando aproximadamente el 25% de todos los cánceres infantiles. Gracias a los avances en la estratificación del riesgo y la implementación de protocolos terapéuticos intensivos, las tasas de supervivencia global han alcanzado el 90% en países desarrollados. La enfermedad mínima residual (EMR) se ha consolidado como el factor pronóstico más potente, permitiendo la estratificación precisa del riesgo y la adaptación individualizada de la intensidad terapéutica.

Presentamos el caso de una paciente de 7 años, previamente sana, que debutó con astenia progresiva, edema palpebral bilateral y adenopatías cervicales de crecimiento progresivo. La analítica inicial mostró anemia, trombocitopenia y leucocitosis con elevado porcentaje de blastos en sangre periférica. Durante el ingreso desarrolló cefalea y diplopía secundarias a papiledema bilateral. La resonancia magnética confirmó infiltración ósea difusa, engrosamiento paquimeníngeo generalizado con realce homogéneo, y afectación de glándulas lacrimales y salivales, sin lesiones intraaxiales. El aspirado de médula ósea demostró infiltración del 99,2% por blastos linfoides B, confirmándose el diagnóstico de LLA B común mediante citometría de flujo. Los estudios de biología molecular y citogenética no mostraron alteraciones de alto riesgo, y la citología del líquido cefalorraquídeo fue negativa.

Se inició tratamiento según el protocolo SEHOP-PETHEMA 2013 para riesgo intermedio, incluyendo quimioterapia sistémica e intratecal. La evolución fue favorable, con resolución progresiva de la clínica neurológica, mejoría del papiledema y adecuada respuesta hematológica durante la fase de inducción. Este caso ilustra la importancia de la evaluación multimodal mediante neuroimagen avanzada en pacientes con manifestaciones neurológicas, la relevancia de la determinación seriada de EMR para guiar la intensidad terapéutica, y la eficacia de los protocolos contemporáneos que integran quimioterapia sistémica e intratecal en el manejo de la afectación del sistema nervioso central.

PALABRAS CLAVE

Leucemia-Linfoma Linfoblástico de Células Precursoras; Neoplasia Residual; Neoplasias del Sistema Nervioso Central.

ABSTRACT

Acute lymphoblastic leukemia (ALL) is the most common pediatric malignancy, accounting for approximately 25% of all childhood cancers. Due to advances in risk stratification and implementation of intensive therapeutic protocols, overall survival rates have reached 90% in developed countries. Minimal residual disease (MRD) has emerged as the most powerful prognostic factor, enabling precise risk stratification and individualized adaptation of treatment intensity.

We present the case of a 7-year-old previously healthy patient who presented with progressive asthenia, bilateral palpebral edema, and progressively enlarging cervical lymphadenopathy. Initial laboratory findings showed anemia, thrombocytopenia, and leukocytosis with a high percentage of blasts in peripheral blood. During admission, she developed headache and diplopia secondary to bilateral papilledema. Magnetic resonance imaging confirmed diffuse bone marrow infiltration, generalized pachymeningeal thickening with homogeneous enhancement, and involvement of lacrimal and salivary glands, without intraaxial lesions. Bone marrow aspirate demonstrated 99.2% infiltration by B-lymphoid blasts, confirming the diagnosis of common B-ALL by flow cytometry. Molecular biology and cytogenetic studies showed no high-risk alterations, and cerebrospinal fluid cytology was negative.

Treatment was initiated according to the SEHOP-PETHEMA 2013 protocol for intermediate risk, including systemic and intrathecal chemotherapy. Evolution was favorable, with progressive resolution of neurological symptoms, improvement of papilledema, and adequate hematological response during the induction phase. This case illustrates the importance of multimodal evaluation using advanced neuroimaging in patients with neurological manifestations, the relevance of serial MRD determination to guide treatment intensity, and the efficacy of contemporary protocols integrating systemic and intrathecal chemotherapy in the management of central nervous system involvement.

KEY WORDS

Precursor cell lymphoblastic leukemia-lymphoma; neoplasm, residual, central nervous system neoplasms.

INTRODUCCIÓN

La leucemia linfoblástica aguda (LLA) representa la neoplasia maligna más frecuente en la edad pediátrica, constituyendo aproximadamente el 25% de todos los cánceres infantiles^1,2. En las últimas décadas, el pronóstico de esta enfermedad ha experimentado una transformación radical, alcanzando tasas de supervivencia global superiores al 90% en países desarrollados, gracias a la implementación de protocolos terapéuticos estratificados por riesgo y la incorporación de biomarcadores pronósticos sofisticados^1,2,3.

El abordaje diagnóstico contemporáneo de la LLA pediátrica requiere una evaluación integral que incluye estudios morfológicos, inmunofenotípicos mediante citometría de flujo, análisis citogenéticos y moleculares, así como la valoración sistemática de afectación extramedular, particularmente del sistema nervioso central (SNC)^2,3,4. La estratificación del riesgo se fundamenta en la integración de múltiples variables: edad al diagnóstico, recuento leucocitario inicial, inmunofenotipo, alteraciones genéticas específicas y, de manera crucial, la respuesta temprana al tratamiento medida mediante la cuantificación de enfermedad mínima residual (EMR)^2,5.

La EMR, definida como la presencia de células leucémicas por debajo del umbral de detección mediante métodos morfológicos convencionales, se ha consolidado como el factor pronóstico más potente en la LLA pediátrica^6,7,8. Su determinación mediante técnicas de alta sensibilidad, como la citometría de flujo multiparamétrica (sensibilidad 10^-4) o métodos moleculares basados en PCR cuantitativa y secuenciación de nueva generación (sensibilidad hasta 10^-6), permite identificar pacientes con diferentes riesgos de recaída y adaptar la intensidad terapéutica en consecuencia^7,8. Estudios multicéntricos han demostrado consistentemente que los pacientes con EMR ≥0,01% al finalizar la inducción presentan un riesgo de fracaso terapéutico 3 a 5 veces superior comparado con aquellos con EMR indetectable⁶.

La afectación del SNC constituye una consideración especial en el manejo de la LLA pediátrica. Aunque la infiltración meníngea al diagnóstico (clasificada como CNS-3) ocurre en aproximadamente 3-7% de los casos, en ausencia de profilaxis adecuada, más del 50% de los pacientes desarrollarían recaída en este santuario anatómico⁹. La implementación de estrategias profilácticas intensivas, que combinan quimioterapia intratecal con agentes sistémicos de alta penetración en SNC (metotrexato y citarabina a dosis elevadas), ha reducido la incidencia de recaída en SNC a menos del 2%, permitiendo además la eliminación de la radioterapia craneal profiláctica y sus secuelas neurocognitivas asociadas^2,9.

El caso que presentamos ilustra la complejidad diagnóstica y terapéutica de la LLA B común en una paciente pediátrica que desarrolló manifestaciones neurológicas secundarias a infiltración meníngea, destacando la importancia de la evaluación multimodal mediante neuroimagen avanzada, la determinación seriada de EMR para guiar la intensidad terapéutica, y la implementación de protocolos estandarizados que integran quimioterapia sistémica e intratecal. Este reporte contribuye a la literatura existente al documentar la evolución favorable de una paciente con factores de complejidad inicial, reforzando la evidencia sobre la eficacia de los protocolos contemporáneos de tratamiento estratificado por riesgo.

PRESENTACIÓN DEL CASO CLÍNICO

Paciente de 7 años, previamente sana, correctamente vacunada y con adecuado desarrollo ponderoestatural, sin antecedentes personales ni familiares de interés. Remitida desde un hospital comarcal tras detectarse alteraciones analíticas compatibles con debut leucémico. Los padres referían astenia progresiva de dos a tres semanas de evolución, edema palpebral bilateral y aparición de adenopatías cervicales de crecimiento progresivo. No presentaba fiebre, clínica respiratoria ni síntomas neurológicos focales al inicio.

La analítica inicial mostró anemia, trombocitopenia y leucocitosis con un elevado porcentaje de blastos en sangre periférica, motivo por el que se decidió su traslado urgente. A la exploración física destacaban palidez cutaneomucosa, múltiples adenopatías cervicales y submandibulares bilaterales de hasta 3 cm, adenopatías inguinales múltiples y discreta hepatomegalia, sin esplenomegalia.

Durante el ingreso inicial, la paciente comenzó con cefalea y diplopía, realizándose valoración oftalmológica que evidenció papiledema bilateral. La tomografía computarizada craneal mostró colecciones subdurales bilaterales, planteándose el diagnóstico diferencial entre hemorragia secundaria a trombocitopenia e infiltración leucémica. Posteriormente, la resonancia magnética craneoespinal confirmó infiltración ósea difusa y engrosamiento paquimeníngeo generalizado con realce homogéneo, así como afectación de glándulas lacrimales y salivales, sin lesiones intraaxiales ni afectación intrarraquídea.

El aspirado de médula ósea evidenció infiltración del 99,2 % por blastos linfoides B, confirmándose el diagnóstico de leucemia linfoblástica aguda B común mediante citometría de flujo. Los estudios de biología molecular y citogenética no mostraron alteraciones de alto riesgo. La citología del líquido cefalorraquídeo fue negativa.

Se inició tratamiento según el protocolo SEHOP-PETHEMA 2013 para riesgo intermedio, incluyendo quimioterapia sistémica e intratecal. La evolución fue favorable, con resolución progresiva de la clínica neurológica, mejoría del papiledema y adecuada respuesta hematológica durante la fase de inducción. La paciente fue dada de alta para seguimiento ambulatorio tras completar la inducción, sin incidencias relevantes.

DISCUSIÓN

El caso presentado ejemplifica múltiples aspectos relevantes en el manejo contemporáneo de la LLA pediátrica, particularmente en lo referente a la evaluación de afectación extramedular, la estratificación del riesgo mediante EMR, y la implementación de terapia dirigida al SNC. La paciente, de 7 años de edad, presentó características clínicas y de laboratorio compatibles con riesgo intermedio según los criterios del National Cancer Institute (edad 10 años, leucocitos 50.000/mm³), aunque la presencia de manifestaciones neurológicas y la confirmación de infiltración meníngea añadieron complejidad al caso^2,3.

La afectación del SNC en la LLA pediátrica representa un desafío diagnóstico y terapéutico significativo. En nuestra paciente, la aparición de cefalea y diplopía durante el ingreso inicial motivó una evaluación oftalmológica que evidenció papiledema bilateral, hallazgo que obligó a descartar hipertensión intracraneal y procesos expansivos. La resonancia magnética craneoespinal demostró engrosamiento paquimeníngeo generalizado con realce homogéneo, infiltración ósea difusa y afectación de glándulas lacrimales y salivales, sin lesiones intraaxiales ni compromiso intrarraquídeo. Este patrón de afectación meníngea, aunque la citología del líquido cefalorraquídeo fue negativa, subraya la importancia de la neuroimagen en la detección de enfermedad subclínica¹⁰.

El engrosamiento paquimeníngeo observado en la resonancia magnética merece consideración especial. Estudios previos han documentado que el realce paquimeníngeo en pacientes con leucemia puede reflejar infiltración directa por células leucémicas o reacción inflamatoria secundaria¹¹. Un estudio retrospectivo de 34 pacientes adultos con leucemia aguda y citología positiva en líquido cefalorraquídeo encontró que el 29% presentaba realce paquimeníngeo, y este hallazgo se asoció con supervivencia significativamente menor (mediana de 7 meses versus 26 meses en pacientes sin este hallazgo)¹¹. Sin embargo, en población pediátrica tratada con protocolos contemporáneos, la presencia de afectación meníngea al diagnóstico, cuando se trata adecuadamente con quimioterapia intratecal intensificada y agentes sistémicos con penetración en SNC, no necesariamente implica peor pronóstico, como lo demuestra la evolución favorable de nuestra paciente⁹.

La discordancia entre la neuroimagen positiva y la citología negativa del líquido cefalorraquídeo plantea interrogantes sobre la sensibilidad de los métodos diagnósticos convencionales. La clasificación tradicional del compromiso del SNC en LLA se basa en el recuento celular y la presencia de blastos en líquido cefalorraquídeo: CNS-1 (sin blastos), CNS-2 (5 células/μL con blastos) y CNS-3 (≥5 células/μL con blastos o síntomas neurológicos)⁹. Sin embargo, estudios recientes sugieren que la citometría de flujo del líquido cefalorraquídeo puede detectar enfermedad subclínica en pacientes clasificados como CNS-1 por métodos convencionales, aunque la relevancia pronóstica de estos hallazgos aún está en investigación⁹. En el contexto de nuestra paciente, la presencia de síntomas neurológicos y hallazgos radiológicos inequívocos justificó el tratamiento intensificado del SNC independientemente de la citología negativa.

La determinación de EMR constituyó un elemento fundamental en la estratificación del riesgo y la adaptación terapéutica. El aspirado de médula ósea evidenció infiltración del 99,2% por blastos linfoides B, confirmándose el diagnóstico de LLA B común mediante citometría de flujo. Los estudios de biología molecular y citogenética no mostraron alteraciones de alto riesgo, lo cual es un factor pronóstico favorable^2,3. La evaluación de EMR al finalizar la inducción es el momento más crítico para la estratificación del riesgo, ya que múltiples estudios han demostrado que la EMR ≥0,01% en este punto temporal se asocia con riesgo de recaída 3 a 5 veces superior^6,7.

Los métodos para la detección de EMR han evolucionado significativamente. La citometría de flujo multiparamétrica, con sensibilidad de 10^-4 (0,01%), es ampliamente utilizada y permite la detección de fenotipos aberrantes en células leucémicas^7,8. Los métodos moleculares, incluyendo PCR cuantitativa de reordenamientos clonales de inmunoglobulinas y receptores de células T, alcanzan sensibilidades de 10^-4 a 10^5,7,8. Más recientemente, la secuenciación de nueva generación (NGS) ha demostrado sensibilidad hasta 10^-6, permitiendo la detección de enfermedad residual en niveles extremadamente bajos⁸. Un metaanálisis reciente demostró que la EMR indetectable en remisión completa se asoció con supervivencia global a 10 años del 60% comparado con 15% en pacientes con EMR persistente (hazard ratio 0,28)⁸.

La importancia de la EMR varía según el subtipo de LLA y el momento de evaluación. En pacientes pediátricos con LLA B, la EMR en día 19 de inducción predice el resultado terapéutico, particularmente en subtipos como LLA hiperdiploide >50 cromosomas y LLA con t(12;21)/ETV6-RUNX1, donde la EMR negativa en día 19 se asocia con riesgo de recaída extremadamente bajo (1,9% y 3,8% respectivamente)¹². La EMR en día 46 (final de inducción) mantiene valor pronóstico en todos los subtipos de LLA B¹². Estudios del consorcio BFM han demostrado que la respuesta medular en día 15 (clasificación M1: 5% blastos, M2: 5-25% blastos, M3: >25% blastos) predice la supervivencia libre de eventos con tasas de 86,1%, 74,5% y 46,4% respectivamente¹³.

El protocolo SEHOP-PETHEMA 2013 utilizado en nuestra paciente representa un estándar terapéutico para LLA de riesgo intermedio en España, comparable a protocolos internacionales como los del Children’s Oncology Group (COG) y el consorcio BFM^2,3. Estos protocolos incluyen fases secuenciales de inducción, consolidación, intensificación y mantenimiento, con duración total de 2,5 a 3 años². Para pacientes de riesgo intermedio, el tratamiento incluye glucocorticoides, vincristina, asparaginasa, antraciclinas, ciclofosfamida, citarabina, mercaptopurina y metotrexato, con ajustes de intensidad según la respuesta de EMR^2,3.

La profilaxis y tratamiento del SNC constituyen componentes esenciales de todos los protocolos contemporáneos. La quimioterapia intratecal, administrada desde el diagnóstico, típicamente incluye metotrexato solo o en combinación triple con citarabina e hidrocortisona⁹. Los pacientes reciben entre 8 y 17 dosis de quimioterapia intratecal profiláctica según el protocolo específico⁹. En pacientes con afectación del SNC al diagnóstico (CNS-3), se intensifica la frecuencia de administración intratecal (dos veces por semana hasta aclaramiento del líquido cefalorraquídeo, seguido de dosis semanales durante 4-8 semanas) y se incorporan agentes sistémicos con penetración en SNC como metotrexato a dosis altas (≥1 g/m²) y citarabina a dosis intermedias o altas⁹. Esta estrategia ha permitido prácticamente eliminar la radioterapia craneal profiláctica, reservándola únicamente para enfermedad refractaria del SNC, evitando así las secuelas neurocognitivas, endocrinológicas y el riesgo de neoplasias secundarias asociadas a la irradiación^2,9.

La evolución favorable de nuestra paciente, con resolución progresiva de la clínica neurológica, mejoría del papiledema y adecuada respuesta hematológica durante la fase de inducción, refleja la eficacia de los protocolos contemporáneos. La incorporación reciente de inmunoterapias como blinatumomab (anticuerpo biespecífico anti-CD3/CD19) en protocolos de primera línea ha demostrado mejorar los resultados en pacientes con EMR positiva post-inducción, con tasas de negativización de EMR del 78% tras un ciclo de tratamiento¹⁴. Estudios aleatorizados en población pediátrica han confirmado la superioridad de la incorporación de blinatumomab en pacientes con riesgo estándar y en aquellos con EMR positiva¹⁴.

El seguimiento a largo plazo de pacientes con LLA pediátrica debe incluir monitorización de EMR, evaluación de toxicidades tardías y vigilancia de recaídas. La frecuencia de evaluación de EMR varía según el protocolo, pero típicamente incluye determinaciones al finalizar inducción, consolidación, y posteriormente cada 3-6 meses durante los primeros años⁸. La detección de EMR emergente o persistente puede indicar la necesidad de intensificación terapéutica, incluyendo consideración de trasplante alogénico de progenitores hematopoyéticos en casos seleccionados^2,8.

CONCLUSIONES

La afectación del sistema nervioso central, aunque representa un factor de complejidad adicional, puede ser manejada exitosamente con estrategias de tratamiento intensificado que combinan quimioterapia intratecal frecuente y agentes sistémicos con penetración en SNC. La práctica eliminación de la radioterapia craneal profiláctica en protocolos contemporáneos ha reducido significativamente las secuelas neurocognitivas y endocrinológicas a largo plazo, sin comprometer el control de la enfermedad, con tasas de recaída en SNC inferiores al 2%^2,9.

Los avances en inmunoterapia y terapias dirigidas representan un cambio de paradigma en el tratamiento de la LLA pediátrica. La incorporación de blinatumomab en protocolos de primera línea para pacientes con EMR positiva ha demostrado mejorar significativamente los resultados, con tasas de negativización de EMR del 78% tras un ciclo de tratamiento¹⁴. Las terapias con células CAR-T han emergido como opciones altamente efectivas para enfermedad refractaria o recaída, logrando remisiones duraderas en pacientes previamente considerados de muy mal pronóstico¹⁴.

El futuro del tratamiento de la LLA pediátrica se orienta hacia la medicina de precisión, con estratificación cada vez más refinada basada en características genómicas, respuesta molecular temprana y monitorización continua de EMR. La identificación de biomarcadores pronósticos adicionales y el desarrollo de nuevas terapias dirigidas permitirán continuar mejorando las tasas de curación mientras se minimiza la toxicidad asociada al tratamiento, optimizando así tanto la supervivencia como la calidad de vida de los pacientes^2,5,14.

CONFLICTO DE INTERESES

Los autores declaran no presentar conflictos de intereses en relación con la preparación y publicación de este artículo.

FINANCIACIÓN

No se ha contado con ningún tipo de financiación para la realización de este trabajo.

BIBLIOGRAFÍA

1. Hunger SP, Mullighan CG. Acute lymphoblastic leukemia in children. N Engl J Med. 2015;373(16):1541-1552. doi:10.1056/NEJMra1400972.
2. Kantarjian H, Pui CH, Jabbour E. Acute lymphocytic leukaemia. Lancet. 2025;406(10506):950-962. doi:10.1016/S0140-6736(25)00864-5.
3. Malard F, Mohty M. Acute lymphoblastic leukaemia. Lancet. 2020;395(10230):1146-1162. doi:10.1016/S0140-6736(19)33018-1.
4. de Haas V, Ismaila N, Advani A, et al. Initial diagnostic work-up of acute leukemia: ASCO clinical practice guideline endorsement of the College of American Pathologists and American Society of Hematology guideline. J Clin Oncol. 2019;37(3):239-253. doi:10.1200/JCO.18.01468.
5. Inaba H, Mullighan CG. Pediatric acute lymphoblastic leukemia. Haematologica. 2020;105(11):2524-2539. doi:10.3324/haematol.2020.247031.
6. Marrapodi MM, Di Paola A, Di Feo G, et al. Novel therapeutic approaches in pediatric acute lymphoblastic leukemia. Int J Mol Sci. 2025;26(23):11362. doi:10.3390/ijms262311362.
7. van Dongen JJM, van der Velden VHJ, Brüggemann M, Orfao A. Minimal residual disease diagnostics in acute lymphoblastic leukemia: need for sensitive, fast, and standardized technologies. Blood. 2015;125(26):3996-4009. doi:10.1182/blood-2015-03-580027.
8. Berry DA, Zhou S, Higley H, et al. Association of minimal residual disease with clinical outcome in pediatric and adult acute lymphoblastic leukemia: a meta-analysis. JAMA Oncol. 2017;3(7):e170580. doi:10.1001/jamaoncol.2017.0580.
9. Pui CH, Howard SC. Current management and challenges of malignant disease in the CNS in paediatric leukaemia. Lancet Oncol. 2008;9(3):257-268. doi:10.1016/S1470-2045(08)70070-6.
10. Lauer M, Kernen E, Schwabe D, Lehrnbecher T, Porto L. The role of magnetic resonance imaging in the diagnosis of central nervous system involvement in children with acute lymphoblastic leukemia. Pediatr Blood Cancer. 2020;67(10):e28294. doi:10.1002/pbc.28294.
11. Guenette JP, Tirumani SH, Keraliya AR, et al. MRI findings in patients with leukemia and positive CSF cytology: a single-institution 5-year experience. AJR Am J Roentgenol. 2016;207(6):1278-1282. doi:10.2214/AJR.16.16221.
12. Singh L, Rastogi K, Singh A, et al. Methods for the analysis of leukemic infiltration within cerebrospinal fluid in acute lymphoblastic leukemia: a systematic review. Leuk Lymphoma. 2025:1-13. doi:10.1080/10428194.2025.2550580.
13. Pui CH, Pei D, Raimondi SC, et al. Clinical impact of minimal residual disease in children with different subtypes of acute lymphoblastic leukemia treated with response-adapted therapy. Leukemia. 2017;31(2):333-339. doi:10.1038/leu.2016.234.
14. Gupta S, Rau RE, Kairalla JA, et al. Blinatumomab in standard-risk B-cell acute lymphoblastic leukemia in children. N Engl J Med. 2025;392(9):875-891. doi:10.1056/NEJMoa2411680.