Diagnóstico y tratamiento de la leucemia linfocítica crónica (LLC).

AUTORES

1. Nuria Martín Pérez. Técnico Superior en Laboratorio de Diagnóstico Clínico. Hospital Universitario Miguel Servet, Zaragoza.
2. Inmaculada Florido Harana. Técnico Superior en Laboratorio de Diagnóstico Clínico. Hospital Ernest Lluch, Calatayud
3. Elena Longarón Arribas. Técnico Superior en Laboratorio de Diagnóstico Clínico. Hospital Royo Villanova, Zaragoza.
4. Ana Martín Melendo. Técnico Superior en Laboratorio de Diagnóstico Clínico. Hospital Royo Villanova, Zaragoza.
5. Yasmina Urcia Juberias. Técnico Superior en Laboratorio de Diagnóstico Clínico. Hospital Clínico Universitario Lozano Blesa, Zaragoza.
6. Raquel Gan García. Técnico Superior en Laboratorio de Diagnóstico Clínico. Hospital Universitario Miguel Servet, Zaragoza.

RESUMEN

La leucemia linfocítica crónica es una enfermedad causada por la mutación de los linfocitos B a una forma maligna, produciendo la acumulación de los mismos primero en médula ósea y después en sangre periférica.

Es una enfermedad que se suele dar en adultos de edad avanzada y no se conoce la causa clara que la produzca. Los síntomas iniciales son muy inespecíficos (cansancio, debilidad, fiebre,…) por lo que no se hace evidente hasta la realización de un hemograma de rutina, dónde se verán incrementados los leucocitos y en especial los linfocitos B (tras pasar la muestra por un citómetro de flujo).

PALABRAS CLAVE

Leucemia linfocítica crónica, LLC, leucemia linfática, linfocitos B.

ABSTRACT

Chronic lymphocytic leukemia is a disease caused by the mutation of B lymphocytes to a malignant form, causing first its accumulation in bone marrow and then in peripheral blood.

It is a disease that usually occurs in older adults and its etiology is not well known. The initial symptoms are very nonspecific (tiredness, weakness, fever, …) so it is not evident until a routine blood count is performed, where the leukocytes and especially the B lymphocytes will be increased (by analyzing the sample by flow cytometry).

KEY WORDS

Chronic lymphocytic leukemia, CLL, lymphatic leukemia, B lymphocytes.

INTRODUCCIÓN

La leucemia linfocítica crónica (LLC) o leucemia linfática crónica es la leucemia más frecuente, ya que tiene una incidencia de 4-5 casos por 100.000 habitantes y año y representa una tercera parte de los casos de leucemia anuales^1,2.

Los adultos de mayor edad (aprox.72 años) son los más afectados por esta enfermedad, siendo mayor el riesgo de sufrirla en hombres que en mujeres. Es muy raro que personas jóvenes padezcan esta enfermedad.²

OBJETIVO

Dar a conocer los síntomas de la leucemia linfocítica crónica y la importancia del control periódico médico por medio de las exploraciones y las analíticas.

METODOLOGÍA

Para la elaboración de este trabajo, se ha llevado a cabo una búsqueda e investigación en diferentes páginas especializadas en hematología y hemoterapia y guías relacionadas de forma directa con la leucemia linfocítica crónica. Ejemplo de ello son AEAL y la Sociedad Española de Hematología y Hemoterapia.

RESULTADOS

En la leucemia linfocítica crónica, las células B CD5+ sufren una transformación maligna y se activan continuamente adquiriendo mutaciones y produciendo una linfocitosis monoclonal de células B. Esta acumulación de linfocitos B monoclonales son las que producen la LLC. Inicialmente la acumulación es en la médula ósea y posteriormente se extienden a los ganglios linfáticos y otros órganos linfoides, lo que produce hepatomegalia, esplenomegalia y síntomas sistémicos como fatiga, fiebre, sudores nocturnos, pérdida de peso involuntaria,…³

A medida que la enfermedad avanza, se produce anemia, neutropenia, trombocitopenia y menos producción de inmunoglobulinas, todo ello debido a un mal desarrollo de la hematopoyesis.³

DIAGNÓSTICO:

La LLC es una enfermedad que puede cursar durante mucho tiempo sin manifestaciones clínicas claras que se asocien de manera automática con la enfermedad. Los síntomas más característicos al inicio de la enfermedad son la debilidad, sensación de cansancio, pérdida de peso sin razón aparente, sudores nocturnos, adenopatías, trombocitopenia, linfocitosis en sangre periferica². Debido a la edad de los pacientes, estos síntomas tan comunes es complejo relacionarlos directamente con la enfermedad, por ello es común que la LLC pase desapercibida hasta la realización de un hemograma de rutina o a petición del médico de atención primaria por algún otro problema de salud.

En el análisis de sangre se ve un recuento de leucocitos superior a 10 x 10⁹/L. Este resultado deriva en la repetición del análisis y la observación de un frotis de sangre periférica, en la que se verán linfocitos aumentados con aspecto normal y algunos “rotos” formando las manchas de Gumprecht. A continuación, la muestra de sangre total se pasa por un citómetro de flujo para comprobar qué cantidad de linfocitos B presentes son superiores a 5×10⁹/L.²

Para el diagnóstico de la LLC es necesario⁴:

• Presencia de ≥5×10⁹ linfocitos B monoclonales/L mantenidos al menos 3 meses. La clonalidad de los linfocitos B debe ser demostrada por citometría de flujo.
• Presencia de citopenia causada por un infiltrado típico en médula ósea establece el diagnóstico de LLC, independientemente del número de linfocitos circulantes.
• La linfocitosis B monoclonal (LBM) tipo LLC se define como la detección de <5 x 10⁹ linfocitos B clonales/L con fenotipo de LLC junto con ausencia de signos o síntomas relacionados con la LLC.

Las técnicas de laboratorio usadas para el diagnóstico de LLC son:

• INMUNOFENOTIPO: esta técnica permite identificar y medir la cantidad de linfocitos B monoclonales presentes en la sangre periférica del paciente. Se usan marcadores de distintos CD celulares para poder diferenciar unas células de otras. El panel utilizado para el diagnóstico de LLC debe contener CD5, CD19, CD20, CD23, kappa y lambda. En casos dudosos, también se pueden añadir marcadores como CD43+/-, CD79b-, CD81+, CD200 y CD10.⁴
• ESTUDIOS CITOGENÉTICOS: es recomendable para todo paciente que necesite tratamiento contra la LLC, pero no es necesario hacerlo en el momento del diagnóstico sino cuando el desarrollo de la enfermedad sea desfavorable.²
• HIBRIDACION IN SITU FLUORESCENTE (FISH): permite detectar las alteraciones en el 80% de los casos. La más frecuente es la deleción del brazo largo del cromosoma 13 (del(13q14)), seguida de la trisomía del cromosoma 12 y las deleciones del brazo largo del cromosoma 11 (del(11q)) y del brazo corto del cromosoma 17 (del(17p)).⁴
• ESTUDIOS MOLECULARES: a pesar de los grandes progresos realizados en este campo, aún no se ha detectado ningún gen alterado patognomónico de la enfermedad y la densidad de mutaciones por caso es baja comparada con otras enfermedades neoplásicas. Se ha descrito un total de 40 genes alterados en la LLC y a pesar de que algunos tienen valor pronóstico, únicamente el gen TP53 presenta un valor predictivo al tratamiento, y por tanto, actualmente solo se estudia ese gen.⁴
• ESTUDIO MUTACIONAL DE IGHV: los pacientes que no presentan mutaciones en IGHV muestran una enfermedad más agresiva con supervivencia más corta que aquellos pacientes que presentan tales mutaciones⁵. Esta mutación permite la toma de decisiones en el tratamiento y en el pronóstico de la enfermedad, por lo que se recomienda su análisis tras el diagnóstico.⁴
• ESTUDIO DE MÉDULA ÓSEA : no es necesario realizar una biopsia ni un aspirado medular para el diagnóstico de la LLC, sin embargo, si se realiza biopsia normalmente se encuentra más del 30% de linfocitos.³

TRATAMIENTO:

Se debe iniciar el tratamiento del paciente con la enfermedad activa definida por la presencia de unos de los siguientes criterios de la guía iwCLL⁶:

• Fallo medular progresivo: anemia o trombocitopenia progresiva.
• Síntomas relacionados con la enfermedad: astenia severa, sudoración nocturna (>1mes), fiebre superior a 38ºC (sin infección >2 semanas), o pérdida de peso (>10% en 6 meses).
• Esplenomegalia progresiva o masiva (>6cm por debajo del reborde costal).
• Conglomerados adenopáticos de gran tamaño (>10cm) o adenopatías de crecimiento progresivo.
• Tiempo de duplicación linfocitario ≤6 meses o incremento de más del 50% de la linfocitosis en 2 meses (aplicable con linfocitosis >30×10⁹/L).
• Anemia y/o trombocitopenia autoinmune refractaria a la corticoterapia
• Afectación sintomática o funcional de otros órganos o tejidos: piel, riñón, pulmón.

CONCLUSIÓN

Con la información recopilada en el trabajo sobre la leucemia linfocítica crónica se puede concluir que el diagnóstico precoz de esta enfermedad es complejo, debido a la poca especificidad de los síntomas que ocasiona inicialmente. Por ello, es importante realizar un control rutinario de los pacientes con exploraciones y análisis de sangre completos.

Por las características de la enfermedad, no es necesario tratar al paciente en el momento del diagnóstico, pero sí controlar la evolución para adaptarse a las necesidades concretas de cada paciente y tratarlos en el momento adecuado.

BIBLIOGRAFÍA

1. SEHH – Sociedad Española de Hematología y Hemoterapia [Internet]. Sehh.es. [citado el 12 de abril de 2021]. Disponible en: https://www.sehh.es/
2. AEAL-Asociación Española de Afectados por Linfoma M y. L. AEAL [Internet]. Aeal.es. [citado el 12 de abril de 2021]. Disponible en: http://www.aeal.es/
3. Leucemia linfocítica crónica (LLC) [Internet]. Msdmanuals.com. [citado el 12 de abril de 2021]. Disponible en: https://www.msdmanuals.com/es-es/professional/hematolog%C3%ADa-y-oncolog%C3%ADa/leucemias/leucemia-linfoc%C3%ADtica-cr%C3%B3nica-llc
4. Grupo Español de Leucemia Linfocítica Crónica. Guía Nacional de leucemia linfática crónica y linfoma linfocítico. 2020 abr.
5. Rodríguez Preciado SY, Barros-Núñez P. El estado mutacional de las inmunoglobulinas en pacientes con leucemia linfocítica crónica: significado y pronóstico. Gac mex oncol. 2016;15(2):86–92.
6. Asociación Castellano-Leonesa de Hematología y Hemoterapia. Guía de Linfomas. 2020.