AUTORES
- Juan Blas Pérez-Gilaberte. Médico Residente Medicina Interna. Hospital Universitario Miguel Servet, Zaragoza, España.
- Erika Pérez Lázaro. Médico Adjunto Medicina Física y Rehabilitación. Hospital de Alcañiz, Teruel, España.
- Elisa García-Arceiz. Médico Residente Medicina Interna. Hospital Universitario Miguel Servet, Zaragoza, España.
- Pablo Alejos Albesa. Enfermero. Hospital de Alcañiz, Teruel, España.
- María Pilar Solsona Anadón. Médico Residente Medicina Física y Rehabilitación. Hospital Universitario Miguel Servet, Zaragoza, España.
- Beatriz García Palacios. Médico Residente Medicina Intensiva. Hospital Arnau de Vilanova, Lleida, España.
RESUMEN
Durante el desabastecimiento global de ceftolozano/tazobactam, ceftazidima/avibactam fue una de las principales alternativas terapéuticas en aquellos pacientes con infecciones por Pseudomonas aeruginosa MDR/XDR. Se llevó a cabo un estudio retrospectivo observacional de pacientes del Hospital Universitario Miguel Servet de Zaragoza, España, con infección por Pseudomonas aeruginosa MDR/XDR tratados con ceftazidima/avibactam desde el 1 de enero de 2021 al 31 de enero de 2022, durante el período de desabastecimiento de ceftolozano/tazobactam. Se recogieron variables demográficas, clínicas y aquellas en relación a la antibioterapia. Se evaluó la curación clínica, microbiológica, la mortalidad intrahospitalaria y a los 30 días tras el alta hospitalaria, así como la recurrencia de la infección durante la hospitalización y en los 6 meses posteriores al alta. Los pacientes presentaron tasas de curación clínica y microbiológica del 69 y 66,7% respectivamente, una tasa de mortalidad hospitalaria de 28,6% y una tasa de reinfección de 32,1% durante la hospitalización y de 36,7% en los 6 meses posteriores al alta. Las infecciones del tracto respiratorio, el empleo de sondajes y de dispositivos de ventilación mecánica se asociaron de forma estadísticamente significativa con mayor mortalidad intrahospitalaria. Ceftazidima/avibactam es una buena opción terapéutica en el tratamiento de pacientes con infecciones causadas por Pseudomonas aeruginosa MDR/XDR.
PALABRAS CLAVE
Pseudomonas aeruginosa, resistencia a multidrogas, ceftazidima-avibactam.
ABSTRACT
During ceftolozane/tazobactam global shortage, ceftazidime/avibactam was one of the main alternatives for treating patients with MDR/XDR Pseudomonas aeruginosa infections. We performed a retrospective observational study of patients from Miguel Servet University Hospital in Zaragoza, Spain, with MDR/XDR Pseudomonas aeruginosa infection treated with ceftazidime/avibactam from January 1st 2021 to January 31st 2022. Demographical, antibiotic-related and clinical variables were collected. Clinical cure, microbiological cure, in-hospital mortality, 30 days after discharge mortality, and recurrence of the infection during hospitalization or during the 6 months after discharge were the studied outcomes in these patients. The clinical cure rate was 69% and the microbiological cure rate was 66,7%; in-hospital mortality rate was 28,6%. Recurrence of infection occurred in 28,6% of patients during hospitalization and in 32,1% during the first six months after discharge. Respiratory tract infections, catheters, and mechanical ventilation devices were statistically significantly associated with greater in-hospital mortality in patients treated with ceftazidime/avibactam. Ceftazidime/avibactam is a good therapeutic alternative to ceftolozane/tazobactam in treating patients with MDR/XDR Pseudomonas aeruginosa infection.
KEY WORDS
Pseudomonas aeruginosa, multidrug-resistant, ceftazidime-avibactam.
INTRODUCCIÓN
Las infecciones causadas por microorganismos multirresistentes son uno de los principales problemas a los que nos enfrentamos en la práctica clínica diaria. La resistencia a antibióticos y las infecciones por gérmenes multirresistentes han presentado un incremento durante la última década. En 2017 la Organización Mundial de la Salud (OMS) incluyó a las Pseudomonas aeruginosa y el Acinetobacterbaumanii resistentes a cabapenémicos junto a las Enterobacteriae, prductoras de betalactamasas de espectro extendido (BLEE) en el grupo de prioridad crítica, en el cual el desarrollo de nuevas terapias antibióticas es urgentemente necesario1.
La hospitalización prolongada, el tratamiento antibiótico previo, la neutropenia o la patología bronquial crónica son algunos de los factores de riesgos asociados con el desarrollo de infecciones por P. aeruginosa. La antibioterapia en pacientes con infección por P. aeruginosa debe individualizarse en función de las características y comorbilidades de los pacientes, así como en función de la gravedad y la localización de la infección; teniendo en cuenta siempre las resistencias antibióticas que presente la cepa2.
Magiorakos et al. 2012 definen a los gérmenes con multirresistencia (MDR) como la resistencia a al menos un agente de al menos 3 clases distintas de antibióticos, y aquellos extremadamente resistentes (XDR) como aquellos que presentan resistencia a al menos un agente de todos salvo 1 o 2 grupos antibióticos3. La prevalencia de la resistencia antibiótica en las P. aeruginosa ha ido en aumento en las últimas décadas, alcanzando tasas del 30% de cepas de P. aeruginosa MDR en algunas áreas4. Un estudio multicéntrico llevado a cabo en 51 hospitales de España en 2017 reportó tasas de prevalencia de 26 y 17% de cepas de P. aeruginosa MDR y XDR respectivamente5. Algunos de los factores predictores para el desarrollo de infecciones por P. aeruginosa MDR y XDR son el tratamiento previo con fluoroquinolonas y la estancia previa en Unidades de Cuidados Intensivos (UCI)6.
En la última década se han desarrollado nuevos antibióticos para el tratamiento de infecciones por P. aeruginosa y otros bacilos gram-negativos. Ceftolozano/tazobactam y ceftazidima/avibactam son dos antibióticos recientemente comercializados que combinan un betalactámico y un inhibidor de betalactamasas. Ambas combinaciones han probado ser eficaces en el tratamiento de infecciones causadas por bacilos gram-negativos. Ambas combinaciones son activas frente a numerosas betalactamasas y pueden emplearse en el tratamiento de infecciones graves causadas por bacilos gram-negativos. Sin embargo, ninguna es active contra las carbapenemasasmetalobetalactamasas, diferenciándose en la actividad frente a otras carbapenemasas pues ceftazidima/avibactam es útil en el tratamiento de infecciones por gérmenes portadores de otras carbapenemasas como la KPC (Klebsiellapneumoniaecarbapenemases) o la tipo OXA7.
La Sociedad Europea de Microbiología Clínica y Enfermedades Infecciosas (ESCMID) incluye a ceftolozano/tazobactam en sus últimas guías para el tratamiento de infecciones graves causadas por P. aeruginosa resistentes a carbapenémicos difíciles de tratar (DTR), siempre y cuando se confirme la actividad in vitro. Estas mismas guías no priorizan cefiderocol, imipenem-relebactam, o ceftazidima/avibactam para el tratamiento de infecciones por P. aeruginosa resistentes a carbapenémicos difíciles de tratar8. Sin embargo en estudios previos los pacientes con infecciones por P. aeruginosa MDR o XDR tratados con ceftazidima/avibactam han presentado tasas de curación clínica y microbiológica del 80 y 90% respectivamente7,9-11.
En diciembre de 2020 se produce un desabastecimiento global de ceftolozano/tazobactam debido a una contaminación bacteriana en la cadena de manufacturación, dejando a ceftazidima/avibactam como una de las principales opciones terapéuticas para el tratamiento de los pacientes con infección por P. aeruginosa MDR y XDR.
Así se propuso examinar la efectividad de ceftazidima/avibactam en el tratamiento de los pacientes con infección por P. aeruginosa MDR y XDR en nuestro centro. Se propuso asimismo identificar potenciables variables que pudiesen influir en el pronóstico de estos pacientes.
METODOLOGÍA
Estudio observacional retrospectivo unicéntrico en el que se incluyen todos los pacientes hospitalizados en el Hospital Universitario Miguel Servet en Zaragoza (España) con infección por P. aeruginosa MDR y XDR que recibieron antibioterapia con ceftazidima/avibactam desde enero de 2021 hasta enero de 2022.
Se recogieron variables demográficas como la edad, el sexo, las comorbilidades y el índice de comorbilidad de Charlson al ingreso. Las variables en relación al tratamiento antibiótico incluyeron la duración, los días de demora hasta el inicio del antibiótico, el inicio empírico o dirigido, y la combinación con otros agentes antipseudomónicos. También se recogieron distintos factores de riesgo para la infección por P. aeruginosa resistentes como la hospitalización durante el año previo, la estancia en UCI, el traslado hospitalario o haber presentado un episodio previo de infección por P. aeruginosa. Las variables clínicas y microbiológicas recogidas fueron la bacteriemia, el empleo de dispositivos de sondaje y/o de ventilación mecánica y si la cepa causante era MDR o XDR. Para evaluar la respuesta al tratamiento se analizó la curación clínica y microbiológica, la mortalidad intrahospitalaria, la mortalidad en los 30 días posteriores al alta y la recurrencia de la infección por P. aeruginosa MDR o XDR tanto durante la hospitalización (reinfección) como durante los seis meses posteriores al alta hospitalaria.
Se definió la curación clínica como la resolución de signos y síntomas de infección sin necesidad de modificar la antibioterapia. La curación microbiológica se definió como el resultado negativo de cultivos seriados tras el inicio del tratamiento antibiótico. Se definió la reinfección como la recurrencia de la infección por P. aeruginosa MDR o XDR durante la hospitalización. La recurrencia de la infección se evaluó en los pacientes que presentaron tanto curación clínica como microbiológica. La recurrencia de la infección en los seis meses posteriores al alta se evaluó en los pacientes que presentaron curación clínica y microbiológica y recibieron el alta hospitalaria.
Puesto que este estudio incluyó pacientes con infección por P. aeruginosa MDR o XDR que fueron hospitalizados durante la pandemia por SARS-CoV-2, la hospitalización por COVID-19 se incluyó como variable a estudio.
Se llevó a cabo un análisis descriptivo en primer lugar de las distintas variables analizadas. Posteriormente se realizó un análisis inferencial en busca de asociaciones entre las distintas variables de estudio recogidas y las variables de respuesta clínica analizadas en pacientes tratados con ceftazidima/avibactam.
Análisis de datos:
Se empleó IBM SPSS Statistics® v.25.0 para el análisis descriptivo y analítico. Para el análisis descriptivo las variables cualitativas se expresaron en números absolutos y porcentajes mientras que las variables cuantitativas se expresaron a través de la media y la desviación estándar. Se emplearon los test estadísticos de Chi-cuadrado y Fisher para el análisis cualitativo, calculándose las odds ratio para describir la fuerza de la asociación. Se empleó el test de Kolmogorov-Smirnov previo a la realización de los análisis de las variables cuantitativas para evaluar la distribución normal de las variables, seguido de los test de T de Student o Mann-Whitney en función del resultado. Se calculó la rho de Spearman para medir la fuerza de las asociaciones entre variables cuantitativas que no seguían la distribución normal. Se consideró un valor de p ≤0.05 para la significación estadística
Consideraciones éticas:
Puesto que se recogieron datos de los pacientes de forma retrospectiva, no se solicitó el consentimiento informado de los pacientes incluidos. Este estudió fue previamente evaluado y aprobado para su realización pro el Comité de Ética de Investigación de Aragón (CEICA) el 20 de abril de 2022.
RESULTADOS
Características demográficas, clínicas y en relación a la antibioterapia de los pacientes con infección por P. aeruginosa MDR/XDR:
Se incluyeron a 42 pacientes con infección por P. aeruginosa MDR/XDR que habían recibido tratamiento con ceftazidima/avibactam durante el período establecido.. El 81% (n=34) eran hombres, la edad media fue de 58,71 años (DE 15,09). Las comorbilidades más prevalentes fueron: diabetes mellitus (n=12, 28,6%), la enfermedad renal crónica (n=8, 19%), la vasculopatía periférica (n=6, 14,3%) y la insuficiencia cardíaca (n=5, 11,9%); 13 pacientes (31%) no presentaban ninguna comorbilidad al ingreso. La media del índice de Charlson fue de 3,4 (DE 2,33). Los principales servicios de ingreso de los pacientes fueron UCI (N=9, 21,4%) y Neumología (n=9, 21,4%). La duración media de la hospitalización fue de 77,17 días (DE 55,87).
La infección por P. aeruginosa fue causada por cepas MDR y XDR en el 21,4% (n=9) y 78,6% (n=33) respectivamente. El tracto respiratorio fue el principal sitio de infección (n=28, 66,7%), seguido por el tracto urinario (n=4, 9,5%), la herida quirúrgica (n=4, 9,5%) y el foco intraabdominal (n=3; 7,1%). Veintitrés pacientes habían tenido al menos una infección causada por P. aeruginosa durante el año previo; de estas el 21,7% y el 34,8% habían sido causadas por cepas XDR y MDR respectivamente.
En relación al análisis de factores de riesgo de multirresistencia, el 78,6% de los pacientes (n=33) precisaron algún tipo de sondaje, el 61,9% (n=26) requirieron ventilación mecánica y el 64,3% (n=27) habían permanecido o permanecieron en UCI. Se objetivó bacteriemia en el 40,5% (n=17) de los pacientes. Del total de pacientes, el 26,2% (n=11) habían sido trasladados de otros centros hospitalarios y el 2,4% (n=1) residían en centros de institucionalización.
Se empleó ceftazidima/avibactam en monoterapia en 13 pacientes (·1%), mientras que en el resto de pacientes se combinó con amikacina (n=11; 26,2%), colistina (n=6; 14,3%), tobramicina (n=6; 14,3%) o con otros antipseudomónicos (n=6;14,3%). La duración media de la antibioterapia fue de 13,3 días (DE 9,58). El tiempo de demora medio para el inicio de la antibioterapia desde que aparecieron los signos de infección fue de 3,95 días (DE 4,89). El tratamiento con ceftazidima/avibactam se inició de forma empírica en 11 pacientes (26,2%), mientras que en el 73,8% restante (n=31) se inició en base a los resultados de pruebas microbiológicas.
Efectividad de ceftazidima/avibactam en el tratamiento de pacientes con infección por P. aeruginosa MDR/XDR:
En relación a la efectividad de ceftazidima/avibactam, de los cuarenta y dos pacientes tratados, 29 (69%) presentaron curación clínica y 28 (66,7%) curación microbiológica. De aquellos que presentaron curación microbiológica, el 32,1% (n=9) presentaron al menos un segundo episodio de infección por P. aeruginosa MDR/XDR durante la hospitalización. La mortalidad hospitalaria fue de 28,6% (n=12), mientras que ninguno de los pacientes que recibieron el alta hospitalaria fallecieron en los 30 primeros días tras el alta. Durante los 6 meses posteriores al alta, 11 pacientes (36,7%) presentaron al menos otro episodio de infección por P. aeruginosa MDR/XDR.
Asociación entre comorbilidades y variables demográficas y la respuesta de los pacientes al tratamiento con ceftazidima/avibactam:
En la Tabla 1 se muestran las asociaciones entre las distintas comorbilidades y variables demográficas analizadas con las variables resultado estudiadas. No se encontraron asociaciones estadísticamente significativas entre la edad, el sexo, la institucionalización o el índice de comorbilidad de Charlson con las variables respuestas estudiadas. El traslado hospitalario se asoció de forma estadísticamente significativa con menor curación microbiológica (OR 0,17, p=0,02 [IC95% 0,4-0,74]). La duración de la hospitalización se asoció de forma significativa con la reinfección durante la hospitalización (Rho de Spearman=0.53; p=0,001).
Las asociaciones entre comorbilidades y la curación, reinfección o mortalidad se detallan en la Tabla 5. No se encontraron asociaciones estadísticamente significativas entre la diabetes mellitus, la enfermedad renal crónica, la enfermedad vascular periférica o la insuficiencia cardíaca con la curación clínica o microbiológica, la reinfección durante la hospitalización o en los 6 meses tras el alta hospitalaria, así como con la mortalidad hospitalaria o en los 30 días tras el alta.
Asociación entre la antibioterapia y la respuesta de los pacientes al tratamiento con ceftazidima/avibactam:
En la tabla 2 se detallan los análisis sobre la antibioterapia y la curación, mortalidad y reinfección de los pacientes. No se encontraron asociaciones entre la demora en el inicio de la antibioterapia, la duración de la antibioterapia o el inicio empírico de ceftazidima/avibactam con la curación clínica o microbiológica, la reinfección durante la hospitalización o en los 6 meses tras el alta hospitalaria, así como con la mortalidad hospitalaria o en los 30 días tras el alta. Los pacientes tratados con ceftazidima/avibactam en monoterapia presentaron mayores tasas de curación clínica y microbiológica y menores tasas de mortalidad intrahospitalaria, sin embargo, las diferencias entre ambos grupos no fueron estadísticamente significativas.
Asociaciones entre las variables clínicas y en relación con la infección con la respuesta de los pacientes:
En la Tablas 3 y 4 se detallan los análisis entre las distintas variables clínicas, así como empleo de sondajes, la ventilación mecánica y la estancia en UCI con las variables resultado-analizadas. El empleo de sondajes antes o durante la infección por P. aeruginosa MDR/XDR se asoció de forma estadísticamente significativa con menores tasas de curación clínica (OR: 1,45, p=0,04 [IC95% 1,14-1,85]) y microbiológica (OR: 1,47, p=0,02 [IC95% 1,14-1,9]), así como con mayores tasas de mortalidad hospitalaria (OR: 0,7, p=0,04 [IC95% 0,55-0,89]) y de reinfección durante la hospitalización (OR: 0,53, p=0,03 [IC95% 0,34-0,81]). El empleo de dispositivos de ventilación mecánica se asoció de forma estadísticamente significativa con menores tasas de curación clínica (OR: 2,23, p<0,001 [IC95% 1,49-3.34]) y microbiológica (OR: 2,33, p<0,001 [IC95% 1,52-3,58]), así como con mayores tasas de mortalidad hospitalaria (OR: 0,47, p=0,001 [IC95% 0,32-0,68]). Los pacientes que precisaron dispositivos de ventilación mecánica presentaron mayores tasas de reinfección durante la hospitalización, sin embargo, las diferencias no fueron estadísticamente significativas. No se encontraron asociaciones estadísticamente significativas entre la recurrencia de la infección en los 6 meses tras el alta hospitalaria y el empleo de sondajes o de dispositivos de ventilación mecánica.
Pese a que los pacientes con estancia en UCI presentaron menores tasas de curación clínica y microbiológica y mayores tasas de mortalidad y reinfección durante la hospitalización, las diferencias no fueron estadísticamente significativas.
No se encontraron diferencias estadísticamente significativas entre aquellos pacientes con infección causadas por cepas XDR frente a MDR en cuanto a curación, mortalidad o reinfección. Tampoco se encontraron diferencias entre aquellos pacientes en los que se objetivó bacteriemia frente al resto. Los pacientes con infección del tracto respiratorio causada por Pseudomonas aeruginosa MDR/XDR presentaron menores tasas de curación clínica y microbiológica que el resto, aunque las diferencias no fueron estadísticamente significativas. Las infecciones del tracto respiratorio se asociaron de forma estadísticamente significativa con un aumento de la mortalidad hospitalaria (OR: 8,4, p=0,04 [IC95%: 0,96-73,73]) y con la reinfección durante la hospitalización (OR: 11, p=0,04 [IC95%: 1,14-106,43]).
La hospitalización por COVID-19 se asoció de forma estadísticamente significativa con menores tasas de curación clínica (OR: 0,18, p=0,03 [IC95%: 0,04-0,77]). Los pacientes hospitalizados por COVID-19 con infección por Pseudomonas aeruginosa MDR/XDR tratados con ceftazidima/avibactam también presentaron menores tasas de curación microbiológica y mayor mortalidad hospitalaria pero las diferencias no fueron estadísticamente significativas. El 100% de los pacientes que habían sido hospitalizados por COVID-19 presentaron reinfección por Pseudomonas aeruginosa MDR/XDR durante la hospitalización, siendo las diferencias con el resto de los pacientes hospitalizados por otros motivos estadísticamente significativas (OR: 2,25, p=0,001 [IC95%: 1,08-4,67]).
DISCUSIÓN
En este estudio, los pacientes con infección por Pseudomonas aeruginosa MDR/XDR tratados con ceftazidima/avibactam presentaron tasas de curación clínica y microbiológica de 69% y 66,7% respectivamente, considerando así una tasa de fracaso terapéutico del 31%; y una tasa de mortalidad hospitalaria de 28,6%. Las tasas de reinfección tanto durante la hospitalización como durante los 6 meses posteriores al alta hospitalaria fueron superiores al 30%. Estudios previos de pacientes con infecciones causadas por Pseudomonas aeruginosa MDR/XDR tratados con ceftazidima/avibactam han mostrado tasas de curación similares, desde el 50 hasta el 90%7,9,10,12. En 2019 Jorgensen et al. llevaron a cabo un estudio multicéntrico retrospectivo en vida real de pacientes con infecciones causadas por bacterias gram-negativas tratados con ceftazidima/avibactam. En este estudio se incluían 63 pacientes hospitalizados con infección causada por Pseudomonas aeruginosa MDR cuyas características demográficas, comorbilidades y sitios de infección eran muy similares a nuestra muestra de pacientes11. En estos pacientes la tasa de fracaso terapéutico fue del 30,2%, muy cercana a la nuestra de 31%.
Las últimas guías de la Sociedad Europea de Microbiología Clínica y Enfermedades Infecciosas proponen ceftolozano/tazobactam como el tratamiento de elección para las infecciones graves causadas por Pseudomonas aeruginosa resistentes a carbapenémicos DTR8. Un estudio retrospectivo multicéntrico reciente llevado a cabo en 6 hospitales de Arabia Saudí analizó la curación clínica, la mortalidad hospitalaria y la tasa de mortalidad en los 30 días posteriores en pacientes con infección por Pseudomonas aeruginosa MDR que fueron tratados con ceftolozano/tazobactam frente a ceftazidima/avibactam. En este estudio, los pacientes tratados con ceftazidima/avibactam presentaron tasas de curación clínica del 66% y una tasa de mortalidad hospitalaria del 37%. Además, no se encontraron diferencias estadísticamente significativas entre los grupos de pacientes tratados con los distintos antibióticos13. Estos resultados apoyan junto a el presente estudio, la evidencia de que ceftazidima/avibactam supone una buena opción terapéutica para pacientes con infección por Pseudomonas aeruginosa MDR/XDR.
Algunas de las variables estudiadas se asociaron con un peor pronóstico para los pacientes. Las infecciones asociadas a la asistencia sanitaria, tales como la bacteriemia asociada a catéter o la neumonía asociada a dispositivos de ventilación, se asocian con un incremento de la morbilidad y la mortalidad14. Pseudomonas aeruginosa es uno de los principales agentes causantes de neumonía asociada a dispositivos de ventilación y se asocia con un aumento de las tasas de mortalidad, especialmente en aquellos pacientes con hospitalizaciones prolongadas15. El empleo de catéteres o sondajes, los dispositivos de ventilación mecánica, así como la estancia en UCI o la infección del tracto respiratorio, han sido previamente descritos como factores de riesgo de muerte en pacientes con bacteriemia por Pseudomonas aeruginosa16. En este estudio, el empleo de sondajes, dispositivos de ventilación mecánica y la infección del tracto respiratorio se asociaron con un incremento de la mortalidad hospitalaria.
Los pacientes con infección por Pseudomonas aeruginosa MDR/XDR que habían sido hospitalizados por COVID-19 presentaron peores tasas de curación y mortalidad, así como mayores tasas de reinfección. Pseudomonas aeruginosa es uno de los patógenos más frecuentemente involucrados en la sobreinfección bacteriana de pacientes hospitalizados por COVID-19, tal y como expusieron Garci-Vidal et al. en su estudio retrospectivo llevado a cabo en el Hospital Clinic de Barcelona17. En este estudio, los pacientes hospitalizados por COVID-19 que desarrollaron sobreinfecciones respiratorias de origen nosocomial presentaron hospitalizaciones más largas y mayor tasa de mortalidad hospitalaria.
Los pacientes tratados con ceftazidima/avibactam en terapia combinada no mostraron beneficios en términos de curación clínica o microbiológica, mortalidad o reinfección frente a aquellos pacientes tratados con ceftazidima/avibactam en monoterapia. Corbella et al. llevaron a cabo un estudio retrospectivo de pacientes con infección por Pseudomonas aeruginosa MDR/XDR tratados con ceftazidima/avibactam en el cual se describe que la asociación de este con otros antibióticos antipseudomónicos se asoció con menores tasas de curación clínica al 14º día18. Pese a no encontrar diferencias estadísticamente significativas en nuestro estudio, sí cabe destacar que las tasas de curación y mortalidad fueron mejores en el grupo tratado con ceftazidima/avibactam en monoterapia. Se han propuesto distintas teorías para justificar estos hallazgos, tales como que la combinación antibiótica puede incrementar el riesgo de efectos adversos, tales como al nefrotoxicidad por aminoglucósidos; y también que la terapia combinada se emplee en paciente con infecciones más graves y que por tanto conllevan un peor pronóstico para el paciente en sí mismas18,19.
La duración del tratamiento antibiótico no se asoció con diferencias en la curación, la mortalidad o la reinfección de los pacientes tratados con ceftazidima/avibactam. La duración de la antibioterapia es un parámetro importante a tener en cuenta, dado el auge de tendencias tales como “shorterisbetter” que inciden en que regímenes cortos de antibioterapia pueden ser igualmente efectivos, además de más seguros, que los regímenes de antibioterapia largos20. Sin embargo, estudios previos como el deBouglé et al. respaldan que los pacientes con infecciones causadas por P. aeruginosa podrían beneficiarse de antibioterapias más largas En este estudio pacientes con neumonía asociada a ventilación causada por P. aeruginosa describe como que aquellos pacientes que fueron tratados con antibioterapia durante 15 días presentaron mejores resultados en cuanto a mortalidad y recurrencia de la infección, frente a aquellos pacientes que fueron tratados con regímenes cortos de antibioterapia21. Sin embargo, un estudio retrospectivo multicéntrico llevado a cabo en pacientes con infección y bacteriemia por Pseudomonas aeruginosa no encontró diferencias en cuanto a mortalidad a 30 días o recurrencia de la infección en pacientes tratados durante 6-10 días frente a aquellos tratados durante 11-15 días22, lo que apoyaría el acortar la duración de la antibioterapia en aquellos pacientes en que la situación clínica lo permita.
Existen varias limitaciones en este estudio que hay que tener en cuenta para su análisis, dado que se trata de un estudio unicéntrico y con carácter retrospectivo, por lo que debería ser replicado con carácter multicéntrico para apoyar las evidencias expuestas. Además, otra de las limitaciones a tener en cuenta es que no se estratificó a los pacientes en base a la gravedad de su motivo de ingreso, lo que consideramos juega un papel fundamental en el pronóstico vital de los pacientes.
Como fortaleza, cabe destacar que es uno de los pocos estudios en vida real de ceftazidima/avibactam en pacientes con infección por Pseudomonas aeruginosa MDR y XDR.
CONCLUSIONES
Estos resultados apoyan que ceftazidima/avibactam es una buena alternativa terapéutica para pacientes con infección por Pseudomonas aeruginosa MDR y XDR. Las infecciones del tracto respiratorio, así como el empleo de sondajes y los dispositivos de ventilación mecánica se asociaron con mayor mortalidad hospitalaria. Los pacientes que fueron tratados con ceftazidima/avibactam en terapia combinada presentaron peores tasas de curación y mortalidad que aquellos que fueron tratados con ceftazidima/avibactam en monoterapia, aunque las diferencias no fueron estadísticamente significativas.
FINANCIACIÓN
Este estudio no ha recibido financiación para su realización.
ASPECTOS ÉTICOS
Este estudio fue evaluado y aprobado para su realización por el Comité de Ética e Investigación de Aragón, España (CEICA).
CONFLICTO DE INTERÉS
Los autores no declaran conflictos de interés.
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ANEXOS
Tabla 1. Asociaciones entre las variables demográficas y la curación, mortalidad y reinfección.
| (n, %) | Sexo | Hospitalización previa | Traslado hospitalario | Institucionalización | ||||||||
| Hombre (n=34) | Mujer (n=8) | p | Si (n=20) | No (n=22) | p | Si (n=11) | No (n=31) | p | Si (n=1) | No (n=41) | p | |
| Curación clínica | 23 (67,6%) | 6 (75%) | 1b | 15 (75%) | 14 (63,6%) | 0,51a | 5 (45,5%) | 24 (77,4%) | 0,07a | 1 (100%) | 27 (67,5%) | 1b |
| Curación microbiológica | 22 (64.7%) | 6 (75%) | 0.7b | 15 (75%) | 13 (59,1%) | 0,28a | 4 (36,4%) | 24 (77,4%) | 0,02b* | 1 (100%) | 26 (65%) | 1b |
| Mortalidad hospitalaria | 10 (29.4%) | 2 (25%) | 1b | 3 (15%) | 9 (40,9%) | 0,09b | 2 (18,2%) | 10 (32,3%) | 0,46b | 0 (0%) | 12 (30%) | 1b |
| Reinfección durante la hospitalización | 8 (36.4%) | 1 (16.7%) | 0.63b | 1 (6,7%) | 8 (61,5%) | 0,004b* | 1 (25%) | 8 (33,3%) | 1b | 1 (100%) | 8 (30,8%) | 0,33b |
| Reinfección tras el alta | 8 (36.4%) | 1 (16.7%) | 0.16b | 8 (47,1%) | 3 (23,1%) | 0,26b | 3 (33,3%) | 8 (38,1%) | 1b | 1 (100%) | 10 (35,7%) | 0,38b |
Test usados: a) Chi cuadrado, b) Fisher. p valor: 0,05
Tabla 2. Asociaciones entre las comorbilidades más prevalentes y la curación, mortalidad y reinfección.
| (n, %) | Diabetes mellitus | Enfermedad renal crónica | Vasculopatía periférica | Insuficiencia cardíaca | ||||||||
| Si (n=12) | No (n=30) | p | Si (n=8) | No (n=34) | p | Si (n=6) | No (n=36) | p | Si (n=5) | No (n=37) | p | |
| Curación clínica | 11 (91,7%) | 18 (60%) | 0,07a | 5 (62,5%) | 24 (70,6%) | 0,69a | 4 (66,7%) | 25 (69,4%) | 1,0b | 4 (80,0%) | 25 (67,6%) | 1,0b |
| Curación microbiológica | 10 (83,3%) | 18 (60%) | 0,28a | 5 (62,5%) | 23 (67,6%) | 1,0a | 3 (50,0%) | 25 (69,4%) | 0,38b | 4 (80,0%) | 24 (64,9%) | 0,65b |
| Mortalidad hospitalaria | 2 (16,7%) | 10 (33,3%) | 0,45b | 2 (25,0%) | 10 (29,4%) | 1,0b | 1 (16,7%) | 11 (30,6%) | 0,66b | 1 (20,0%) | 11 (29,7%) | 1,0b |
| Reinfección durante la hospitalización | 3 (30,0%) | 6 (33,3%) | 1,0b | 2 (40,0%) | 7 (30,4%) | 1,0b | 0 (0%) | 9 (36,0%) | 0,53b | 0 (0%) | 9 (37,5%) | 0,27b |
| Recurrencia de la infección tras el alta | 3 (30,0%) | 8 (40%) | 0,7b | 1 (16,7%) | 10 (41,7%) | 0,37b | 2 (40,0%) | 9 (36%) | 1,0b | 2 (50,0%) | 9 (34,6%) | 0,61b |
| (mean, SD) | Edad | Índice de comorbilidad de Charlson | Duración de la hospitalización | |||||
| p | p | p | ||||||
| Curación clínica | Si | 57,38 (16,27) | 0,78c | 3,66 (1,95) | 0,35c | 74,55 (59,18) | 0,66d | |
| No | 59,31 (14,79) | 2,85 (2,47) | 83 (49,38) | |||||
| Curación microbiológica | Si | 58,82 (14,82) | 0,95c | 3,54 (2,43) | 0,68c | 72,79 (59,48) | 0,48d | |
| No | 58,50 (16,18) | 3,14 (2,18) | 85,93 (48,70) | |||||
| Mortalidad hospitalaria | Si | 62,83 (11,47) | 0,33c | 2,92 (1,68) | 0,53 | 73,17 (47,45) | 0,77d | |
| No | 57,07 (16,19) | 3,60 (2,54) | 78,77 (59,58) | |||||
| Reinfección durante la hospitalización | Si | 61,67 (15,40) | 0,30c | 3,89 (2,32) | 0,49c | 124,89 (65,05) | 0,001d* | |
| No | 57,47 (14,77) | 3,37 (2,52) | 48,11 (37,77) | |||||
| Recurrencia de la infección tras el alta | Si | 48,73 (17,98) | 0,08c | 3,45 (3,20) | 0,60c | 87,55 (77,69) | 0,60d | |
| No | 61,89 (13,25) | 3,68 (2,16) | 73,68 (47,87) | |||||
Tabla 3. Asociaciones entre las variables en relación a la antibioterapia y la curación, mortalidad y reinfección.
| (n, %) | Monoterapia con CZA | p | Inicio empírico | p | ||
| Si (n=13) | (No=29) | Si (n=11) | No (n=31) | |||
| Curación clínica | 11 (84,6%) | 18 (62,1%) | 0,278 | 9 (81,8%) | 20 (64,5%) | 0,45 |
| Curación microbiológica | 10 (76,9%) | 18 (62,1%) | 0,485 | 9 (81,8%) | 19 (61,3%) | 0,29 |
| Mortalidad hospitalaria | 1 (7,7%) | 11 (37,9%) | 0,067 | 4 (36,4%) | 8 (25,8%) | 0,7 |
| Reinfección durante la hospitalización | 3 (33,3%) | 6 (31,6%) | 1 | 4 (44,4%) | 5 (26,3%) | 0,41 |
| Reinfección tras el alta | 5 (41,7%%) | 6 (33,3%) | 0,712 | 3 (42,9%) | 8 (34,8%) | 1 |
| (media, DE) | Demora en el inicio de CZA | p | Duración de la antibioterapia | p | ||
| Curación clínica | Si | 4,10 (5,50) | 0,80 | 13,83 (8,53) | 0,17 | |
| No | 3,62 (3,33) | 12,0 (11,88) | ||||
| Curación microbiológica | Si | 4,21 (5,57) | 0,96 | 13,89 (8,68) | 0,19 | |
| No | 3,43 (3,28) | 12 (11,42) | ||||
| Mortalidad hospitalaria | Si | 2,33 (1,83) | 0,31 | 11,83 (13,15) | 0,07 | |
| No | 4,60 (5,58) | 13,83 (7,94) | ||||
| Reinfección durante la hospitalización | Si | 2,11 (1,45) | 0,26 | 11,22 (5,85) | 0,26 | |
| No | 5,21 (6,50) | 15,16 (9,62) | ||||
| Reinfección tras el alta | Si | 5,64 (7,20) | 0,59 | 14,55 (9,86) | 0,90 | |
| No | 4,0 (4,50) | 13,42 (6,85) | ||||
Tabla 4. Asociaciones entre variables clínicas, dispositivos invasivos y estancia en UCI con la curación, mortalidad y reinfección.
| (n, %) | Sondajes | Ventilación mecánica | Estancia en UCI | |||||||
| Si (n=33) | No (n=9) | p | Si (n=26) | No (n=16) | p | Si (n=27) | No (n=15) | p | ||
| Curación clínica | 20 (60,6%) | 9 (100%) | 0,04a* | 13 (50%) | 16 (100%) | 0,001a* | 17 (63%) | 12 (80%) | 0,25a | |
| Curación microbiológica | 19 (57,6%) | 9 (100%) | 0,02a* | 12 (46,2%) | 16 (100%) | 0,001a* | 16 (59,3%) | 12 (80%) | 0,17a | |
| Mortalidad hospitalaria | 12 (36,4%) | 0 (0%) | 0,04b* | 12 (46,2%) | 0 (0%) | 0,001b* | 10 (37%) | 2 (13,3%) | 0,16b | |
| Reinfección durante la hospitalización | 9 (47,4%) | 0 (0%) | 0,03b* | 6 (50%) | 3 (18,8%) | 0,11b | 6 (37,5%) | 3 (25,0%) | 0,69b | |
| Reinfección tras el alta | 6 (28,6%) | 5 (55,6%) | 0,23b | 4 (28,6%) | 7 (43,8%) | 0,24b | 6 (35,3%) | 5 (38,5%) | 0,86b | |
| n (%) | Infección del tracto respiratorio | Cepa XDR | Bacteriemia | Hospitalización por COVID-19 | ||||||||
| Si (n=28) | No (n=14) | p | Si (n=33) | No (n=9) | p | Si (n=17) | No (n=25) | p | Si (n=12) | No (n=30) | p | |
| Curación clínica | 17 (60,7%) | 12 (85,7%) | 0,16a | 23 (69,7%) | 6 (66,7%) | 1b | 11 (64,7%) | 18 (72%) | 0,62a | 5 (41.7%) | 24 (80%) | 0.03b* |
| Curación microbiológica | 16 (57,15) | 12 (85,7%) | 0,09a | 23 (69,7%) | 5 (55,6%) | 0,45b | 11 (64,7%) | 17 (68%) | 0,83a | 5 (41.7%) | 23 (76.7%) | 0.07n |
| Mortalidad hospitalaria | 11 (39,3%) | 1 (7,1%) | 0,04b* | 7 (21,2%) | 5 (55,6%) | 0,09b | 4 (23,5%) | 8 (32%) | 0,73b | 6 (50%) | 6 (20%) | 0.07n |
| Reinfección durante la hospitalización | 8 (50%) | 1 (8,3%) | 0,04b* | 6 (26,1%) | 3 (60,0%) | 0,29b | 5 (45,5%) | 4 (23,5%) | 0,41b | 5 (100%) | 4 (17.4%) | 0.001b* |
| Reinfección tras el alta | 7 (41,2%) | 4 (30,8%) | 0,71b | 11 (42,3%) | 0 (0%) | 0,153b | 4 (30,8%) | 7 (41,2%) | 0,56b | 3 (50%) | 8 (33.3%) | 0.64b |
