El estrés oxidativo como mediador de la patogénesis en la fibromialgia

Nº de DOI: 10.34896/RSI.2025.84.56.001

AUTORES

1. Luis Mata Mata. Médico Anestesiólogo, Máster de Dolor Universidad de Salamanca – España. Máster en Dolor y Cuidados Paliativos, Universidad de Palma de Gran Canarias – España. Complejo Asistencial Padre Las Casas. Temuco, Chile. ORCID:  https://orcid.org/0009-0009-0419-8476
2. Nilqger García Quiroz. Médico Especialista en Anestesiología. Máster en Dolor y Cuidados Paliativos, Universidad de Palma de Gran Canarias – España. Máster en Gerencia en Salud, Máster en Dirección de Clínicas y Hospitales. Universidad Autónoma de   Chile. Sede Talca. ORCID: https://orcid.org/0009-0008-2221-1198  
3. Igor Dlujnewsky Hernández. Médico Especialista en Medicina Interna, Postgrado en Obesidad y Sobrepeso, Postgrado en Tratamiento de Diabetes, Máster en Gerencia en Salud, Máster en Dirección de Clínicas y Hospitales. Universidad Autónoma de Chile, Sede Talca. ORCID: https://orcid.org/0000-0003-2105-9573   
4. Wladimir Korchoff Michelli. Médico Especialista en Medicina Interna y Broncopulmonar. Policlínica Metropolitana. Caracas. Venezuela. ORCID: https://orcid.org/0009-0003-6642-3858

RESUMEN

El incremento de las especies reactivas de oxígeno (ROS) en la Fibromialgia (FM), ocasionando una función mitocondrial perjudicada y una disminución de ATP en las células musculares y neuronales, podría generar dolor crónico extendido en estos individuos. Por consiguiente, abordar el aumento de ROS a través de antioxidantes y la biogénesis mitocondrial podría representar una solución para el dolor crónico en estos pacientes. De este modo, evaluar los marcadores anti y prooxidativos puede contribuir a gestionar esta enfermedad de forma más eficaz. Dado que aún no existe una terapia efectiva para la fibromialgia, los nuevos tratamientos deberían centrarse en combatir esta patogénesis para reducir el dolor, la fatiga y mejorar la calidad de vida de los afectados.

PALABRAS CLAVE

Estrés oxidativo, fibromialgia, patogénesis.

ABSTRACT

Increased reactive oxygen species (ROS) in fibromyalgia (FM), leading to impaired mitochondrial function and decreased ATP in muscle and neuronal cells, could lead to widespread chronic pain in these individuals. Therefore, addressing increased ROS through antioxidants and mitochondrial biogenesis could represent a solution for chronic pain in these patients. Thus, assessing anti- and pro-oxidative markers may contribute to managing this disease more effectively. Since there is still no effective therapy for fibromyalgia, new treatments should focus on combating this pathogenesis to reduce pain, fatigue and improve the quality of life of those affected.

KEY WORDS

Stress oxidative, fibromyalgia, pathogenesis.

DESARROLLO DEL TEMA

La fibromialgia fue definida inicialmente por el Colegio Americano de Reumatología en 1990 como el «síndrome de fibrositis», que se caracteriza por dolor crónico musculoesquelético generalizado acompañado de problemas para dormir, fatiga, depresión y/o ansiedad que afectan la función cognitiva diaria^1,2.

Esta enfermedad tiene una causa fisiopatológica poco clara, y diversos estudios han investigado los mecanismos involucrados, como la predisposición genética, factores metabólicos, bioquímicos e inmunológicos, la relación con trastornos psicológicos, y la disfunción en las vías que regulan la percepción del dolor.

El persistente dolor, la disminución de la función cognitiva y el impacto negativo en el estado psicológico de los pacientes con fibromialgia tienen un efecto adverso en su calidad de vida (CdV). Estos pacientes muestran niveles de salud mental y física significativamente más bajos en comparación con la población general y otros pacientes con enfermedades crónicas.

Se ha investigado extensamente los aspectos bioquímicos de la fibromialgia en la literatura. Hay evidencia acumulada que sugiere cambios en los sistemas de neurotransmisores en esta condición, los cuales influyen en la percepción del dolor, la fatiga, los trastornos del sueño, y los síntomas depresivos y de ansiedad^3,4, (. Los factores que contribuyen al desarrollo de la fibromialgia se pueden clasificar en tres categorías:

1. Alteración en lo neurotransmisores: Se han detectado niveles más elevados de noradrenalina plasmática en pacientes con FM⁵. Se ha observado una concentración de sustancia P tres veces mayor en el líquido cefalorraquídeo (LCR) de pacientes con FM que en sujetos sanos⁶, provocando la modulación del dolor excesivo y potenciando los síntomas de la fibromialgia. No obstante, los niveles de dopamina y serotonina estaban reducidos en comparación con la población sana, lo que podría subrayar la sensación de dolor difuso y el malestar⁷. Aumento en los niveles de glutamato provocando una mayor sensibilización al dolor de FM⁸. Se demostró que la baja melatonina durante la noche podría intensificar la sensación de dolor nocturno⁹. Trastornos endocrinológicos caracterizados por un funcionamiento inadecuado del eje hipotálamo-hipofisario-adrenal, que con lleva a la síntesis inadecuada de la hormona liberadora de endorfinas, ACTH, y el cortisol en la fibromialgia¹⁰. Este hipofuncionamiento del eje hipotálamo-hipofisario-adrenal, resulta en insuficiencia suprarrenal¹¹. Esta alteración puede ser la responsable de los síntomas de fatiga crónica, poca capacidad de ejercicio y rendimiento muscular reducido en pacientes con FM¹⁰. La ínsula interviene en la integración y el procesamiento de estímulos sensoriales, un aumento en su actividad está asociada con el dolor durante la exacerbación de los síntomas, esta mayor actividad de la función sensorial en la ínsula durante los episodios de dolor se ha evidenciado por resonancia magnética (IRM) de cerebro¹².
2. Factores anti-oxidativos: La Superóxido Dismutasa 1 es responsable de convertir el anión superóxido tóxico (O ₂ ⁻ ) en oxígeno (O ₂ ) y peróxido de hidrógeno (H ₂ O ₂ ). Posteriormente, el peróxido de hidrógeno se descompone en el agua por CAT y GPx. El óxido nítrico (NO) es producido por el óxido nítrico sintetasa (NOS). El peroxinitrito (ONOO ⁻ ) es generado por el óxido nítrico (NO) y el anión superóxido (O ₂ ⁻ ) e influye en los procesos cerebrales. El NO es una molécula de radicales libres de señalización, que funciona como relajante del músculo liso vascular, neurotransmisor y regulador inmunológico, que causa la sensibilización de la vía del dolor espinal en la fibromialgia. El funcionamiento disminuido del superóxido dismutasa 1 (SOD), la catalasa (CAT) y la nicotinamida adenina dinucleótido fosfato (NADPH) oxidasa se correlaciona con la gravedad del dolor y la fatiga (evaluada por el FIQR)¹³. La SOD reduce rápida y específicamente los radicales superóxido a peróxido de hidrógeno (H ₂ O ₂ ), mientras que el H ₂ O ₂ se descompone en agua por la CAT y la glutatión peroxidasa (GPx)¹⁴. Además, se observa baja actividad enzimática antioxidante (niveles de CAT, SOD, glutatión reductasa (GR) y glutatión peroxidasa (GPx)) y aumento de óxido nítrico (NO) y MDA (un marcador de peroxidación lipídica (LPO)) en el lisado de glóbulos rojos en sujetos con FM. Las enzimas antioxidantes (Cat, GR y GPx) se asocian negativamente con la gravedad de los síntomas evaluados por el FIQR como funcionamiento general, dolor, malestar psicológico y sueño. Por el contrario, los niveles de LPO muestran una correlación positiva significativa con el FIQR¹⁵. La eliminación de radicales libres disminuye significativamente en la FM debido a la disfunción mitocondrial, las actividades enzimáticas antioxidantes son insuficientes y la capacidad antioxidante total se encuentra disminuida (TAC) en la FM conduciendo a un estrés oxidativo a través de la oxidación del ADN. En los pacientes con FM se observa una secreción baja de melatonina durante la noche, causada por especies reactivas de oxígeno. La melatonina tiene una actividad potencial de eliminación de radicales y puede reducir el estrés oxidativo. La disminución de la secreción de melatonina causa dolor neuropático y estimula el desarrollo del síndrome de fatiga crónica (SFC). Además de los mecanismos descritos anteriormente, la capacidad de eliminar radicales libres disminuye significativamente en la FM debido a la disfunción mitocondrial^16-18. En consecuencia, la susceptibilidad al estrés oxidativo y la disfunción mitocondrial pueden aumentar la síntesis de radicales libres y mediar citocinas inflamatorias que pueden desempeñar un papel en la generación del dolor¹⁹. Por lo tanto, los tratamientos que implican efectos antioxidantes pueden ayudar a mejorar las manifestaciones dañinas de la FM. En modelos animales se demostró que la suplementación con melatonina previene el deterioro de los miotubos en los músculos gastrocnemios en ratas con mialgia inducida por riserpina (RIM). Además, se observó un aumento de los marcadores mitocondriales y CoQ10 en los músculos gastrocnemios. Este estudio muestra que el uso de la suplementación con melatonina no solo tiene propiedades antioxidantes, sino que también puede disminuir el dolor musculoesquelético²⁰.
3. Factores pro-oxidativos: Un marcador prooxidante importante en la FM es el nivel de nitrito sérico, relacionándose directamente con la sensación de dolor¹⁵. Se encontró un nivel elevado de marcador en estudios experimentales, lo que reveló que el NO es un neurotransmisor crucial involucrado en la vía del dolor espinal. La sensibilización de esas vías está relacionada con la activación del óxido nítrico sintasa (NOS), que causa una elevación posterior del NO^21,22. Las reacciones de peroxidación lipídica aumentan la síntesis de marcadores de estrés oxidativo como productos de hidroperóxidos y aldehídos, como el malonaldehído y el 4-hidroxinonenal²³. Existe una alta proporción de lípidos en el sistema nervioso central siendo más vulnerable al daño de los radicales libres, demostrándose que o que los niveles de productos de peroxidación lipídica se correlacionan positivamente con la gravedad de la FM^3,24.  Otro factor pro-oxidativo a tomar en cuenta es el nivel de coenzima Q10 (CoQ10) ya que cuando se reduce contribuye a la disfunción mitocondrial trayendo como resultado una disminución del potencial de la membrana mitocondrial, un aumento de la actividad del superóxido y una síntesis excesiva de productos de peroxidación lipídica^16-18. Ocasionando posteriormente mitofagia celular y autofagia en células mononucleares de la sangre y plasma como lo observado en estudios de pacientes con fibromialgia¹². La autofagia excesiva en la fibromialgia puede promover la lesión celular y plantear mayores riesgos de estrés oxidativo¹⁷.

Los efectos beneficiosos de la disminución de los prooxidantes y el aumento de la capacidad antioxidante despiertan mucho interés en los científicos. Las menores actividades de las enzimas antioxidantes podrían conducir al estrés oxidativo a través de la oxidación del ADN y el contenido de carbonilos de las proteínas (marcador indicador general de la oxidación de proteínas), lo que puede afectar el estado de salud de los pacientes con FM. Además, la capacidad antioxidante total (CAT) disminuida en las mujeres con FM se comparó con el grupo de control²⁵.

H Beyaztas  y S Actas , han analizado los biomarcadores de estrés oxidativo midiendo los niveles de estado oxidante total (TOS) y estado antioxidante total (TAS) tomando en cuenta las concentraciones de tiol total (TT) y tiol nativo (NT) para determinar la relación entre los grupos de tiol. El disulfuro (DIS) y el índice de estrés oxidativo (OSI) se calcularon con fórmulas matemáticas, observándose que los niveles de TOS y OSI fueron estadísticamente más altos en pacientes con FM, los niveles de TAS fueron significativamente más bajos en el grupo de control sano (p<0,001). Los pacientes con FM tuvieron niveles de TT y NT considerablemente menores. Los niveles de DIS fueron significativamente más altos en pacientes con FM que en controles (p<0,001)²⁶.

Varsha Shukla y colaboradores, han evaluado la asociación entre los niveles plasmáticos de metales pesados ​​tóxicos y metales esenciales con los marcadores de estrés oxidativo (EO) y su correlación con la gravedad de la enfermedad mediante la evaluación del Cuestionario de impacto de la fibromialgia revisado (FIQR) y los puntos sensibles (TP). En este ensayo, se reclutaron 105 pacientes con FM y 105 controles sanos de edad y sexo similares. Se estimaron parámetros del SO como peroxidación lipídica (LPO), grupo carbonilo proteico (PCG), óxido nítrico (NO) y metales esenciales como zinc (Zn), magnesio (Mg), manganeso (Mn), cobre (Cu) y metales pesados ​​tóxicos como aluminio (Al), arsénico (As), plomo (Pb). Encontrándose que los niveles de LPO, PCG, NO (p< 0,001) y Cu, Mn y Al (p< 0,001) fueron significativamente más altos, y Mg (p< 0,001) y Zn (p< 0,001) fueron significativamente más bajos en los pacientes en comparación con los controles. Observándose también una asociación positiva entre los parámetros OS, FIQR y TP con Cu, Al y Mn. Por el contrario, se evidenció una asociación negativa significativa entre Zn y Mg con los parámetros FIQR, TP y OS. Concluyéndose que los metales pesados ​​como el Al inducen parámetros del SO y disminuyen los niveles de oligoelementos esenciales como Mg y Zn, que pueden ser responsables de la gravedad del FMS²⁷.

Un desequilibrio en los marcadores redox podría estar relacionado con la intensificación del dolor en individuos que padecen fibromialgia. El propósito de la investigación fue examinar los posibles elementos vinculados al dolor muscular y a la masa magra en pacientes con FM. Se identificó que la disminución de antioxidantes en sangre y la baja calidad de vida explicaban el 21% del incremento en el dolor muscular. Asimismo, la presencia elevada de estrés oxidativo en sangre, el deterioro del rendimiento muscular y la deficiente calidad de vida justificaban el 27% de la reducción de masa magra en estos pacientes. Un aumento de la peroxidación lipídica, la disminución de antioxidantes, junto con un deterioro del rendimiento muscular y una baja calidad de vida, podrían ser factores independientes que contribuyen al aumento del dolor muscular y a la disminución de masa corporal magra en pacientes con fibromialgia²⁸.

Los efectos de algunos compuestos bioactivos de consumo común (capsaicina, jengibre, curcumina, n-3 PUFA, extracto de semilla de uva y genisteína) han sido evaluados en los síntomas similares a la FM en estudios celulares, animales y humanos. Los estudios celulares demostraron que estos compuestos bioactivos reducen la producción proinflamatoria y aumentan la capacidad antioxidante de las neuronas o mioblastos que regulan la apoptosis/supervivencia celular. Los estudios en animales mostraron que estos compuestos bioactivos consumidos regularmente tienen un efecto en los síntomas similares a la FM, como lo demuestra la disminución de la hipersensibilidad al dolor y la fatiga, así como la mejora de los comportamientos sociales. En este estudio se ilustra las posibles acciones de los compuestos bioactivos capsaicina, jengibre, curcumina, extracto de semilla de uva, n-3 PUFA y genisteína sobre los síntomas similares a los de la fibromialgia. Estos compuestos no solo dan como resultado la producción de citocinas proinflamatorias, peroxidación lipídica y estrés oxidativo, sino que también dan como resultado la regulación positiva de las capacidades de las enzimas antioxidantes en el sistema nervioso, los músculos esqueléticos y el sistema circulatorio. La consecuencia es la mitigación de la progresión de los síntomas similares a los de la fibromialgia²⁹.

CONCLUSIONES

La fibromialgia es una enfermedad crónica y compleja que se caracteriza por dolor musculoesquelético difuso, trastornos del sueño, fatiga y alteraciones cognitivas. Aunque no se comprende completamente su causa exacta, varios estudios han señalado posibles mecanismos subyacentes como desequilibrios en los neurotransmisores, disfunciones en el eje hipotálamo-hipofisario-adrenal, factores genéticos, metabólicos, bioquímicos, inmunológicos y psicológicos, así como cambios en los biomarcadores del estrés oxidativo. La investigación sobre compuestos bioactivos y su capacidad para regular la respuesta antioxidante y disminuir la inflamación también ha arrojado resultados alentadores en el tratamiento de los síntomas de la fibromialgia. Comprender estos mecanismos fisiopatológicos y la importancia de abordar los desequilibrios oxidativos puede ser crucial para el desarrollo de estrategias terapéuticas efectivas que mejoren la calidad de vida de las personas con fibromialgia. Adoptar enfoques terapéuticos multidisciplinarios que tengan en cuenta estos aspectos podría conducir a un manejo más integral y personalizado de esta condición, proporcionando alivio a quienes padecen sus síntomas incapacitantes y mejorando su bienestar general.

CONFLICTO DE INTERÉS

Ninguno.

FINANCIACIÓN

La presente investigación no ha recibido ninguna beca específica de agencias de los sectores público, comercial, o sin ánimo de lucro.

BIBLIOGRAFÍA

1. Wolfe F., Smythe H. A., Yunus M. B., et al. The American College of Rheumatology 1990 criteria for the classification of fibromyalgia. Arthritis and Rheumatism. 1990;33(2):160–172.
2. Wolfe F., Clauw D. J., Fitzcharles M.-A., et al. The American College of Rheumatology preliminary diagnostic criteria for fibromyalgia and measurement of symptom severity. Arthritis care & research. 2010;62(5):600–610.
3. Siracusa R., Paola R. D., Cuzzocrea S., Impellizzeri D. Fibromyalgia: pathogenesis, mechanisms, diagnosis and treatment options update. International Journal of Molecular Sciences. 2021;22(8):p. 3891.
4. Hoffman D. L., Dukes E. M. The health status burden of people with fibromyalgia: a review of studies that assessed health status with the SF-36 or the SF-12. International Journal of Clinical Practice. 2008;62(1):115–126.
5. Rus A., Molina F., Del Moral M. L., Ramírez-Expósito M. J., Martínez-Martos J. M. Catecholamine and indolamine pathway: a case-control study in fibromyalgia. Biological Research for Nursing. 2018;20(5):577–586.
6. Russell I. J., Orr M. D., Littman B., et al. Elevated cerebrospinal fluid levels of substance P in patients with the fibromyalgia syndrome. Arthritis and Rheumatism. 1994;37(11):1593–1601.
7. Wood P. B., Schweinhardt P., Jaeger E., et al. Fibromyalgia patients show an abnormal dopamine response to pain. The European Journal of Neuroscience. 2007;25(12):3576–3582. d
8. Sarchielli P., Di Filippo M., Nardi K., Calabresi P. Sensitization, glutamate, and the link between migraine and fibromyalgia. Current Pain and Headache Reports. 2007;11(5):343–351.
9. Wikner J., Hirsch U., Wetterberg L., Röjdmark S. Fibromyalgia–a syndrome associated with decreased nocturnal melatonin secretion. Clinical Endocrinology. 1998;49(2):179–183.
10. Griep E. N., Boersma J. W., de Kloet E. R. Altered reactivity of the hypothalamic-pituitary-adrenal axis in the primary fibromyalgia syndrome. The Journal of Rheumatology. 1993;20(3):469–474.
11. Adler G. K., Geenen R. Hypothalamic-pituitary-adrenal and autonomic nervous system functioning in fibromyalgia. Rheumatic Diseases Clinics of North America. 2005;31(1):187–202.
12. López-Solà M., Pujol J., Wager T. D., et al. Altered functional magnetic resonance imaging responses to nonpainful sensory stimulation in fibromyalgia patients. Arthritis & Rhematology . 2014;66(11):3200–3209.
13. Rus A., Robles-Fernandez I., Martinez-Gonzalez L. J., Carmona R., Alvarez-Cubero M. J. Influence of oxidative stress-related genes on susceptibility to fibromyalgia. Nursing Research. 2021;70(1):44–50.
14. Gutteridge J. M. Lipid peroxidation and antioxidants as biomarkers of tissue damage. Clinical Chemistry. 1995;41(12):1819–1828.
15. Shukla V., Kumar D. S., Ali M. A., Agarwal S., Khandpur S. Nitric oxide, lipid peroxidation products, and antioxidants in primary fibromyalgia and correlation with disease severity. Journal of Medical Biochemistry. 2020;39(2):165–170.
16. Cordero M. D., de Miguel M., Carmona-López I., Bonal P., Campa F., Moreno-Fernández A. M. Oxidative stress and mitochondrial dysfunction in fibromyalgia. Neuro Endocrinology Letters . 2010;31(2):169–173.
17. Cordero M. D., De Miguel M., Moreno Fernández A. M., et al. Mitochondrial dysfunction and mitophagy activation in blood mononuclear cells of fibromyalgia patients: implications in the pathogenesis of the disease. Arthritis Research & Therapy . 2010;12(1):p. R17.
18. Cordero M. D., Moreno-Fernández A. M., deMiguel M., et al. Coenzyme Q10 distribution in blood is altered in patients with fibromyalgia. Clinical Biochemistry . 2009;42(7-8):732–735.
19. Mendieta D., De la Cruz-Aguilera D. L., Barrera-Villalpando M. I., et al. IL-8 and IL-6 primarily mediate the inflammatory response in fibromyalgia patients. Journal of Neuroimmunology. 2016;290:22–25.
20. Favero G., Bonomini F., Franco C., Rezzani R. Mitochondrial dysfunction in skeletal muscle of a fibromyalgia model: the potential benefits of melatonin. IJMS. 2019;20(3):p. 765.
21. Riedel W., Neeck G. Nociception, pain, and antinociception: current concepts. Zeitschrift für Rheumatologie . 2001;60(6):404–415.
22. Yunus M. B. Role of central sensitization in symptoms beyond muscle pain, and the evaluation of a patient with widespread pain. Best Practice & Research. Clinical Rheumatology. 2007;21(3):481–497.
23. Esterbauer H., Cheeseman K. H. Determination of aldehydic lipid peroxidation products: malonaldehyde and 4-hydroxynonenal. Methods in Enzymology. 1990;186:407–421.
24. Morell P., Quarles R. H. Characteristic composition of myelin. Basic Neurochemistry: Molecular, Cellular and Medical Aspects. 6th. March 2022, https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK28221/
25. Chanika Assavarittirong, Włodzimierz Samborski, Bogna Grygiel-Górniak. Oxidative Stress in Fibromyalgia: From Pathology to Treatment. Hindawi Oxidative Medicine and Cellular Longevity 2022;11pp.
26. H Beyaztas , S Actas , E. M. Guler , Y Ata . Oxidative stress may be a contributing factor in fibromyalgia patients’ pain mechanisms. Reumatismo. 2023;75(3).
27. Varsha Shukla, Siddharth Kumar Das, Abbas Ali Mahdi, Shweta Agarwal, Sukhanshi Khandpur. Nitric oxide, lipid peroxidation products, and antioxidants in primary fibromyalgia and correlation with disease severity. Rehabilitación musculoesquelética de la espalda J.2021;34(2):319-326.
28. Chwan-Li Shen, Alexis Schuck, Christina Tompkins, Dale M. Dunn and Volker Neugebauer. Bioactive Compounds for Fibromyalgia-like Symptoms: ANarrative Review and Future Perspectives Int J Environ Res Salud Pública 2022;19(7):4148.
29. Jousielle Márcia Dos Santos, Ana Cristina Rodrigues Lacerda , Vanessa Gonçalves César Ribeiro , Pedro Henrique Scheidt Figueiredo , Sueli Ferreira Fonseca, Ubicación de Vanessa Kelly da Silva , Henrique Silveira Costa , Vanessa Pereira Lima , Borja Sañudo , Mario Bernardo-Filho , Danúbia da Cunha de Sá Caputo , Vanessa Amaral Mendonça , Redha Taiar.  Oxidative Stress Biomarkers and Quality of Life Are Contributing Factors of Muscle Pain and Lean Body Mass in Patients with Fibromyalgia. Biología. 2022;11(6):935.