El síndrome de cromosoma X frágil y sus implicaciones en la atención primaria

AUTORES

1. Óscar S. Catalán Estébanez. Enfermero Especialista en Familiar y Comunitaria. Centro de Salud Torrero-La Paz (Zaragoza).
2. Miriam Añaños Blázquez. Enfermera Servicio Aragonés de Salud (Zaragoza).
3. Alicia Gracia García. Enfermera en Neumología. Hospital Clínico Lozano Blesa (Zaragoza).
4. Melania Tornero Bueno. Enfermera en UCI. Hospital Clínico Lozano Blesa (Zaragoza).
5. María Ángeles Mallor Blasco. Enfermera Especialista en Familiar y Comunitaria. Centro de Salud Torrero-La Paz (Zaragoza).
6. Marina Echeverría Capmartin. Graduada en Enfermería. Centro de Salud Torrero-La Paz (Zaragoza).

RESUMEN

El Síndrome del cromosoma X frágil es una forma de deficiencia mental con una trasmisión hereditaria con anticipación, lo que le hace susceptible de una especial vigilancia desde la atención primaria con fines preventivos.

PALABRAS CLAVE

Síndrome del cromosoma X frágil, discapacidad intelectual, proteína del retraso mental del síndrome del cromosoma X frágil, anticipación genética, portadora, atención primaria.

ABSTRACT

Fragile X Syndrome is a form of mental deficiency with early hereditary transmission, which makes it susceptible to special surveillance from primary care for preventive purposes.

KEY WORDS

Fragile X syndrome, intellectual disability, fragile X mental retardation protein, genetic anticipation, carrier, primary health care.

INTRODUCCIÓN

El Síndrome del cromosoma X frágil (SXF, OMIM #309550) es la deficiencia mental hereditaria más frecuente y la principal forma hereditaria conocida del espectro del autismo. Afecta sobre todo a hombres, los cuales presentan un aspecto característico. El locus del gen responsable está situado en el extremo distal del brazo largo del cromosoma X (Xq27.3) y en las citogenéticas aparece como una constricción secundaria al que se le dio el nombre de “sitio frágil” y terminó designando al síndrome, sin que ello signifique que se propicien roturas de la cromatina en ese lugar. Por residir en el cromosoma X es una patología hereditaria ligada al sexo es transmitida, fundamentalmente, por mujeres. Sin embargo, su herencia tiene características peculiares difiriendo en algunos aspectos de la herencia de la hemofilia o del daltonismo¹.

Un aspecto a tener en cuenta siempre que se trata de enfermedades ligadas al cromosoma X es el fenómeno de la lionización o inactivación del cromosoma X que se produce para compensar el desequilibrio en los productos genéticos ligados a X entre machos (con un solo cromosoma X) y hembras (con dos X); el silenciamiento de un cromosoma X (de todos menos uno de ellos en el caso de anomalías numéricas en el cariotipo) iguala las concentraciones de las proteínas producidas en ambos sexos². El evento de silenciamiento del cromosoma X recibe la denominación de lionización o lyonización, en honor a su descubridora, la genetista Mary Lyon. En humanos, en cada célula se hace una elección de forma independiente, con la misma probabilidad de que el cromosoma X procedente de la madre o del padre se convierta en el cromosoma X inactivo. Esto ocurre en fases tempranas del desarrollo embrionario³. La inactivación del cromosoma X es irreversible en las células somáticas y se conserva fielmente en todas las estirpes celulares clonales lo que da como resultado un mosaicismo funcional⁴. El cuerpo de Barr se corresponde con el cromosoma X silenciado⁵.

Etiología y prevalencia del Síndrome del cromosoma X Frágil:

En general, el síndrome se produce por la repetición anómala de un grupo de tres nucleótidos 5´-citosina-guanina-guanina-3´, que está situado en el primer intrón (no codificante) del gen FMR1 (Fragile X Mental Retardation 1). El número de veces que se repite el trinucleótido CGG varía mucho de una persona a otra y es crucial para determinar el grado de afectación como el pronóstico en la descendencia. Según el criterio del American College of Medical Genetics se establecen cuatro rangos según el número de repeticiones en el alelo: En individuos normales se encuentran 5 y 44 repeticiones, siendo la más común 29 o 30 repeticiones. Si se encuentran 45 y 55 CGG se considera alelo intermedio o zona gris, que eventualmente puede expandirse. La premutación (PM) ocurre cuando hay entre 55 y 200 repeticiones. Cuando el alelo supera el umbral de 200 repeticiones se considera la mutación completa (MC), produciéndose una hipermetilación del gen FMR1 y su silenciamiento transcripcional, de forma que es incapaz de sintetizar la proteína FMRP (Fragile X Mental Retardation Protein) y aparecen las manifestaciones clínicas más severas⁶.

La prevalencia de SXF es relativamente alta, 1:4000 hombres y 1:7000 a 1:8000 para mujeres⁷. No está claramente correlacionada con la etnicidad pero sí con la región geográfica, supuestamente por efecto fundacional. Los resultados obtenidos también dependen del método de análisis; en la actualidad el estudio citogenético sigue siendo necesario para casos de retraso mental de etiología no catalogada, pero se ha abandonado para la detección de SFX en favor de PCR con cebadores específicos y del análisis de Southern Blot¹. La prevalencia de mujeres portadoras de la premutación, en diversos estudios, es del orden de 1:250, con diferencias según la procedencia. Un cribado de alelos expandidos realizados sobre una cohorte de 5267 neonatos varones en Galicia arrojó una frecuencia de 1:26 alelos de la zona gris, 1:251 de alelos de premutación y 1:2633 de mutación completa⁸. Otro cribado realizado en las Islas Baleares en 3413 mujeres embarazadas (o que planeaban estarlo) arrojó una prevalencia de premutación de 1 en 106 mayor que cualquier otro estudio⁹.

La anticipación en la genética del SFX:

El SFX tiene un tipo de herencia no mendeliana; exhibe el fenómeno conocido como anticipación, que consiste en el empeoramiento de los signos clínicos en cada generación subsiguiente. Este hecho está relacionado con el aumento del número de repeticiones en tándem de trinucleótidos, que ocurre en el SFX y en una treintena de otras enfermedades genéticas entre las que se encuentran, además del SFX, la enfermedad de Huntington (HD), la distrofia miotónica (tipos 1 y 2), varias ataxias espinocerebelosas (SCA), algunos casos de esclerosis lateral amiotrófica familiar (ELA), epilepsia mioclónica progresiva tipo 1 (EPM1) y demencia frontotemporal.

Si bien la expansión del número de repeticiones CGG es progresiva, se ha publicado el caso, en un varón, de una expansión a MC de 538 repeticiones en una sola generación (madre con PM de 56 repeticiones), y en dos generaciones desde un abuelo con alelo en la zona gris (52 repeticiones)¹⁰.

El origen de la expansión del trinucleótido está en el desplazamiento de hebra que se produce en la síntesis del ADN durante la interfase previa a la ovogénesis (también podría producirse en la espermatogénesis, pero es más raro). También se produce en la interfase de las mitosis durante las primeras etapas embrionarias lo que da como resultado un mosaicismo en el 20- 40 % de los casos¹¹. No debe ser ajeno al fenómeno el hecho de que la secuencia es cuasi-palindrómica 5´CxG-CxG-…3´ y puede formar un bucle de doble hélice intracatenaria (autocomplementaria) 3´…GxC-GxC 5´, donde la x es la guanina central del trinucleótido, no complementaria y que por su estructura molecular de anillo simple de las pirimidinas no compromete tanto la estructura de doble hélice como si fueran las purinas de doble anillo¹².

Clínica del síndrome de X frágil SXF:

El SFX se asocia con un amplio espectro de afectación clínica, siendo la discapacidad intelectual la más relevante. En términos generales, los varones afectos de la mutación completa de SFX presentan una facies característica, aunque no exclusiva: cara alargada con mentón prominente, orejas grandes, despegadas y de implantación baja, paladar arqueado alto, macroorquidismo (después de la pubertad, más raramente en la infancia), hiperlaxitud articular, prolapso de la válvula mitral con soplo, displasia del tejido conectivo e hipotonía muscular, pies valgos que pueden requerir cirugía. La epilepsia, generalmente tratable y que tiende a resolverse espontáneamente antes de los 20 años, está presente en alrededor del 20% de los casos. La discapacidad intelectual es moderada en la mayoría de los casos, pero con una amplia variabilidad. Las manifestaciones conductuales y psiquiátricas son múltiples, con ansiedad social, otros trastornos de ansiedad, depresión, alteraciones del sueño, déficit de atención con o sin hiperactividad, hipersensibilidad a los estímulos, fobias extremas a ruidos y a animales, comportamiento explosivo y agresivo hacia los demás o hacia uno mismo inestabilidad emocional, evitación de la mirada, movimientos estereotipados, alteración en la adquisición del lenguaje y ecolalia^13,14.

También se encuentra una alta proporción de personas con SXF a los que se diagnostica desórdenes del espectro autista. El mismo fenotipo puede estar presente en torno a un tercio de las mujeres afectadas, pero de forma más atenuada. La presencia de una premutación en el FMR muchas veces es prácticamente asintomática, sobre todo en niñas. En otras ocasiones se revela desde edades tempranas como retrasos en la adquisición del lenguaje, afecciones en el desarrollo intelectual y psicomotor, limitaciones en la integración social y dificultades en la adaptación escolar, de mayor o menor entidad¹⁴.

La PM puede causar el síndrome de ataxia por temblor X frágil (FXTAS) que es un trastorno neurológico de inicio tardío a partir de los 50 años de edad y que afecta a los hombres con más frecuencia que a las mujeres. En torno al 20% de las mujeres portadoras de la premutación presentan, antes de los 40 años, insuficiencia ovárica prematura X frágil (FXPOI), diferente en etiología y clínica de la menopausia precoz¹⁵.

Intervención desde atención primaria en SXF:

En el SFX concurren tres circunstancias que hacen inexcusable la intervención en atención primaria:

1. La anticipación, es decir, el agravamiento de la clínica en cada generación.
2. La posible expansión de PM a MC.
3. La falta de diagnóstico en niñas y niños portadores de PM y casos de mosaicismo no detectado^16,17, y con dificultades madurativas, sociales y escolares, conlleva un sufrimiento para ellos y para sus familias. Todavía no se cuenta con un tratamiento eficaz, si bien se están haciendo avances en la farmacología. Pero una detección precoz puede dar pie al acceso a programas de intervención temprana, que se ha demostrado que influyen positivamente en el desarrollo infantil y brindan apoyo. a familias de niños con síndrome de X frágil.

Se han puesto reparos, desde el punto de vista ético, al cribado neonatal de prospección de PM, aduciendo que no va en beneficio directo del sujeto sino de su familia.

Sí que es factible y así se hace desde los servicios de genética clínica en España, el rastreo de PM en los familiares de casos nuevos de varones con MC, pues en este caso la madre es portadora obligada de la PM, así como sus hermanos varones. Las hermanas del caso varón MC y hermanas de la madre tienen un 50 % de probabilidades de ser portadoras. En estos casos están indicados el estudio genético de la familia y el diagnóstico prenatal. Ocurre demasiadas veces que es que dicho estudio no se traduce en un consejo genético que llegue a todos los interesados. Por ejemplo, Mingarro et al.¹⁶ describen un caso clínico de un paciente con SFX y afectación severa, cuya familia por la rama materna había sido estudiada e informada (oralmente, no por escrito) al detectarse que las mujeres eran portadoras sanas, y esta condición no fue suficientemente valorada por la familia tras otros nacimientos de niños sanos, no había recibido ni consejo genético ni indicaciones de diagnóstico.

Desde la atención primaria puede realizarse una intervención preventiva ante la aparición de casos nuevos de FXTAS y FXPOI, realizando una prospección familiar tras consentimiento informado.

CONCLUSIONES

El SXF tiene una alta incidencia en la población general y gran impacto familiar y social. En la población general, especialmente en las regiones o comarcas con alta frecuencia de alelos PM expandidos, serían necesarias pruebas de detección del SXF prenatal o preconcepcional, mediante PCR cebada con triplete FMR1 (TP-PCR)⁸.

El diagnóstico y la intervención temprana conducen a mejores resultados para los niños y niñas afectos de SXF en sus diferentes grados. El ámbito de la atención primaria es adecuado para promover la detección precoz de portadores y fortalecer la adherencia al consejo genético. También puede realizar un seguimiento de los entornos familiares de los casos diagnosticados.

Es recomendable y accesible para la sanidad pública el screening del SXF en mujeres en edad reproductiva¹⁸.

Es apremiante la creación del puesto de enfermera en los centros escolares de todos los niveles para poder aflorar tempranamente patologías diversas, entre ellas el SFX, además de prestar los propios servicios asistenciales, de prevención y de educación sanitaria.

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