El síndrome PFAPA en atención primaria.

AUTORES:

1. Irene Celiméndiz Ferrández. Graduada en Enfermería. C.S. Tarazona. Tarazona (Zaragoza). España.
2. Pilar Artiaga Irache. Graduada en enfermería. C.S. Garrapinillos. Garrapinillos (Zaragoza). España.
3. Begoña Pueyo Rubio. Diplomada en Enfermería. C.S. Tarazona. Tarazona (Zaragoza). España.
4. Iván Rodríguez Miró. Graduado en Enfermería. C.S. Tarazona. Tarazona (Zaragoza). España.
5. Carmen Navascués Cajal. Graduada en Enfermería. C.S. Tarazona. Tarazona (Zaragoza). España.
6. Pablo Berna Sierra. Diplomado en Enfermería. C.S. Borja. Borja (Zaragoza). España.

 

RESUMEN

Introducción: El síndrome de PFAPA se caracteriza por episodios recurrentes de fiebre periódica, aftas orales, faringitis y adenitis cervical. Es la enfermedad que cursa con fiebre periódica más frecuente en la edad pediátrica, aunque también se han descrito casos en la edad adulta.

Su diagnóstico es clínico, los criterios más utilizados son los propuestos por Marshall.

El tratamiento se centra en el control de los episodios. Los fármacos más utilizados con los corticoides en dosis única. También se ha estudiado el uso de otros medicamentos como la colchicina, la cimetidina y la vitamina D. En algunos casos se puede plantear la realización de una amigdalectomía.

Objetivo principal: Realizar una revisión bibliográfica de la evidencia actual sobre el síndrome PFAPA para proporcionar información accesible y actualizada a los profesionales del equipo de Atención Primaria con el objetivo de poder detectar este síndrome.

Metodología: Se realizó una revisión bibliográfica sobre el síndrome PFAPA en diferentes bases de datos además de en páginas web oficiales como la de la AEPed. Se seleccionaron los documentos con texto completo disponible y se emplearon filtros como el tipo de documento, idioma y año de publicación.

Resultados: La causa de esta enfermedad sigue siendo desconocida, aunque la evidencia actual parece indicar que su etiopatogenia es multicausal. Por el momento, no parece tener secuelas médicas a largo plazo ni un aumento de la incidencia de otras enfermedades.

Discusión-Conclusiones: Esta revisión bibliográfica contribuye a evidenciar la necesidad de mayor evidencia científica sobre este síndrome que mejore la calidad de vida de los pacientes y la importancia de una adecuada educación para la salud para ellos y sus familias.

 

PALABRAS CLAVE

PFAPA, fiebre recurrente.

 

ABSTRACT

Introduction: PFAPA syndrome is characterized by recurrent fever, thrush, pharyngitis, and cervical adenitis. It is the most common disease with periodic fever in children. It has also been described in adults.

Its diagnosis is based on clinical criteria. The most used criteria are proposed by Marshall.

Treatment is focused on the control of the episodes. A single dose of an oral steroid is the most used treatment. The use of other medical treatments such as colchicine, cimetidine, and vitamin D has been studied. Occasionally, tonsillectomy can be considered.

Objective: The main objective is to provide updated information on the PFAPA in order to detect it from Primary Care.

Method: A bibliographic review about PFAPA has been performed on different databases. Some official websites were also used (AEPed). Documents with free full text were selected and some filters like article type, language and publication date were used.

Outcomes: The etiology of this disease remains unknown, although some current evidence shows it is multicausal. There is no evidence about PFAPA syndrome increases any long-term diseases.

Conclusion: This work aims to demonstrate the need for more scientific evidence in order to improve the quality of life of the patients. It also shows the importance of health education.

 

KEY WORDS

PFAPA, recurrent fever.

 

INTRODUCCIÓN

El Síndrome PFAPA (denominado así por su acrónimo en inglés de fiebre periódica, aftas orales, faringitis y adenitis cervical) se trata de una enfermedad autoinflamatoria incluida dentro de los síndromes que cursan con fiebre recurrente y que se producen principalmente en la infancia. Se trata de la fiebre periódica más frecuente en los niños^{1, 2}.

Fue descrito por primera vez por Marshal en 1987 como un síndrome de fiebre periódica desconocido. Aunque inicialmente se pensaba que era una patología exclusiva de la edad pediátrica, se ha descrito que también puede afectar a la edad adulta. Sin embargo, generalmente su debut se produce en la infancia entre los 2 y los 5 años^1,2.

Generalmente, el primer brote aparece antes de los 5 años y remite sin dejar secuelas durante la adolescencia o incluso antes, por lo que su pronóstico es favorable³.

 

Epidemiología:

El síndrome PFAFA se considera el síndrome de fiebre periódica más común en pediatría (a excepción de las regiones en las que predomina la fiebre mediterránea familiar: FMF). Su prevalencia exacta es desconocida, aunque se estima que anualmente la incidencia es de 2,5-3 por cada 10.000 niños. Sin embargo, la tasa real puede ser mayor debido a la alta posibilidad de infradiagnóstico ya que puede confundirse fácilmente con infecciones recurrentes del tracto respiratorio superior, enfermedades autoinflamatorias o neutropenia cíclica. Además, la incidencia o prevalencia de PFAPA en adultos todavía no ha sido definida^1,2.

Esta prevalencia parece ser superior en el sexo masculino (comprenden alrededor del 55-65 % de los casos) y se trata de un síndrome que ha sido descrito en diferentes poblaciones del mundo sin encontrar diferencias entre etnias¹.

En los últimos años, sobre todo al inicio de la pandemia de enfermedad por coronavirus de 2019 hubo un modesto aumento del número de diagnósticos de PFAPA. Algunos autores indican que el motivo pudo ser el aumento de derivaciones por fiebre, un mayor reconocimiento de causas no infecciosas de fiebre o que el estrés emocional pudo haber actuado como desencadenante⁴.

 

Signos y síntomas:

En algunos casos, que llegan a suponer hasta el 62% del total, aparece un periodo prodrómico hasta 48 horas antes del inicio de la fiebre. Este pródromo se puede caracterizar por fatiga, cefalea, dolor abdominal o irritabilidad. Los signos y síntomas pueden variar entre adultos y niños: las artralgias, cefaleas y mialgias son más frecuentes en adultos^1,2.

Los episodios se caracterizan por la aparición brusca de fiebre de hasta 42ºC que dura de 3 a 6 días y aparece de manera periódica. Se asocia con adenopatías, aftas orales y faringoamigdalitis no asociada a causa autoinmune, tumoral ni infecciosa. También puede aparecer leve dolor abdominal, dolor en las extremidades inferiores y cefalea (normalmente asociada a la elevación de la temperatura)¹.

A parte de la fiebre, uno de los síntomas más comunes es la aparición de faringitis, que se ha descrito como eritematosa o exudativa y aparece en más del 90% de los casos. En algunas ocasiones este síntoma puede pasar desapercibido. Esto se debe a que los pacientes no siempre consultan con cada episodio y a que, si el paciente es muy pequeño, puede no expresar molestias y manifestarlo como un babeo excesivo o una reducción de la ingesta oral².

Los siguientes hallazgos más comunes son la adenitis cervical, que está presente entre el 53 y 94% de los casos y las aftas orales, que están presentes hasta en un 50%. Estas últimas suelen localizarse en labios, mucosa de la boca o faringe y además pueden persistir incluso entre los episodios de fiebre. Por otro lado, las adenopatías aparecen más frecuentemente en la zona latero-cervical, por lo que en caso de aparecer en otra localización se debería plantear un diagnóstico diferencial^1,2.

Generalmente, la frecuencia de los brotes es de entre 2 y 8 semanas a intervalos regulares, lo cual facilita la predicción del siguiente episodio. Entre un episodio y otro, los síntomas del paciente remiten y los valores analíticos se normalizan. También es importante conocer que con el tiempo las fiebres pueden volverse menos regulares y los intervalos entre episodios volverse más largos. Además, el tratamiento con corticoides puede reducir el tiempo entre los brotes y afectar a la periodicidad de los mismos¹².

 

Etiología:

Su etiología continúa siendo desconocida, aunque recientemente se están realizando nuevos estudios sobre sus posibles causas. La evidencia actual parece indicar que su etiopatogenia depende de varios factores¹.

En este síndrome, a diferencia de otras patologías autoinflamatorias, no se ha podido probar su relación con mutaciones genéticas. Sin embargo, algunos estudios muestran una posible asociación con una desregulación de la producción de citocinas proinflamatorias. Actualmente, se está investigando la posible existencia de variantes en los genes que modulan la respuesta inflamatoria del organismo, en concreto los genes asociados con el inflamosoma/vía IL-1. La respuesta al tratamiento con corticosteroides también contribuye a evidenciar esta hipótesis ^1,3.

Además, múltiples estudios han indicado que los pacientes con PFAPA tienen a menudo familiares con esta misma patología. Sin embargo, las conclusiones no están claras y no se ha podido descartar la influencia de los factores ambientales^1,2.

Por otro lado, han aparecido estudios que apoyan que la causa puede deberse a un mal funcionamiento del sistema inmunitario, lo que produce una respuesta inflamatoria y un aumento de los marcadores proinflamatorios: mayor expresión de genes relacionados con IL-1, elevación de las citoquinas proinflamatorias, disminución de IL-4 y de IL-10, neutrofilia, linfopenia y predominio de la respuesta TH1 sobre la TH2¹.

En concreto, se ha descrito que en los brotes aumenta la proteína C reactiva (PCR), S100A12, S100A8/A9, el amiloide sérico y la procalcitonina (PCT), aunque esta última de manera más discreta. No se ha observado un aumento de la galectina 3, a diferencia de otras enfermedades autoinflamatorias¹.

Además, en estos pacientes las amígdalas presentan mayor proporción de linfocitos TCD4+ y TCD8+ que en pacientes con apnea de sueño y también expresan menos IL-4. Esto se relaciona con un menor número de linfocitos TCD4+ y TCD8+ en suero y mayor número de citoquinas de linfocitos T durante los brotes¹.

Diagnóstico:

Actualmente no existe una confirmación diagnóstica específica mediante técnicas de laboratorio o pruebas genéticas. Sin embargo, la investigación sobre el síndrome PFAPA ha aumentado significativamente en la última década. El diagnóstico del síndrome PFAPA está basado en la clínica y en el diagnóstico diferencial con otras enfermedades. Los criterios clínicos más utilizados son los propuestos por Marshall en 1987 y que 10 años después fueron modificados por Thomas. Según estos criterios, para un correcto diagnóstico se deben observar: episodios de inicio de fiebre recurrente (mayor a 38,3ªC) antes de los 5 años, síntomas clínicos en ausencia de infección (aftas orales, adenitis cervical o faringitis), se debe excluir la neutropenia cíclica, los síntomas deben desaparecer entre los episodios y el crecimiento y desarrollo no debe verse afectado^1,2,3,4.

Estos criterios presentan alta sensibilidad, pero poca especificidad ya que algunos de los síntomas son similares en otros síndromes que cursan con fiebre periódica y que sí están asociados a una causa genética. En caso de dudas diagnósticas con estas entidades, sería necesario realizar un estudio genético¹.

Aunque inicialmente fue definido como un trastorno pediátrico, también se han descrito casos en la edad adulta. Como los criterios iniciales requerían que los síntomas estuvieran presentes antes de los 5 años, se han propuesto nuevos criterios con posterioridad. Sin embargo, todavía no está claro si este síndrome puede producirse en cualquier etapa de la vida o si cuando estos síntomas afectan a la edad adulta se trata de una entidad clínica diferente⁴.

Después de los criterios de Marshall, varios autores han propuesto otros más actuales, sin embargo, las características clave siguen siendo las mismas. Amarilyo propone para asegurar la periodicidad de los episodios permitir una variabilidad de 1-2 semanas entre un episodio y otro. También se recomienda documentar al menos 6 episodios consecutivos que ayuden a excluir infecciones recurrentes o malignidad².

Además, Vanoni et al. han propuesto nuevos criterios de diagnóstico, pero suponen mayores dificultades para su aplicación en la práctica clínica. En este caso, se da importancia para la clasificación de PFAPA la presencia de 5 episodios de fiebre recurrentes regularmente^1,2.

En los últimos años, The Arthritis Foundation Alianza para la Investigación de la Atritis y Reumatología Infantiles (CARRA, por sus siglas en inglés) propuso nuevos criterios para buscar una mayor especificidad de diagnóstico que la aportada por los criterios de Marshall, sin embargo, estas pautas excluirían a una gran parte de los pacientes con PFAPA. Incluyen, por ejemplo, la aparición de fiebre mínima de 39ºC durante al menos 3 días⁴.

Por tanto, los criterios propuestos por Marshall (y modificados por Thomas) siguen siendo los más utilizados. Además, una de las características del síndrome de PFAPA es la respuesta favorable a una dosis única de corticoide (administrada por vía oral) que, junto con los signos y síntomas asociados a esta enfermedad, pueden orientar hacia un adecuado diagnóstico diferencial^1,4.

 

Diagnóstico diferencial:

Determinar la aparición de la fiebre y la frecuencia de los episodios puede ayudar a categorizar el tipo de fiebre para realizar un correcto diagnóstico. El diagnóstico diferencial es amplio e incluye la exclusión de causas inmunológicas, reumatológicas, hematológicas, oncológicas y derivadas del uso de medicamentos⁴.

El diagnóstico del síndrome PFAPA es de exclusión, ya que sus características son comunes a otros síndromes febriles. Se destaca la importancia de una correcta investigación de posibles fuentes de infección en cada episodio de fiebre, sobre todo con la aparición de los primeros brotes. Las infecciones respiratorias virales y bacterianas, las otitis medias y las bronquiolitis pueden ocasionar síntomas similares y son frecuentes en la infancia².

Para descartar las infecciones recurrentes se pueden seguir una serie de criterios que incluyen: cultivo negativo, ausencia de contacto con personas enfermas, ausencia de síntomas comunes a las infecciones de tracto respiratorio superior (como tos o rinorrea), ausencia de respuesta a los antibióticos y adecuada respuesta a una dosis única de corticoesteroides².

Ante sospecha de síndrome PFAPA, el diagnóstico diferencial debe realizarse con la neutropenia cíclica, en la cual las crisis se producen a intervalos de 18-24 días (su frecuencia se puede reducir con el uso de factores estimulantes de colonias de granulocitos: G-CSF), presentan menos de 500/mm³ de neutrófilos y la fiebre no cede con los corticoides¹.

También debe descartarse una inmunodeficiencia que justifique las infecciones recurrentes. Además, se debe hacer diagnóstico diferencial con otros síndromes de fiebres recurrentes como: Síndrome Periódico Asociado al Receptor del Factor de Necrosis Tumoral o TRAPS (edema periorbitario, mialgias, fiebre prolongada), el síndrome de Mucklel-Wells (rash urticariforme, relación con el frío, afectación ponderoestatural, sordera), la FMF (poliserositis, clínica digestiva con dolor abdominal, artritis, eritema erisipeloide), etc.¹.

Además, se debe diferenciar de otras enfermedades inflamatorias como lupus, enfermedad de Behçet o artritis idiopática juvenil. También se debe diferenciar de neoplasias, de infecciones crónicas como brorrelosis y brucelosis y de enfermedades infecciosas puntuales como faringoamigdalitis (en este caso no se encontraría respuesta al corticoide y se puede acompañar de otras pruebas diagnósticas)¹.

También puede ayudar al diagnóstico conocer que una de sus diferencias con las infecciones virales recurrentes es que los convivientes no presentan síntomas cuando el paciente presenta un brote¹.

Pronóstico:

El síndrome de PFAPA se considera una enfermedad autoinflamatoria benigna ya que no se asocia a complicaciones, no interfiere con el desarrollo y crecimiento del paciente y no se relaciona con efectos adversos a largo plazo¹.

Generalmente se inicia antes de los 5 años y tiende a ser una enfermedad autolimitada que desaparece a los 3-6 años de la aparición del primer brote, sin secuelas y con un pronóstico final excelente ³. Sin embargo, también se han documentado casos de enfermedad persistentes con inicio en la niñez, recaídas tras unos años sin síntomas e incluso se ha demostrado que PFAPA puede aparecer por primera vez en la edad adulta^1,2,3.

Sin embargo, aunque este síndrome tiene un resultado favorable y generalmente se resuelve conforme el niño crece, puede tener un impacto negativo significativo en la calidad de vida del paciente y de sus familiares o allegados^1,2.

 

Tratamiento:

No existe evidencia de tratamiento curativo para el síndrome PFAPA, sino que está enfocado a la mejora de la sintomatología^1,2.

Aunque el tratamiento no está estandarizado, las opciones más actuales para el tratamiento sintomático incluye antiinflamatorios no esteroideos (AINES), corticoides, colchicina y cimetidina. Generalmente son beneficiosos para muchos pacientes, pero no siempre son efectivos. Por ejemplo, mientras que los glucocorticoides son mayoritariamente efectivos en el tratamiento sintomático en los niños, no siempre son eficaces en la edad adulta^2,4.

Aunque inicialmente los antipiréticos como el paracetamol o los AINES pueden proporcionar alivio sintomático de la fiebre, no siempre son efectivos y no acortan los episodios ni la duración de la fiebre. Se ha demostrado que uno de los pilares del tratamiento farmacológicos son los corticoesteroides. Generalmente, se administran como una dosis única de prednisona o de betametasona vía oral al inicio del brote. En aquellos casos en los que hay una respuesta parcial puede valorarse la administración de una segunda dosis. Se ha demostrado que tienen una efectividad del 80-95%. Por lo general, esta dosis no produce efectos adversos, pero en algunos casos puede hacer que los ciclos de fiebre ocurran con mayor frecuencia hasta en un 50% de los casos adultos (menos frecuentemente en los niños). Se considera que la respuesta rápida a los esteroides puede suponer un criterio para orientar hacia el diagnóstico de PFAPA y puede diferenciarla de infecciones recurrentes^1,2,4.

Cuando los brotes aparecen con excesiva frecuencia pueden emplearse otros tratamientos profilácticos enfocados a aumentar el intervalo entre ellos. Uno de los fármacos cuya eficacia está siendo estudiada es la colchicina, ya que es uno principales tratamientos para la FMF y parece ser eficaz en la mayoría de los adultos. Este fármaco suele ser bien tolerado, aunque puede ocasionar efectos gastrointestinales. La colchicina puede aumentar el intervalo entre episodios, aunque no necesariamente producir una remisión completa de los mismos^2,4.

Otros fármacos de segunda línea son: la cimetidina (parece disminuir la gravedad y frecuencia de los episodios, pero la evidencia es limitada), anti-IL1 y vitamina D^1,2,4.

En algunos casos puede plantearse la realización de una amigdalectomía, por ejemplo, en aquellos en los que la enfermedad afecta de manera importante a la calidad de vida. Esta intervención fue descrita inicialmente por Abramson en 1989. La evidencia científica muestra que es probable que los niños con PFAPA se beneficien su realización y algunos estudios indican que puede ser efectiva hasta en un 92% de los pacientes^1,2,5.

Una revisión reciente de Cochrane (publicada en 2019) concluyó que existe evidencia moderada para respaldar el tratamiento de PFAPA con amigdalectomía. Los resultados mostraron que los pacientes en edad pediátrica sometidos a esta intervención tenían hasta cuatro veces más probabilidades de una remisión de los síntomas. Sin embargo, es posible que investigaciones posteriores modifiquen las estimaciones sobre los efectos de la intervención por lo que su realización debe valorarse de manera individualizada. También debe considerarse que la PFAPA se resuelve espontáneamente y que se puede administrar tratamiento sintomático. Además, se trata de un procedimiento invasivo por lo que se deben sopesar los riesgos y consecuencias de su realización y que incluso se han descrito casos en los que persisten los síntomas tras la intervención^1,5,6.

 

OBJETIVOS

Objetivo general: Realizar una revisión bibliográfica sobre el síndrome de PFAPA con el objetivo de proporcionar información accesible y actualizada según la evidencia actual a los profesionales del equipo de Atención Primaria.

Objetivos específicos:

• Aumentar los conocimientos sobre esta enfermedad en el personal del equipo de Atención Primaria
• Proporcionar información accesible sobre el síndrome de PFAPA para aumentar el conocimiento general de la misma entre los profesionales sanitarios.
• Exponer los criterios diagnósticos actualizados para facilitar la detección de esta enfermedad desde el Equipo del Centro de Salud.

 

METODOLOGÍA

Se ha realizado una revisión bibliográfica sobre el síndrome PFAPA en diferentes bases de datos y después se ha acotado la búsqueda para encontrar información más concreta empleando Descriptores en Ciencias de la Salud (DeCS). Se han seleccionado los documentos con texto completo disponible y se han empleado filtros como el tipo de documento, idioma y año de publicación. También se emplearon algunas páginas web oficiales como la de la Asociación Española de Pediatría (AEPed).

 

RESULTADOS

El síndrome de PFAPA es la causa más frecuente de fiebre recurrente en la infancia y puede afectar significativamente en la calidad de vida tanto del niño como de su familia. Además, gran parte de los pacientes se encuentran con un posible retraso en el diagnóstico de 2 a 3 años debido a su clínica similar a otras patologías o infecciones⁴.

Su etiología sigue siendo desconocida. Aunque algunos estudios orientan hacia una posible causa inmunológica o genética. Por el momento la evidencia científica muestra que su causa puede ser multifactorial².

Las opciones de tratamiento incluyen corticosteroides, AINES, colchicina e incluso la realización de una adenoamigalectomía². Sin embargo, el empleo de ésta última es controvertido y se requiere mayor investigación para llegar a resultados concluyentes⁶.

Aunque la aparición del diagnóstico de este síndrome es relativamente reciente, no parece tener secuelas médicas a largo plazo ni un aumento de la incidencia de otras enfermedades⁴.

 

DISCUSIÓN-CONCLUSIONES

Esta revisión bibliográfica contribuye a evidenciar la necesidad de más estudios científicos que identifiquen la posible etiología de este síndrome y los factores que influyen en la aparición de estas patologías⁴. Esto puede contribuir a un mejor diagnóstico diferencial ya que los síntomas pueden ser similares a otras patologías, por lo que mejoras en el diagnóstico permitirían evitar, por ejemplo, antibioterapia innecesaria^1,4.

También pone de manifiesto la relevancia futuros estudios que permitan comparar la genética y los perfiles en niños y adultos para comprender si se trata de la misma afección en edad pediátrica que los casos descritos en la edad adulta ⁴.

En cuanto a la atención de estos pacientes desde Atención Primaria, se destaca la importancia de proporcionarles información actualizada sobre su enfermedad y recomendarles llevar un seguimiento cuidadoso de los episodios. Se les puede indicar que registren un diario anotando cualquier síntoma prodrómico, así como los tratamientos administrados y su eficacia para diferenciar los brotes de otras posibles infecciones. En cuanto al paciente y su familia, se resalta la importancia de transmitirles el carácter benigno de este síndrome ya que, en la mayoría de los casos, tiende a remitir unos años después ^{2, 3}.

 

BIBLIOGRAFÍA

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