AUTORES
- Joan Marín Egea. Técnico Superior en Laboratorio de Diagnóstico Clínico. Facultad de Veterinaria de Zaragoza, Zaragoza, España.
- Marta Fernández Marín. Técnico Superior en Laboratorio de Diagnóstico Clínico. Hospital Nuestra Señora de Gracia, Zaragoza, España.
- Javier Sierra Cremallé. Técnico Superior en Laboratorio de Diagnóstico Clínico. Zaragoza, España.
- Diego Moliner Manada. Técnico Superior en Laboratorio de Diagnóstico Clínico. Facultad de Veterinaria de Zaragoza, Zaragoza, España.
- Aroa Calvo Sanjuan. Técnico Superior en Laboratorio de Diagnóstico Clínico. Facultad de Veterinaria de Zaragoza, Zaragoza, España.
- Lucía Romeo Arnal. Técnico Superior en Laboratorio de Diagnóstico Clínico. Zaragoza, España.
RESUMEN
La enfermedad de Wilson es un trastorno hereditario del metabolismo del cobre causado por alteraciones del gen ATP7B, que provocan una eliminación biliar deficiente del cobre y su acumulación progresiva, principalmente en el hígado y el sistema nervioso. El diagnóstico requiere integrar datos clínicos con pruebas bioquímicas y, en determinadas situaciones, estudios moleculares. Entre los principales parámetros analíticos se encuentran la ceruloplasmina sérica, la concentración de cobre en sangre y orina y la estimación del cobre hepático cuando está indicada. La excreción urinaria de cobre de 24 horas puede aportar información relevante en pacientes con sospecha diagnóstica, mientras que la determinación de ceruloplasmina presenta limitaciones porque puede disminuir en otras situaciones clínicas. El estudio molecular del gen ATP7B permite identificar variantes patogénicas y resulta especialmente útil cuando los hallazgos bioquímicos son discordantes o para confirmar el diagnóstico y estudiar a familiares. La interpretación conjunta de las pruebas mejora la precisión diagnóstica y evita depender de un único marcador. Este trabajo revisa la utilidad de las principales pruebas bioquímicas y moleculares empleadas en la enfermedad de Wilson desde la perspectiva del laboratorio clínico.
PALABRAS CLAVE
Enfermedad de Wilson, cobre, ceruloplasmina, ATP7B, diagnóstico molecular, pruebas de laboratorio.
ABSTRACT
Wilson disease is an inherited disorder of copper metabolism caused by alterations in the ATP7B gene, leading to impaired biliary copper excretion and progressive copper accumulation, mainly in the liver and nervous system. Diagnosis requires integration of clinical findings with biochemical testing and, when appropriate, molecular studies. Key laboratory parameters include serum ceruloplasmin, blood and urine copper, and hepatic copper assessment when indicated. Twenty-four-hour urinary copper excretion can provide important information in patients with suspected disease, whereas ceruloplasmin measurement has limitations because low concentrations may occur in other clinical conditions. Molecular analysis of ATP7B can identify pathogenic variants and is particularly useful when biochemical findings are inconclusive or for diagnostic confirmation and family evaluation. Integrating several tests improves diagnostic accuracy and avoids reliance on a single biomarker. This article reviews the usefulness of the main biochemical and molecular tests used in Wilson disease from the clinical laboratory perspective.
KEY WORDS
Wilson disease, copper, ceruloplasmin, ATP7B, molecular diagnostic techniques, laboratory tests.
INTRODUCCIÓN
La enfermedad de Wilson es un trastorno autosómico recesivo relacionado con alteraciones del metabolismo del cobre. Las variantes patogénicas del gen ATP7B dificultan la incorporación del cobre a la ceruloplasmina y reducen la excreción biliar, favoreciendo su acumulación en diferentes tejidos¹,².
La presentación clínica es heterogénea y puede incluir afectación hepática, neurológica, psiquiátrica y ocular. Debido a esta variabilidad, el laboratorio tiene un papel fundamental para integrar parámetros relacionados con el metabolismo del cobre y apoyar el diagnóstico¹,³.
OBJETIVO
Este trabajo revisa la utilidad de las principales pruebas bioquímicas y moleculares empleadas en la enfermedad de Wilson desde la perspectiva del laboratorio clínico.
MATERIAL Y MÉTODO
Se realizó una revisión bibliográfica centrada en las pruebas bioquímicas y moleculares utilizadas en el diagnóstico de la enfermedad de Wilson. Se consideraron fuentes clínicas y científicas relacionadas con ceruloplasmina, cobre sérico y urinario, cobre hepático, puntuaciones diagnósticas y análisis molecular del gen ATP7B.
Se priorizaron recomendaciones diagnósticas y revisiones sobre el uso combinado de los marcadores bioquímicos y del estudio genético en pacientes con sospecha de enfermedad de Wilson³,⁴.
RESULTADOS
CERULOPLASMINA SÉRICA:
La ceruloplasmina es una proteína sintetizada en el hígado que transporta la mayor parte del cobre circulante. Una concentración reducida puede apoyar la sospecha de enfermedad de Wilson, aunque no constituye por sí sola una prueba diagnóstica definitiva¹,⁴.
La ceruloplasmina puede encontrarse disminuida en situaciones distintas a la enfermedad de Wilson y también puede presentar valores normales en algunos pacientes afectados. Por este motivo, su resultado debe interpretarse junto con otros parámetros del metabolismo del cobre²,⁴.
COBRE SÉRICO:
El cobre sérico total puede estar reducido cuando existe una disminución importante de la ceruloplasmina porque la mayor parte del cobre circulante se encuentra unido a esta proteína. Sin embargo, el cobre sérico total no siempre refleja de forma adecuada la cantidad de cobre no unido a ceruloplasmina¹, ².
La interpretación del cobre libre o no unido a ceruloplasmina puede aportar información complementaria en determinados pacientes. Su estimación depende del método utilizado y de la disponibilidad de procedimientos correctamente validados³,⁴.
COBRE URINARIO:
La cuantificación de cobre en orina de 24 horas es una de las pruebas más utilizadas en el estudio de la enfermedad de Wilson. Una excreción aumentada puede apoyar el diagnóstico, especialmente cuando existe sospecha clínica y otros parámetros son compatibles²,³.
La recogida de orina debe realizarse de forma correcta para evitar errores preanalíticos. Una colección incompleta o contaminada puede alterar la concentración obtenida y dificultar la interpretación³,⁵.
COBRE HEPÁTICO:
La determinación de cobre en tejido hepático mediante biopsia puede aportar información importante cuando persisten dudas diagnósticas. Una elevada concentración hepática de cobre es compatible con alteración de la homeostasis del cobre, aunque la distribución del metal puede ser heterogénea², ⁴.
Debido a que la biopsia hepática es un procedimiento invasivo, su utilización debe reservarse para situaciones en las que la información obtenida pueda resolver una incertidumbre diagnóstica o aportar datos adicionales sobre la afectación hepática³,⁴.
PUNTUACIÓN DIAGNÓSTICA:
La combinación de hallazgos clínicos y bioquímicos permite establecer una evaluación estructurada de la probabilidad de enfermedad de Wilson. La puntuación de Leipzig integra parámetros como ceruloplasmina, cobre urinario, anillos de Kayser-Fleischer y estudios genéticos³,⁴.
La utilización conjunta de varios criterios es importante porque ninguna prueba aislada presenta sensibilidad y especificidad suficientes para descartar o confirmar todos los casos¹,³.
ESTUDIO MOLECULAR DE ATP7B:
El análisis molecular del gen ATP7B permite identificar variantes patogénicas responsables de la enfermedad. El estudio puede incluir secuenciación de las regiones codificantes y, según el procedimiento utilizado, análisis de alteraciones que afecten a otras regiones del gen¹,⁶.
La detección de dos variantes patogénicas compatibles con un patrón de herencia autosómico recesivo puede confirmar el diagnóstico en un paciente con sospecha clínica y bioquímica. Cuando se identifica una única variante, la interpretación debe ser más cuidadosa y puede requerir técnicas complementarias²,⁶.
VARIANTES GENÉTICAS E INTERPRETACIÓN:
ATP7B presenta una elevada heterogeneidad genética, con múltiples variantes descritas. No todas las variantes encontradas mediante secuenciación tienen necesariamente un significado patogénico, por lo que deben interpretarse mediante criterios específicos de clasificación genética²,⁶.
El análisis genético puede resultar especialmente útil en familiares de pacientes afectados. La identificación de la variante familiar facilita el estudio dirigido de los parientes y permite detectar portadores o individuos afectados antes de la aparición de manifestaciones clínicas relevantes¹,⁶.
COMBINACIÓN DE PRUEBAS:
El diagnóstico de la enfermedad de Wilson debe basarse en la combinación de pruebas. La disminución de ceruloplasmina, el aumento del cobre urinario y otros hallazgos del metabolismo del cobre adquieren mayor valor cuando son concordantes con la presentación clínica³,⁴.
Cuando los resultados bioquímicos son discordantes, el estudio molecular puede aportar información decisiva. Sin embargo, un resultado genético negativo no excluye necesariamente la enfermedad si el análisis empleado no identifica determinados tipos de variantes⁴, ⁶.
FASE PREANALÍTICA Y CALIDAD ANALÍTICA:
La fase preanalítica influye especialmente en las determinaciones de cobre y en la recogida de orina de 24 horas. Los recipientes, condiciones de transporte y posibles contaminaciones deben controlarse mediante procedimientos normalizados³,⁵.
La calidad analítica requiere métodos validados y controles adecuados. Las unidades, intervalos de referencia y características del método deben considerarse al interpretar resultados procedentes de diferentes laboratorios⁴,⁵.
PAPEL DEL LABORATORIO CLÍNICO Y BIOMÉDICO:
El laboratorio participa en todas las fases del proceso diagnóstico, desde la selección de las pruebas hasta la validación e interpretación de los resultados. La integración de bioquímica y genética permite caracterizar de forma más completa a los pacientes con sospecha de enfermedad de Wilson³,⁶.
La coordinación entre el laboratorio y las especialidades clínicas es especialmente importante cuando los resultados son discordantes o cuando se requiere estudio familiar. El diagnóstico temprano permite iniciar el manejo adecuado antes de que la acumulación de cobre produzca lesiones irreversibles¹,⁴.
CONCLUSIONES
La enfermedad de Wilson requiere una estrategia diagnóstica integrada en la que las pruebas bioquímicas y moleculares se complementan. La ceruloplasmina, el cobre sérico y la excreción urinaria de cobre constituyen determinaciones fundamentales, mientras que el cobre hepático puede aportar información en casos seleccionados. El estudio molecular de ATP7B permite confirmar determinados casos y facilita el estudio de familiares. Debido a las limitaciones de cada prueba, la interpretación conjunta de los resultados mejora la precisión diagnóstica y permite al laboratorio clínico desempeñar un papel esencial en la detección y caracterización de esta enfermedad.
BIBLIOGRAFÍA
- European Association for the Study of the Liver. EASL-ERN clinical practice guidelines on Wilson’s disease [Internet]. J Hepatol. 2025;83(1):80-130 [citado 28 ago 2026]. Disponible en: https://easl.eu/publication/easl-ern-clinical-practice-guidelines-on-wilsons-disease/
- National Institute of Diabetes and Digestive and Kidney Diseases. Wilson disease [Internet]. Bethesda (MD): National Institutes of Health; [citado 28 ago 2026]. Disponible en: https://www.niddk.nih.gov/health-information/liver-disease/wilson-disease
- Roberts EA, Schilsky ML. Diagnosis and treatment of Wilson disease: an update. Hepatology. 2008;47(6):2089-2111. Disponible en: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3270487/
- Merck Manual Professional Edition. Wilson disease [Internet]. Rahway (NJ): Merck Sharp & Dohme LLC; [citado 28 ago 2026]. Disponible en: https://www.merckmanuals.com/professional/hepatic-and-biliary-disorders/metabolic-disorders-of-the-liver/wilson-disease
- Mayo Clinic Laboratories. Copper, urine [Internet]. Rochester (MN): Mayo Clinic; [citado 28 ago 2026]. Disponible en: https://www.mayocliniclabs.com/test-catalog/overview/8626
- GeneReviews. Wilson Disease [Internet]. Seattle (WA): University of Washington, Seattle; [citado 28 ago 2026]. Disponible en: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK1512/
