AUTORES
- Diego Moliner Manada. Técnico Superior en Laboratorio de Diagnóstico Clínico. Facultad de Veterinaria de Zaragoza, Zaragoza, España.
- Joan Marín Egea. Técnico Superior en Laboratorio de Diagnóstico Clínico. Facultad de Veterinaria de Zaragoza, Zaragoza, España.
- Marta Fernández Marín. Técnico Superior en Laboratorio de Diagnóstico Clínico. Hospital Nuestra Señora de Gracia, Zaragoza, España.
- Lucía Romeo Arnal. Técnico Superior en Laboratorio de Diagnóstico Clínico. Zaragoza, España.
- Aroa Calvo Sanjuan. Técnico Superior en Laboratorio de Diagnóstico Clínico. Facultad de Veterinaria de Zaragoza, Zaragoza, España.
- Javier Sierra Cremallé. Técnico Superior en Laboratorio de Diagnóstico Clínico. Zaragoza, España.
RESUMEN
La enfermedad de Alzheimer es un trastorno neurodegenerativo progresivo asociado a la acumulación anómala de beta-amiloide, la alteración de la proteína tau y el daño neuronal. El diagnóstico ha evolucionado desde un enfoque principalmente clínico hacia un modelo en el que los biomarcadores permiten identificar cambios biológicos característicos de la enfermedad. El líquido cefalorraquídeo constituye una de las principales fuentes para el análisis de beta-amiloide y tau, mientras que el desarrollo de inmunoensayos ultrasensibles ha permitido estudiar estos marcadores en sangre. Entre los biomarcadores plasmáticos destacan las formas fosforiladas de tau, especialmente p-tau181 y p-tau217, por su capacidad para identificar patología relacionada con Alzheimer. Otros marcadores, como la cadena ligera de neurofilamentos, aportan información sobre daño neuronal, aunque presentan menor especificidad. Las nuevas estrategias diagnósticas requieren integrar los resultados de laboratorio con la valoración clínica y las técnicas de neuroimagen. Este trabajo revisa los principales biomarcadores utilizados actualmente y su utilidad en el diagnóstico molecular de la enfermedad de Alzheimer.
PALABRAS CLAVE
Enfermedad de Alzheimer, biomarcadores, beta-amiloide, proteína tau, líquido cefalorraquídeo, diagnóstico molecular.
ABSTRACT
Alzheimer’s disease is a progressive neurodegenerative disorder associated with abnormal beta-amyloid accumulation, tau pathology, and neuronal injury. Diagnosis has evolved from a predominantly clinical approach toward a biomarker-based model capable of identifying the biological changes characteristic of the disease. Cerebrospinal fluid is an established source for measuring amyloid and tau, while advances in ultrasensitive immunoassays have enabled blood-based biomarker assessment. Plasma phosphorylated tau, particularly p-tau181 and p-tau217, has shown strong performance for identifying Alzheimer’s-related pathology. Other markers, such as neurofilament light chain, provide information about neuronal injury but have lower disease specificity. Current diagnostic strategies increasingly combine laboratory biomarkers with clinical assessment and neuroimaging. This article reviews the principal biomarkers used today and their usefulness in the molecular diagnosis of Alzheimer’s disease.
KEY WORDS
Alzheimer disease, biomarkers, amyloid beta-peptides, tau proteins, cerebrospinal fluid, molecular diagnostic techniques.
INTRODUCCIÓN
La enfermedad de Alzheimer constituye la causa más frecuente de demencia y puede presentar una fase biológica prolongada antes de que aparezca un deterioro cognitivo manifiesto. Esta evolución ha impulsado el desarrollo de herramientas capaces de identificar cambios patológicos en etapas tempranas¹,².
La acumulación de beta-amiloide, la alteración de la proteína tau y la neurodegeneración constituyen procesos centrales en la enfermedad. La posibilidad de detectarlos mediante biomarcadores ha permitido complementar la evaluación clínica tradicional²,³.
MATERIAL Y MÉTODO
Se realizó una revisión bibliográfica centrada en los biomarcadores empleados para la identificación de enfermedad de Alzheimer y en las técnicas analíticas utilizadas para su determinación. Se priorizaron revisiones y trabajos sobre líquido cefalorraquídeo, biomarcadores plasmáticos, beta-amiloide, tau fosforilada y marcadores de neurodegeneración.
La búsqueda se orientó especialmente hacia los criterios diagnósticos biológicos y hacia la evolución de los biomarcadores sanguíneos, considerando su posible utilidad en la práctica clínica³,⁴.
RESULTADOS
BIOMARCADORES DE BETA-AMILOIDE:
La beta-amiloide es un componente principal de las placas características de la enfermedad de Alzheimer. En el líquido cefalorraquídeo, la disminución de Aβ42 y de la relación Aβ42/Aβ40 se relaciona con la presencia de depósitos amiloides cerebrales²,³.
La relación Aβ42/Aβ40 puede mejorar la interpretación frente al valor aislado de Aβ42 al reducir parte de la variabilidad relacionada con la producción y recuperación de los péptidos. Estos parámetros se utilizan para valorar la presencia de cambios biológicos compatibles con amiloidosis³,⁴.
BIOMARCADORES DE TAU:
La proteína tau participa en la estabilidad de los microtúbulos neuronales. En la enfermedad de Alzheimer se acumulan formas anormales de tau y aumenta la concentración de determinadas formas fosforiladas. La tau total aporta información sobre lesión neuronal, mientras que la tau fosforilada presenta mayor relación con la patología de Alzheimer²,³.
Los biomarcadores plasmáticos p-tau181 y p-tau217 han mostrado un rendimiento elevado para diferenciar individuos con y sin cambios compatibles con enfermedad de Alzheimer, especialmente gracias a los avances de las técnicas de análisis ultrasensible⁴,⁵.
BIOMARCADORES DE NEURODEGENERACIÓN:
La cadena ligera de neurofilamentos es una proteína estructural neuronal que aumenta cuando existe daño axonal. Puede medirse en sangre y líquido cefalorraquídeo y constituye un marcador de neurodegeneración, aunque no es específico de la enfermedad de Alzheimer²,⁶.
Su principal utilidad es aportar información complementaria sobre la presencia y evolución del daño neuronal. Por ello, debe interpretarse junto con biomarcadores más específicos de beta-amiloide y tau³.
LÍQUIDO CEFALORRAQUÍDEO:
El líquido cefalorraquídeo permite analizar de forma directa biomarcadores relacionados con procesos neuropatológicos del sistema nervioso central. La combinación de Aβ42 o Aβ42/Aβ40 con tau total y tau fosforilada proporciona información sobre diferentes componentes de la enfermedad²,³.
Aunque la obtención de la muestra requiere punción lumbar, los biomarcadores de líquido cefalorraquídeo mantienen un papel relevante en centros especializados y en situaciones donde se necesita una caracterización biológica precisa³.
BIOMARCADORES EN SANGRE:
La sangre presenta ventajas de accesibilidad y menor invasividad. El desarrollo de plataformas de alta sensibilidad ha permitido detectar concentraciones plasmáticas de tau fosforilada y otros biomarcadores relacionados con la enfermedad de Alzheimer⁴,⁵.
La p-tau181 y, especialmente, la p-tau217 se encuentran entre los biomarcadores sanguíneos con mayor interés diagnóstico. Su aplicación puede favorecer estrategias de detección menos invasivas, aunque la implementación requiere métodos estandarizados y puntos de corte validados⁵,⁶.
TÉCNICAS ANALÍTICAS:
Los biomarcadores pueden determinarse mediante inmunoensayos y técnicas basadas en espectrometría de masas. Los inmunoensayos presentan ventajas de automatización y capacidad de procesamiento, mientras que la espectrometría de masas puede aportar elevada especificidad molecular⁴, ⁵.
La estandarización analítica es fundamental porque las diferencias de plataforma, calibración y procedimiento pueden producir variabilidad en los resultados. La comparación entre laboratorios requiere métodos suficientemente armonizados y controlados⁴,⁶.
CRITERIOS DIAGNÓSTICOS BIOLÓGICOS:
Los criterios contemporáneos consideran que la enfermedad puede caracterizarse mediante biomarcadores biológicos además de la expresión clínica. Este enfoque permite identificar procesos neuropatológicos y mejorar la clasificación etiológica de los pacientes³,⁴.
La información molecular no sustituye a la historia clínica, la evaluación cognitiva ni a la neuroimagen. Los resultados de laboratorio deben interpretarse en conjunto con los demás datos disponibles²,³.
UTILIDAD CLÍNICA Y LIMITACIONES:
Los biomarcadores son especialmente útiles cuando existe incertidumbre diagnóstica, presentaciones atípicas o necesidad de determinar si los síntomas se relacionan con patología de Alzheimer. También pueden ser relevantes en el contexto de estrategias terapéuticas dirigidas frente a mecanismos biológicos concretos³,⁴.
Los biomarcadores sanguíneos todavía presentan diferencias entre plataformas y requieren validación de rendimiento en poblaciones diversas. Por ello, la interpretación de un marcador aislado debe realizarse con precaución y dentro de un algoritmo diagnóstico⁴,⁵,⁶.
PAPEL DEL LABORATORIO CLÍNICO:
El laboratorio tiene responsabilidad en la selección de métodos, control de calidad, evaluación de interferencias y validación de procedimientos. Estos aspectos son esenciales para garantizar que los resultados obtenidos sean reproducibles y clínicamente interpretables⁴,⁶.
La incorporación progresiva de biomarcadores sanguíneos puede ampliar el acceso al diagnóstico molecular y reducir la necesidad de procedimientos invasivos en determinados escenarios. Su implantación debe acompañarse de protocolos de calidad y criterios de interpretación bien establecidos⁵.
CONCLUSIONES
Los biomarcadores han transformado la evaluación de la enfermedad de Alzheimer al permitir identificar procesos relacionados con beta-amiloide, tau y neurodegeneración. La disminución de Aβ42 o Aβ42/Aβ40 y el aumento de tau fosforilada aportan información complementaria para caracterizar la enfermedad. Los biomarcadores plasmáticos, especialmente p-tau181 y p-tau217, representan una de las principales líneas de desarrollo del diagnóstico molecular por su accesibilidad. A pesar de estos avances, los resultados deben integrarse con la evaluación clínica y la neuroimagen, y la calidad analítica debe mantenerse mediante procedimientos estandarizados.
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