Enfermedad pulmonar intersticial difusa asociada al síndrome de Rhupus: reporte de caso y revisión de la literatura

Nº de DOI: 10.34896/RSI.2025.15.87.001

AUTORES

1. María de los Ángeles Rivero Griman. Neumóloga Residente, Hospital Clínico Universitario Lozano Blesa, Zaragoza; España.
2. Pablo Castejón Huynh. Neumólogo Residente, Hospital Clínico Universitario Lozano Blesa, Zaragoza; España.
3. Carlos Murillo Arribas. Neumólogo Residente, Hospital Clínico Universitario Lozano Blesa, Zaragoza; España.
4. Marcel Charlam Burdzy, Neumólogo Residente, Hospital Clínico Universitario Lozano Blesa, Zaragoza; España.
5. María Guallart Huertas. Neumóloga Residente, Hospital Clínico Universitario Lozano Blesa, Zaragoza; España.
6. Joanna Gaspar Pérez. Neumóloga Residente, Hospital Clínico Universitario Lozano Blesa, Zaragoza; España.

RESUMEN

El síndrome de Rhupus es una entidad autoinmune infrecuente que combina manifestaciones clínicas e inmunológicas propias de la artritis reumatoide (AR) y el lupus eritematoso sistémico (LES). Aunque es poco común, puede asociarse a complicaciones pulmonares como la enfermedad pulmonar intersticial difusa (EPID). Este caso clínico describe a un paciente de 78 años diagnosticado con Rhupus que desarrolló una enfermedad pulmonar intersticial difusa (EPID) con patrón de neumonía intersticial usual (NIU). La presentación incluyó artritis inflamatoria, disnea progresiva y hallazgos serológicos compatibles con AR y LES. La tomografía de alta resolución confirmó el patrón NIU, y se inició tratamiento inmunomodulador con buena respuesta clínica. Se destaca la importancia de un abordaje multidisciplinario y la necesidad de una vigilancia estrecha de la función pulmonar. Este caso resalta la complejidad fisiopatológica del Rhupus y la ausencia de guías específicas para su manejo respiratorio.

PALABRAS CLAVE

Artritis reumatoide, lupus eritematoso sistémico, enfermedades pulmonares intersticiales, síndrome de Rhupus, anticuerpos anti-CCP.

ABSTRACT

Rhupus syndrome is a rare autoimmune entity that combines clinical and immunological features of rheumatoid arthritis (RA) and systemic lupus erythematosus (SLE). Although uncommon, it can be associated with pulmonary complications such as diffuse interstitial lung disease (DILD). This clinical case describes a 78-year-old patient diagnosed with Rhupus who developed diffuse interstitial lung disease (DILD) with a usual interstitial pneumonia (UIP) pattern. The presentation included inflammatory arthritis, progressive dyspnea, and serological findings consistent with both RA and SLE. High-resolution computed tomography confirmed the UIP pattern, and immunomodulatory treatment was initiated with good clinical response. The importance of a multidisciplinary approach and close monitoring of pulmonary function is emphasized. This case highlights the pathophysiological complexity of Rhupus and the lack of specific guidelines for its respiratory management.

KEY WORDS

rheumatoid arthritis, lupus erythematosus, systemic, interstitial lung diseases, Rhupus syndrome, anti-citrullinated protein.

INTRODUCCIÓN

El síndrome de Rhupus representa una rara superposición entre la artritis reumatoide (AR) y el lupus eritematoso sistémico (LES), caracterizándose por la presencia de poliartritis erosiva, deformante y simétrica, junto con manifestaciones sistémicas típicas de LES, como alteraciones hematológicas, cutáneas y, en menor frecuencia, renales. En la mayoría de los casos, el cuadro clínico inicial corresponde a un fenotipo de AR, al que se suman, tras varios años de evolución, manifestaciones compatibles con LES. La prevalencia de este síndrome varía ampliamente según la población estudiada, situándose entre el 1% y el 9,7% en cohortes de pacientes con LES¹.

El diagnóstico de Rhupus se establece cuando el paciente cumple simultáneamente los criterios clasificatorios de artritis reumatoide (AR) y lupus eritematoso sistémico (LES), acompañado de erosiones articulares, positividad del factor reumatoide (FR) o de anticuerpos contra péptidos cíclicos citrulinados (anti-CCP), y una serología compatible con LES, como anticuerpos antinucleares (ANA) y anticuerpos contra ADN de doble cadena (anti-dsDNA). En cuanto a la fisiopatología, en la enfermedad pulmonar intersticial asociada a artritis reumatoide (AR-ILD) se postula una interacción entre daño epitelial persistente, activación inmune desregulada y una reparación pulmonar anómala. Este proceso se caracteriza por la liberación de citocinas profibróticas como el factor de crecimiento transformante beta (TGF-β) y la interleucina 6 (IL-6), activación de fibroblastos y transición epitelio-mesenquimal, promoviendo fibrosis pulmonar², mientras que el LES se asocia con una respuesta inmunitaria Th2, mediada por linfocitos B, producción de autoanticuerpos y formación de complejos inmunes circulantes³.

Esta divergencia inmunológica podría explicar la heterogeneidad clínica y la complejidad en la evolución del Rhupus, especialmente en órganos blanco como el pulmón, donde la activación cruzada de ambos ejes inmunológicos podría amplificar la respuesta inflamatoria y fibrosante⁴.

Aunque la afectación pulmonar es poco frecuente en el lupus eritematoso sistémico (LES) y en la artritis reumatoide (AR) suele presentarse en fases avanzadas, su presencia en Rhupus podría reflejar una sinergia patogénica singular, en la que la desregulación inmunológica predispone a la fibrosis pulmonar⁵. Esta posibilidad subraya la necesidad de una vigilancia estrecha ante la enfermedad pulmonar intersticial difusa (EPID) en pacientes con Rhupus, dada la ausencia de guías terapéuticas específicas y la necesidad de extrapolar estrategias desde el tratamiento de AR y LES⁴.

Dentro de la AR-ILD, se han identificado factores genéticos como MUC5B, TERT, RTEL1, PARN y FAM13A, asociados al desarrollo de fibrosis pulmonar idiopática y patrones histológicos del tipo neumonía intersticial usual (NIU), especialmente en hombres mayores de 65 años. Además, factores como el tabaquismo, la presencia de epítopos compartidos del HLA-DRB1 y la exposición a contaminantes ambientales aumentan el riesgo de EPID². La presencia de autoanticuerpos, en particular los anti-CCP, también se ha asociado a mayor severidad de la fibrosis pulmonar⁶.

En el LES, los factores de riesgo para EPID incluyen edad avanzada, sexo femenino, nefritis lúpica, fenómeno de Raynaud, niveles elevados de complemento C3 e IgM, así como la positividad para autoanticuerpo dirigido contra proteínas nucleares pequeñas que forman parte del ribonucleoproteína anti-U1-RNP. La alta actividad de la enfermedad y el tabaquismo también contribuyen³.

Radiológicamente, la EPID asociada a AR suele presentar un patrón de NIU, caracterizado por reticulación subpleural, bronquiectasias por tracción y panalización, mientras que en el LES predomina la neumonía intersticial no específica (NSIP). En pacientes con Rhupus, pueden observarse ambos patrones, reflejando la doble naturaleza patogénica de esta entidad^7,8. La tomografía computarizada de alta resolución (TCAR) constituye una herramienta diagnóstica fundamental, complementada por pruebas de función pulmonar (PFP) como capacidad vital forzada (FVC) y capacidad de difusión del monóxido de carbono (DLCO)^9,10.

El tratamiento actual de la EPID en Rhupus se basa en inmunosupresores convencionales como micofenolato mofetilo, azatioprina o ciclofosfamida, así como terapias antifibróticas como nintedanib o pirfenidona, especialmente en presencia de patrón NIU⁷. La elección del antifibrótico debe individualizarse según comorbilidades, perfil de efectos adversos y preferencias del paciente⁹.

Ante la escasa literatura existente, se presenta a continuación el caso de un paciente con diagnóstico de Rhupus, que desarrolló enfermedad pulmonar intersticial con patrón NIU, destacando los aspectos clínicos, fisiopatológicos, diagnósticos y terapéuticos más relevantes.

PRESENTACIÓN DEL CASO CLÍNICO

Presentamos el caso de un varón de 78 años con antecedentes de hipertensión arterial, insuficiencia cardiaca con fracción de eyección preservada, recambio valvular aórtico y portador de marcapasos, que ingresó por un cuadro de edemas en extremidades y poliartralgias de larga data, asociado a disnea progresiva de un año de evolución.

Ingresó en junio de 2023 para estudio de síntomas descritos donde se evidenció a la exploración física artritis inflamatoria simétrica, con edema en articulaciones metacarpofalángicas y limitación funcional, en el contexto de una marcada elevación de reactantes de fase aguda (PCR hasta 128 mg/L, VSG 89 mm/h), leucocitosis con neutrofilia, trombocitosis e hipoalbuminemia. En la autoinmunidad destacaban títulos elevados de factor reumatoide (FR 1340 UI/ml) y anticuerpos anti-CCP (170,46 U/ml), con ANA positivo a título 1/180, anti-DNA y anticuerpos antinucleosoma positivos. Se realizó una radiografía de manos (23/6/2023), que mostró disminución del espacio radiocarpiano derecho, irregularidad en la estiloides cubital, e irregularidad en la primera articulación metacarpofalángica (MCF) de ambas manos, más marcada en la derecha. En el resto de las MCFs no se observaron erosiones. Estos hallazgos, junto a la clínica, permitieron el diagnóstico de artritis reumatoide seropositiva con características serológicas compatibles con lupus eritematoso sistémico, cumpliendo criterios para el síndrome de Rhupus.

El estudio de imagen torácica con TC evidenció afectación pulmonar intersticial con patrón de neumonía intersticial usual (NIU), con reticulación subpleural y panalización basal, en ausencia de adenopatías ni signos de sobreinfección, además de unas pruebas de función pulmonar con un patrón restrictivo en grado leve con una DLCO disminuido, lo que orientó el diagnóstico de enfermedad pulmonar intersticial difusa (EPID) asociada al Rhupus.

Durante el ingreso, el paciente fue tratado con corticoides, antipalúdicos (hidroxicloroquina) y diuréticos, presentando mejoría clínica parcial. Posteriormente, ante la persistencia de inflamación articular subclínica, se añadió leflunomida como agente inmunomodulador, con buena tolerancia. El paciente quedó en seguimiento conjunto por Reumatología y Neumología.

Durante los años siguientes, el paciente fue sometido a controles con TAC torácico cada seis meses, observándose una estabilidad radiológica mantenida de la afectación pulmonar intersticial, sin progresión estructural ni aparición de nuevas complicaciones.

DISCUSIÓN

El caso clínico descrito describe una presentación infrecuente pero clínicamente relevante del síndrome de Rhupus con afectación pulmonar de tipo fibrosis pulmonar con patrón de NIU. La coexistencia de hallazgos serológicos y clínicos típicos de AR y LES permite establecer el diagnóstico de Rhupus, cumpliendo con los criterios actualmente aceptados^1,4. Aunque es una condición poco prevalente, su reconocimiento es crucial debido al impacto pronóstico que supone la aparición de complicaciones viscerales, como la afectación pulmonar intersticial.

La aparición de un patrón de NIU en la TCAR de este paciente es coherente con lo descrito en la literatura para AR-ILD, donde dicho patrón es el más frecuente y se asocia a peor pronóstico⁷. En contraste, en pacientes con LES la afectación pulmonar suele adoptar un patrón NSIP. Este solapamiento de patrones radiológicos en pacientes con Rhupus refuerza la hipótesis de una sinergia patogénica que combina elementos propios de ambas enfermedades⁸.

El seguimiento radiológico con TCAR cada seis meses permitió confirmar la estabilidad estructural del compromiso pulmonar, lo cual subraya la utilidad de esta herramienta en la monitorización, a pesar de la ausencia de guías que definan la frecuencia óptima de seguimiento^9,10.

La coexistencia de títulos elevados de FR y anti-CCP, junto con la presencia de anticuerpos antinucleares (ANA), anti-ADN y antinucleosoma, refleja una activación inmune dual característica del síndrome de Rhupus, en el que convergen mecanismos autoinmunes propios de la artritis reumatoide y el lupus eritematoso sistémico. Esta respuesta humoral ampliada implica la activación de linfocitos B autorreactivos y la producción de autoanticuerpos dirigidos tanto contra antígenos nucleares como contra proteínas citrulinadas, lo que contribuye a la inflamación sistémica y al daño tisular multiorgánico^11.

En el contexto pulmonar, la alta seropositividad de FR y anti-CCP se ha asociado con mayor riesgo de enfermedad pulmonar intersticial, especialmente en patrones fibrosantes como la neumonía intersticial usual. Sin embargo, estudios como el de Brink et al. señalan que no es la positividad de los anti-CCP, sino ciertas especificidades finas de los anti-CCP las que se correlacionan con la progresión pulmonar, incluso después de ajustar por variantes genéticas predisponentes⁶.

A nivel terapéutico, el abordaje multidisciplinar permitió iniciar un tratamiento inmunomodulador combinado (corticoides, hidroxicloroquina, leflunomida), con estabilización clínica y radiológica. Aunque el uso de antifibróticos no se indicó inicialmente, su empleo debe considerarse en pacientes con progresión radiológica o funcional, según estudios recientes^7,9.

La elección entre pirfenidona y nintedanib debe individualizarse. Nintedanib puede asociarse a mayor riesgo de eventos cardiovasculares y hemorragias, por lo que debe emplearse con precaución en pacientes con antecedentes de enfermedad coronaria o anticoagulación. Pirfenidona, aunque con un perfil de seguridad gastrointestinal y cutáneo diferente, podría ser preferible en este contexto, aunque la evidencia en EPI no FPI es menos robusta y debe interpretarse con cautela¹². Los estudios comparativos no han mostrado diferencias significativas en mortalidad o hospitalizaciones entre ambos fármacos, por lo que la decisión debe considerar comorbilidades, tolerancia y preferencias del paciente^13,14.

La monitorización regular de la función pulmonar mediante pruebas funcionales respiratorias (espirometría, DLCO) y seguimiento radiológico son fundamentales para ajustar el tratamiento de forma oportuna¹⁰.

Este caso pone de relieve la importancia de una vigilancia activa de la función pulmonar en pacientes con enfermedades reumatológicas superpuestas, especialmente en aquellos con factores de riesgo conocidos para fibrosis pulmonar. Además, subraya la necesidad de estudios que evalúen la eficacia de terapias antifibróticas en esta población específica, así como el desarrollo de biomarcadores predictivos de progresión pulmonar.

CONCLUSIÓN

La fibrosis pulmonar con patrón NIU en pacientes con Rhupus representa un reto clínico complejo, tanto en su diagnóstico como en su tratamiento. El reconocimiento temprano de las manifestaciones respiratorias, junto con un abordaje multidisciplinario basado en la evidencia, es esencial para optimizar el pronóstico y mejorar la calidad de vida de estos pacientes. Es fundamental continuar con la investigación en esta área para desarrollar estrategias terapéuticas más específicas y efectivas.

Este caso representa una forma atípica y tardía de síndrome de Rhupus, con manifestaciones clínicas dominadas por la artritis reumatoide y la presencia de EPID tipo NIU como manifestación sistémica grave. El diagnóstico requiere alta sospecha clínica, estudio inmunológico completo y confirmación radiológica de la afectación pulmonar. El manejo debe ser multidisciplinar, y la detección precoz de EPID resulta clave para el pronóstico y la elección terapéutica.

BIBLIOGRAFÍA

1. Tani C, D’Aniello D, Delle Sedie A, Carli L, Cagnoni M, Possemato N, et al. Rhupus syndrome: assessment of its prevalence and its clinical and instrumental characteristics in a prospective cohort of 103 SLE patients. Autoimmun Rev. 2013 Feb;12(4):537–41. doi:10.1016/j.autrev.2012.09.004.
2. Kim Y, Yang HI, Kim KS. Etiology and Pathogenesis of Rheumatoid Arthritis-Interstitial Lung Disease. Int J Mol Sci. 2023 Sep 25;24(19):14509. doi:10.3390/ijms241914509.
3. Shin JI, Lee KH, Park S, Yang JW, Kim HJ, Song K, et al. Systemic Lupus Erythematosus and Lung Involvement: A Comprehensive Review. J Clin Med. 2022 Nov 13;11(22):6714. doi:10.3390/jcm11226714.
4. Antonini L, Le Mauff B, Marcelli C, Aouba A, de Boysson H. Rhupus: a systematic literature review. Autoimmun Rev. 2020 Sep;19(9):102612. doi:10.1016/j.autrev.2020.102612.
5. Chen X, Li Y, Chen X, Liu Y, Xie J, Guo D. Rhupus syndrome: a unique disease overlapping systemic lupus erythematosus and rheumatoid arthritis. Arch Dermatol Res. 2024 Dec 14;317(1):127. doi:10.1007/s00403-024-03610-z.
6. Brink M, Ljung L, Hansson M, Rönnelid J, Holmdahl R, Skriner K, et al. Anti-citrullinated protein antibody specificities and pulmonary fibrosis in relation to genetic loci in early rheumatoid arthritis. Rheumatology (Oxford). 2022 Nov 28;61(12):4985–90. doi:10.1093/rheumatology/keac280.
7. Lederer DJ. Idiopathic Pulmonary Fibrosis. N Engl J Med. 2018 May 9;378:1811–23. doi:10.1056/NEJMra1705751.
8. Enomoto N, Egashira R, Tabata K, Hashisako M, Kitani M, Waseda Y, et al. Analysis of systemic lupus erythematosus-related interstitial pneumonia: a retrospective multicentre study. Sci Rep. 2019 May 14;9(1):7355. doi:10.1038/s41598-019-43782-7.
9. Koduri G, Solomon JJ. Identification, Monitoring, and Management of Rheumatoid Arthritis-Associated Interstitial Lung Disease. Arthritis Rheumatol. 2023 Dec;75(12):2067–77. doi:10.1002/art.42640.
10. Johnson SR, Bernstein EJ, Bolster MB, Chung JH, Danoff SK, George MD, et al. 2023 American College of Rheumatology (ACR)/American College of Chest Physicians (CHEST) Guideline for the Screening and Monitoring of Interstitial Lung Disease in People with Systemic Autoimmune Rheumatic Diseases. Arthritis Rheumatol. 2024 Aug;76(8):1201–13. doi:10.1002/art.42860.
11. Anton ML, Cardoneanu A, Burlui AM, Mihai IR, Richter P, Bratoiu I, et al. The Lung in Rheumatoid Arthritis—Friend or Enemy? Int J Mol Sci. 2024 Jun 12;25(12):6460. doi:10.3390/ijms25126460.
12. Chianese M, Screm G, Salton F, Confalonieri P, Trotta L, Barbieri M, et al. Pirfenidone and Nintedanib in Pulmonary Fibrosis: Lights and Shadows. Pharmaceuticals (Basel). 2024 May 30;17(6):709. doi:10.3390/ph17060709.
13. Kim JS, Murray S, Yow E, Anstrom KJ, Kim HJ, Flaherty KR, et al. Comparison of Pirfenidone and Nintedanib: Post Hoc Analysis of the CleanUP-IPF Study. Chest. 2024 May;165(5):1163–73. doi:10.1016/j.chest.2023.11.035.
14. Kou M, Jiao Y, Li Z, Wei B, Li Y, Cai Y, et al. Real-world safety and effectiveness of pirfenidone and nintedanib in the treatment of idiopathic pulmonary fibrosis: a systematic review and meta-analysis. Eur J Clin Pharmacol. 2024 Oct;80(10):1445–60. doi:10.1007/s00228-024-03720-7.