AUTORES
- Guillermo Cardiel Herranz, Residente de 2º año del Sector II Zaragoza, C.S. La Almozara.
- María Murillo Blasco, Residente de 2º año del Sector II Zaragoza, C.S. Rebolería.
- Mónica Almárcegui Antón, Residente de 2º año del Sector II Zaragoza, C.S. Las Fuentes Norte.
- Elena Lou Calvo, Servicio de Urgencias Hospital Universitario Miguel Servet
- Alberto Isaac Villota Bello, Servicio de Urgencias Hospital Universitario Miguel Servet.
- Laura Miranda Mairal, Residente de 2º año del Sector II Zaragoza, C.S. Torrero-La Paz.
RESUMEN
La enfermedad de Creutzfeldt-Jakob (ECJ) es una patología neurodegenerativa y letal, con una media de supervivencia de unos cuatro o cinco meses y que se encuadra dentro de las enfermedades por priones o prionopatías. Su etiopatogenia es bien conocida y su incidencia se sitúa en torno a un caso por millón de habitantes al año. Clínicamente se caracteriza por un deterioro cognitivo rápido con síntomas variables a nivel cognitivo y conductual, que progresivamente llevan al coma y la muerte de la persona. Se debe realizar un diagnóstico diferencial con otras demencias rápidamente progresivas, ya que es necesario descartar causas potencialmente reversibles. El diagnóstico se basa fundamentalmente en la Resonancia Magnética (RM) y en técnicas moleculares en líquido cefalorraquídeo (LCR). En este trabajo vamos a presentar un caso de un paciente de 73 años que presentó un deterioro cognitivo de rápida instauración y que finalmente fue diagnosticado con enfermedad de Creutzfeld-Jacob. Además, en las primeras semanas de sintomatología presentó una infección intercurrente por SARS-CoV-2, que pudo haber acelerado el curso de la enfermedad. Realizaremos una revisión de los criterios diagnósticos actuales y de la posible relación entre el COVID-19 y la ECJ.
PALABRAS CLAVE
Enfermedades por priones, demencia, síndrome de Creutzfeldt-Jacob, SARS-CoV-2.
ABSTRACT
Creutzfeldt-Jakob disease (CJD) is a neurodegenerative and lethal pathology, with a mean survival time of four to five months. It is classified as a prion disease or prionopathy. There is good knowledge of his etiopathogenesis, and its incidence is around one case per million inhabitants per year. The clinical presentation is usually characterized by cognitive and behavioral symptoms, which progressively lead to coma and to death. Differential diagnosis needs to be done with other Rapidly Progressive Dementia, because potentially reversible causes must be discarded. The diagnosis is based on Magnetic Resonance Imaging (RMI) and molecular techniques made in cerebrospinal fluid (CSF).
In this paper we will present the case of a 73-year-old male who started with a rapidly progressive cognitive decline, who was finally diagnosed with CJD. He also had a SARS-CoV-2 infection in the first few weeks of symptoms, which could have accelerated the outcome of the disease.
This work aims to review the current diagnostic criteria and to raise the possible relationship between COVID-19 and CJD.
KEY WORDS
Prion diseases, dementia, Creutzfeldt-Jakob syndrome, SARS-CoV-2.
INTRODUCCIÓN
Las enfermedades priónicas, también llamadas prionopatías o encefalopatías espongiformes transmisibles, son un grupo de patologías que comparten una base neuropatológica similar: la acumulación anómala de una proteína priónica malformada en el sistema nervioso, que conlleva un deterioro cognitivo y conductual de evolución rápida. Son poco frecuentes y afectan tanto a humanos como a otras especies de animales. Dentro de las enfermedades priónicas podemos encontrar patologías como el insomnio familiar fatal, el kuru, el síndrome de Gerstmann–Sträussler–Scheinker o la enfermedad de Creutzfeldt-Jacob (ECJ)1.
Por su evolución y manifestaciones clínicas, las prionopatías pertenecen al grupo de demencias conocidas como rápidamente progresivas. Son un conjunto heterogéneo de trastornos caracterizados por un deterioro cognitivo rápidamente progresivo en un periodo relativamente corto de tiempo, clásicamente establecido entre uno y dos años. En estas enfermedades es fundamental un diagnóstico precoz, ya que algunas de ellas pueden ser reversibles con un tratamiento adecuado, disminuyendo la mortalidad y morbilidad por esta causa2.
La enfermedad de Creutzfeldt-Jakob es la patología más frecuente dentro de las prionopatías y de las demencias rápidamente progresivas. Descrita por primera vez hace más de cien años, es una enfermedad rara con una etiopatogenia y unas manifestaciones clínicas bien descritas en la literatura. El proceso diagnóstico se ha desarrollado enormemente en las últimas décadas, no habiendo avanzado en igual medida el manejo terapéutico. Este hecho se debe a la corta supervivencia media de los enfermos, de entre cuatro o cinco meses, que dificulta la búsqueda de un tratamiento. Por tanto, sigue siendo considerada una patología intratable y con un pronóstico infausto, falleciendo el 100% de los casos3.
PRESENTACIÓN DEL CASO CLÍNICO
El caso que presentamos es un varón de 73 años que acudió al servicio de urgencias por deterioro cognitivo de rápida evolución de un mes y medio de evolución. Refería la familia que previamente era totalmente independiente para las actividades básicas de la vida diaria (ABVD) y que comenzó con episodios de desorientación temporo-espacial y pérdida de la capacidad de atención. En esas primeras semanas del periodo sintomático fue diagnosticado de infección por SARS-CoV-2 e ingresado en planta. Fue dado de alta tras mejorar su situación respiratoria, aunque persistía la clínica de deterioro cognitivo.
Progresivamente, en el domicilio continuó perdiendo capacidades y funciones superiores hasta hacerse dependiente para todas las ABVD; además, perdió la capacidad de deambulación, la utilización del lenguaje y el reconocimiento de sus familiares. Debido a este deterioro tan llamativo el paciente volvió a acudir al servicio de urgencias, presentando además incapacidad para la micción espontánea con una posible retención aguda de orina. En la exploración física no se encontraron hallazgos significativos, siendo la exploración neurológica muy difícil por la situación funcional del paciente.
Ante los signos de alarma por la rápida progresión, se solicitaron analítica completa, electrocardiograma y radiografía de tórax con resultados dentro de los límites de normalidad. En la Tomografía Computerizada (TC) craneal se observaban hipodensidades periventriculares y subcorticales compatibles con leucoaraidosis por microangiopatía crónica, junto con infarto lacunar crónico en núcleo lenticular derecho, sin hallazgos agudos ni otras alteraciones que justificaran la clínica. Con la sospecha de demencia rápidamente progresiva, se ingresó al paciente, tras realizar sondaje vesical, a cargo del Servicio de Medicina Interna.
Durante el ingreso se realizó nueva analítica sanguínea con hemograma, bioquímica, iones, enzimas hepáticas, metabolismo del hierro, hormonas tiroideas, ácido fólico, vitamina B12, pruebas reumatológicas (velocidad de sedimentación globular, anticuerpos antinucleares y proteína C-reactiva), proteinograma en suero y niveles séricos de cobre y litio. Se solicitaron también análisis sistemáticos y cultivo de orina, hemocultivos y serologías para infecciones de transmisión sexual con virus hepatotropos, virus de inmunodeficiencia humana y treponema pallidum (tanto pruebas reagínicas como pruebas treponémicas).
Se completó el estudio por imagen con TC abdomino-pélvica sin hallazgos significativos y Resonancia Magnética cerebral (RM) sin contraste, realizándose diferentes secuencias (T1, T2, FLAIR (fluid attenuated inversion recovery) y difusión). En la secuencia de difusión se observaba brillo en ciertas regiones corticales con distribución en las regiones insulares, corteza frontoparietal izquierda y ambas regiones occipitales. Este hallazgo era compatible con el llamado “ribete cortical en difusión” que orientaba a realizar un diagnóstico diferencial de las enfermedades por priones (figura 1). A raíz de este hallazgo, se decidió realizar una punción lumbar y análisis del líquido cefalorraquídeo (LCR), siendo normal el resultado de la bioquímica, el recuento celular y negativo el cultivo microbiológico.
Asimismo, se realizó un electroencefalograma (EEG) registrando un patrón periódico de descargas bi-trifásicas generalizadas que podría ser compatible con enfermedad de Creutzfeldt-Jacob (ECJ) (figura 2).
Dada la alta sospecha de ECJ, con clínica, imagen de RM y EEG compatibles, se remitió la muestra de LCR a un centro externo especializado para un análisis más específico, buscando poder alcanzar de esta manera un diagnóstico de certeza.
Realizaron en un primer tiempo la detección de la proteína 14-3-3 en el LCR mediante técnica de Western Blot y la secuenciación del gen PRNP, implicado en la forma genética de la ECJ. En ambas pruebas se obtuvo un resultado normal, no detectando la presencia de la proteína 14-3-3 ni de formas patológicas del gen PRNP mediante estas técnicas. También se analizaron otros anticuerpos que pudieran estar implicados en otras patologías dentro del diagnóstico diferencial de la ECJ, como anticuerpos antirreceptor de glutamato NMDA, mediante la técnica inmunoblot, sin detectarse títulos con significado patológico.
En un segundo tiempo, se realizó una nueva medición de niveles de la proteína 14-3-3, esta vez mediante técnica de ELISA, obteniéndose un resultado positivo. La positividad de la prueba en el contexto clínico de nuestro paciente era altamente sugestiva de ECJ.
Siguiendo los nuevos criterios diagnósticos de la enfermedad de Creutzfeldt-Jacob y dado el diagnóstico probable de la ECJ con las pruebas que se habían realizado hasta el momento, se decidió ampliar de nuevo el estudio del LCR mediante la técnica de conversión de proteína priónica inducible por agitación a tiempo real o RT-QuIC en inglés, obteniéndose también un resultado positivo.
Finalmente, el paciente experimentó un rápido deterioro clínico con disminución del nivel de consciencia e incapacidad para la ingesta secundaria a una disfagia grave. Se realizaron medidas de confort para la tranquilidad del paciente y de la familia, y finalmente falleció a los dos meses y medio del inicio de los síntomas. Posteriormente y por voluntad de la familia no se practicó necropsia al cadáver, por lo que el diagnóstico definitivo no pudo ser establecido.
DISCUSIÓN Y CONCLUSIONES
La enfermedad de Creutzfeldt-Jakob es una patología poco frecuente, neurodegenerativa, que se incluye dentro del grupo de demencias rápidamente progresivas como una de las prionopatías más frecuentes2,3.
Su incidencia es baja, en la mayoría de las series se encuentra en torno a 1-2 casos por cada millón de habitantes al año. No existe un claro predominio según el sexo, y afecta habitualmente a personas mayores de 55 años. Se han realizado numerosos estudios para intentar entender mejor la fisiopatología de la enfermedad. En una revisión sistemática de 2020, Uttley et. al concluyeron que la proteína priónica malformada puede estar presente años antes del inicio de la clínica, llegando incluso a presentar algunos casos un tiempo de latencia de hasta cuarenta años4.
La enfermedad se desarrolla por la formación y acumulo de una proteína priónica malformada (PrPsc). La proteína priónica (PrP) se encuentra en las membranas celulares de múltiples localizaciones del organismo, tiene funciones aún no bien conocidas, y se puede transformar, por múltiples factores, convirtiéndose en la forma alterada (PrPsc). Esta proteína anómala se acumula principalmente en el cerebro, produciendo clínica neurológica, y ocasiona una reacción en cadena convirtiendo proteínas normales en su forma patogénica3.
Según su etiología, podemos clasificar la enfermedad en 4 formas diferentes: esporádica, familiar o genética, adquirida y la variante de ECJ.
Dentro de las distintas variantes la forma esporádica es la más frecuente, constituyendo en torno al 85% de los casos reportados, siendo su etiología desconocida y su tiempo medio de supervivencia menor de 1 año. La forma genética es la segunda más frecuente y es causada, generalmente, por una mutación autosómica dominante en el gen PRNP que codifica la proteína priónica anómala. En cuanto a la enfermedad de Creutzfeldt-Jacob adquirida, existen distintas formas de contagio: puede ser de causa iatrogénica o mediante transmisión oral. Por último, “la variante de ECJ” o “enfermedad de las vacas locas”, podríamos decir que se trata de la forma más famosa de la enfermedad. Fue ocasionada por la trasmisión mediante ingesta de carne bovina en el Reino Unido y Francia principalmente, en los años noventa3.
Como ya hemos dicho la ECJ es considerada una demencia rápidamente progresiva, pudiendo tener la forma esporádica una presentación típica. Sin embargo, la presentación puede ser diferente en las otras formas de la enfermedad. El comienzo suele estar marcado por síntomas como el dolor de cabeza, alteraciones de la memoria, alteraciones conductuales, de la coordinación o del sueño, irritabilidad, depresión e incluso disminución en la agudeza visual. En fases más avanzadas de la enfermedad podemos encontrar síntomas de mayor gravedad, como la confusión, episodios de desorientación o la alteración paulatina de la memoria, el lenguaje y el juicio. Finalmente, la aparición de mioclonías, espasticidad, síntomas extrapiramidales y ceguera indican un estado terminal de la persona, que en poco tiempo llevará al coma y a la muerte. Frecuentemente esta se debe a enfermedades intercurrentes como puede ser la neumonía3,5.
Aunque tengamos una alta sospecha de la enfermedad por la clínica, llegar al diagnóstico de certeza puede ser una tarea difícil. Desde 1998 existían unos criterios diagnósticos propuestos por la OMS, pero debido a los avances en Resonancia Magnética, las nuevas pruebas genéticas y las modernas técnicas de laboratorio estos han quedado obsoletos. Recientemente se han propuesto unos nuevos criterios diagnósticos, que incluyen nuevas técnicas y clasifican la certeza diagnóstica en tres grados: ECJ posible, ECJ probable o ECJ definitiva. Entre las distintas pruebas a valorar se incluyen el electroencefalograma (EEG), la Resonancia Magnética (RM), la proteína 14-3-3 en el líquido cefalorraquídeo (LCR) y la técnica de conversión de proteína priónica inducible por agitación a tiempo real o RT-QuIC en LCR5,6.
En el electroencefalograma (EEG) es típico el patrón periódico de descargas trifásicas generalizadas que, en un contexto clínico adecuado, puede alcanzar un valor predictivo positivo de hasta el 99%. En la RM el hallazgo típico es la presencia de una hiperintensidad en la secuencia de difusión, que es llamado el “ribete cortical”. Debe estar presente en al menos dos regiones de la sustancia gris cortical, pudiendo estar presente también en algunos ganglios de la base como son el Núcleo Caudado, el Putamen o el Tálamo. La secuencia de difusión de la RM en estadios precoces de la enfermedad es superior a cualquier otra secuencia para el diagnóstico precoz de la variante esporádica, presentando una sensibilidad y especificidad de en torno al 94-97% en algunas series. Existen también métodos indirectos que orientan a un diagnóstico probable de la enfermedad, como la medición de los niveles de proteína 14-3-3, proteína T-Tau o enolasa neuroespecifica en LCR5,6.
La técnica RT-QuIC ha marcado un antes y un después en el diagnóstico de esta patología. Es una técnica de diagnóstico molecular que cuantifica la presencia de proteína priónica alterada (PrPsc) con una sensibilidad del 89% y una especificidad del 100% para la forma esporádica de la ECJ. La sensibilidad de la técnica varía en función del lugar de recogida de la muestra, llegando hasta el 99% en muestras de mucosa olfatoria. Entre los marcadores genéticos de la enfermedad destaca el estudio de mutaciones en el gen PRNP, responsable de la forma familiar de la patología. Por último, hay que destacar que la biopsia cerebral solo debe ser utilizada en aquellos casos en los que se plantee un diagnóstico diferencial con causas potencialmente reversibles con un diagnóstico y tratamiento precoz5,6.
El diagnóstico diferencial inicial de la ECJ esporádica es el de las demencias rápidamente progresivas. En él se incluyen multitud de patologías que cursan de inicio con un deterioro cognitivo de rápido desarrollo. Es necesario un abordaje multidisciplinar y un alto grado de sospecha para llegar a un diagnóstico certero de la Enfermedad de Creutzfeldt-Jacob. La prueba más relevante en el diagnóstico diferencial es la RM, que debe incluir diferentes secuencias como son T1, T2, FLAIR y difusión. Esta prueba es capaz de determinar en muchos casos la etiología de la demencia, y suele ser la primera prueba cuyo resultado nos orienta hacia la ECJ.
Dentro del proceso diagnóstico será también necesario solicitar una analítica sanguínea con hemograma, bioquímica, iones (calcio, magnesio y fósforo), perfil hepático, hormonas tiroideas, ácido fólico, vitamina B12, pruebas reumatológicas (velocidad de sedimentación globular, anticuerpos antinucleares y proteína C-reactiva), niveles séricos de litio y serologías de infecciones de transmisión sexual para VIH y sífilis. Debemos solicitar también analítica de orina con análisis toxicológico y cultivo, en función del contexto clínico. La punción lumbar es una prueba inicial que nos ayudará en el diagnóstico diferencial y debe incluir contaje básico de proteínas, leucocitos y glucosa, así como IgG, bandas oligoclonales, VDRL, proteína 14-3-3 en técnica Western blot, total de proteína Tau en técnica ELISA, enolasa neuro-específica y RT- QuIC test. Dependiendo del hospital y país donde estemos realizando el estudio, también se pueden incluir el antígeno criptocócico, la citología y la citometría de flujo. El EEG puede también aportar información valiosa para completar el estudio2,5,7.
En el caso de nuestro paciente es necesario preguntarse si existió una relación causal entre la infección por SARS-CoV-2 y el desarrollo de ECJ. En 2020, Young et. al. describieron un caso de infección por COVID-19 y ECJ, y plantearon la hipótesis de que la infección por COVID-19 pudiera precipitar o acelerar la evolución de la ECJ y de otras patologías degenerativas. Se piensa que, mediante un mecanismo inmunológicamente mediado, esta infección intercurrente activaría de forma incremental la cascada de citoquinas proinflamatorias que a su vez podría afectar a la velocidad de conversión de la proteína priónica. Esta teoría podría explicar por qué en el caso aquí expuesto, el tiempo de supervivencia es mucho menor al tiempo medio de evolución descrito en la bibliografía8.
La ECJ es una enfermedad de declaración obligatoria, sin un tratamiento efectivo en el momento actual y, por lo tanto, considerada una enfermedad terminal. Por ello, es esencial ofrecer apoyo a las familias y poner a disposición de la persona unos cuidados paliativos adecuados. Actualmente, se están investigando futuras líneas de tratamiento basadas en evitar la conversión de la proteína PrP en su forma anómala. Serán necesarios más estudios en el futuro para intentar conseguir una alternativa terapéutica que permita aportar esperanza a nuestros pacientes y a sus familias3,4.
BIBLIOGRAFÍA
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Figura SEQ Imagen \* ARABIC 1: Corte axial de RM en secuencia de difusión donde se observa ribete cortical típico en regiones
frontoparietal izquierda, regiones insulares y occipitales bilaterales.
Fuente: imagen propia.
Figura SEQ Imagen \* ARABIC 2: EEG con patrón periódico de descargas bi-trifásicas generalizadas que podría ser compatible con
enfermedad de Creutzfeld-Jakob.
Fuente: imagen propia.
