La importancia de la mutación del gen pole en el cáncer de endometrio, a propósito de un caso

22 marzo 2024

AUTORES

  1. Arancha Ayete Andreu. Facultativo Especialista de Área en Oncología Radioterápica. Hospital Universitario Miguel Servet. Servicio Aragonés de Salud. Zaragoza, España.
  2. Andrea Becerra Aineto. Médico Interno Residente en Medicina de Familia. Hospital Clínico Universitario Lozano Blesa. Servicio Aragonés de Salud. Zaragoza, España.
  3. Natalia Canales Barrón. Médico Interno Residente en Medicina de Familia. Hospital Clínico Universitario Lozano Blesa. Servicio Aragonés de Salud. Zaragoza, España.
  4. Adriana Escrivá Mayoral. Médico Interno Residente en Medicina de Familia. Hospital Clínico Universitario Lozano Blesa. Servicio Aragonés de Salud. Zaragoza, España.
  5. Victoria Ibáñez Rubio. Médico Interno Residente en Medicina de Familia. Hospital Clínico Universitario Lozano Blesa. Servicio Aragonés de Salud. Zaragoza, España.
  6. Isabel Romero Abad. Médico Interno Residente en Medicina Preventiva. Hospital Clínico Universitario Lozano Blesa. Servicio Aragonés de Salud. Zaragoza, España.

 

RESUMEN

El cáncer de endometrio (CE) es el tumor ginecológico más frecuente en los países desarrollados, con una incidencia en aumento, siendo diagnosticado en la mayoría de los casos en estadio temprano debido a su sintomatología precoz.

El tratamiento adyuvante del CE se ha basado clásicamente en factores clínicos y patológicos como el grado tumoral o la invasión miometrial (IM), entre otros, presentando algunos de ellos alta variabilidad interobservadores.

En los últimos años, la clasificación del CE ha introducido cuatro subgrupos moleculares basados en ciertas mutaciones, que tienen una importancia relevante en el pronóstico y en el tratamiento del CE.

Una de las mutaciones es la del gen POLE. Su presencia en el CE se ha relacionado con una serie de características clínicas y moleculares favorables, asociándose a una mayor supervivencia global y una menor probabilidad de recidiva del cáncer.

A propósito de un caso, se revisará exhaustivamente la mutación del gen POLE y su implicación tanto en el pronóstico como en el tratamiento del CE, así como algunos de los ensayos clínicos más relevantes.

PALABRAS CLAVE

Cáncer de endometrio, mutación, pronóstico, tratamiento adyuvante, ensayo clínico.

ABSTRACT

Endometrial cancer (EC) is the most common gynecological tumor in developed countries, with an increasing incidence, being diagnosed in most cases at an early stage due to its early symptoms.

Adjuvant treatment of EC has classically been based on clinical and pathological factors such as tumor grade or myometrial invasion, among others, some of which present high interobserver variability.

In recent years, the classification of EC has introduced four molecular subgroups based on certain mutations, which have relevant importance in the prognosis and treatment of EC.

One of the mutations is POLE mutation, whose presence in the EC has been related to favorable clinical and molecular characteristics, being associated with greater overall survival and a lower probability of cancer recurrence.

Regarding a case, POLE mutation and its implication in both the prognosis and treatment of EC will be exhaustively reviewed, as well as some of the most relevant clinical trials.

KEY WORDS

Endometrial cancer, mutation, prognosis, adjuvant treatment, clinical trial.

INTRODUCCIÓN

El cáncer de endometrio en los últimos años ha presentado grandes cambios en cuanto a su diagnóstico y abordaje, en gran parte gracias a los nuevos marcadores moleculares estudiados, entre ellos la mutación del gen POLE. Ésta confiere un pronóstico excelente, y siempre que se pueda se debe llevar a cambio un estudio molecular completo.

MARCO TEÓRICO

El cáncer de endometrio (CE) es el tumor ginecológico más común en los países desarrollados. La incidencia ha aumentado en los últimos años debido a un mayor consumo de alimentos procesados (obesidad, diabetes) y al envejecimiento de la población.

La mayoría de los casos son detectados en un estadio temprano por su sintomatología precoz, siendo el más frecuente el sangrado vaginal postmenopáusico, y otros como el flujo vaginal anormal o dolor abdominal/pélvico… Por otro lado, el 15-20% de las pacientes tienen un pronóstico desfavorable al diagnóstico con un alto riesgo de diseminación a distancia. Destacar que el CE comparte características genómicas con el cáncer colorrectal (Sd Lynch)1.

Durante muchas décadas ha sido considerado como una entidad homogénea con buen pronóstico. En 1983, Bokhman describió dos tipos de cáncer de endometrio, clasificándolo en tipo 1 (estrógeno-dependiente, con mejor pronóstico y más frecuentes), y tipo 2 (no estrógeno-dependiente, con peor pronóstico). La incidencia creciente en los países desarrollados e industrializados llevó a la unión de ambos tipos (1 y 2).

Posteriormente, el sistema de clasificación consideró factores clínicos y patológicos como la afectación ganglionar, la edad, el grado, la infiltración miometrial (IM), la invasión linfovascular (ILV) y el tamaño del tumor. Esta estratificación del riesgo se basaba en parámetros pobremente reproducibles, mostrando la ILV y el grado una alta variabilidad interobservadora. Además, se objetivó que las recomendaciones de tratamiento difieren entre países2.

Es por esto que, para intentar homogeneizar el abordaje del CE, se han realizado estudios moleculares recientes, en particular el trabajo de The Cancer Genome Atlas -TCGA-. Se ha demostrado que existen cuatro subgrupos moleculares: ultramutados (6-12%) con mutación del gen POLE, hipermutados (20-40%) con inestabilidad de microsatélites, bajo número de copias (30-40%) como el endometrioide (TP53) y alto número de copias (20-30%) como el seroso-like3.

En cuanto al abordaje del CE, el tratamiento principal es la cirugía. Las indicaciones de tratamiento adyuvante se han basado clásicamente, como ya se ha comentado anteriormente, en factores clínicos y patológicos como el grado, la IM o la ILV, entre otros. La presencia de ILV, es un fuerte factor pronóstico para la recurrencia pélvica, metástasis a distancia y disminución de la supervivencia global4. En base a estos factores pronósticos, se realizó una clasificación en función del riesgo: grupos de bajo, intermedio, intermedio-alto y alto riesgo, cada uno con un pronóstico e indicaciones distintos para el tratamiento adyuvante, siendo la radioterapia y/o la quimioterapia las opciones que existen como tratamiento complementario.

Con la incorporación de la nueva clasificación molecular al manejo del CE ha habido importantes cambios en la adyuvancia.

Respecto a la mutación del gen POLE (Polymerase Epsilon), está presente en aproximadamente el 7-12% de los casos de CE. Esta mutación se asocia con una mayor carga mutacional en el tumor. POLE es una enzima polimerasa responsable de la replicación del ADN durante la división celular y ayuda a mantener la integridad del genoma. Se ha asociado con una mayor estabilidad genómica y una menor capacidad de acumulación de errores en la replicación del ADN durante la división celular. Esto lleva a una menor tasa de mutaciones y a una menor capacidad de desarrollo de tumores. Estos tumores presentan una menor tasa de mutaciones somáticas, una mayor cantidad de linfocitos infiltrantes de tumor y una mayor expresión de genes supresores de tumores, así como un mayor número de neoantígenos y, por tanto, son más susceptibles a la activación del sistema inmunitario, lo que supone una mayor tasa de respuesta a la inmunoterapia5,6.

Varios estudios han demostrado que su presencia en el CE se asocia con un mejor pronóstico. Por un lado, en el ensayo PORTEC 3, se observó que aquellas pacientes con mutación POLE tenían una menor tasa de recurrencia y una mayor supervivencia global en comparación con aquellas sin la mutación. Recientemente, los resultados del análisis molecular de las muestras de tejido de este estudio demostraron que incluso en aquellos tumores de alto riesgo, los cuatro subgrupos moleculares presentaban importantes diferencias pronósticas. Se objetivó un fuerte beneficio de la adición de la quimioterapia en pacientes con la mutación p53, mientras que aquellos pacientes con la mutación POLE presentaban prácticamente un 100% de supervivencia libre de recurrencia sin ningún tratamiento adicional7. Por tanto, basándonos en la clasificación molecular se puede conseguir una mejor selección del tratamiento adyuvante.

Por otro lado, PORTEC 4a es el primer ensayo prospectivo, multicéntrico y aleatorizado (fase III) que randomiza a las pacientes de riesgo intermedio-alto en, por un lado, a recibir tratamiento adyuvante en función del estudio molecular (brazo experimental: Si mutación POLE se recomienda observación), frente al brazo estándar (todas pacientes reciben braquiterapia vaginal adyuvante). Resultados preliminares demuestran que si hay presencia de la mutación POLE no se debe realizar ningún tratamiento complementario8.

Asimismo, el programa RAINBO Umbrella es un enfoque innovador que busca evaluar y personalizar el tratamiento en el CE en función de las características moleculares de cada paciente. Este programa utiliza una estrategia de medicina de precisión para identificar biomarcadores como la mutación POLE, entre otras. El objetivo principal es mejorar los resultados clínicos al adaptar el tratamiento a las características moleculares específicas de cada paciente. En dicho programa se ha observado que las pacientes con esta mutación tienen una menor tasa de recurrencia y una mayor supervivencia global en comparación con aquellas que no la presentan. Estos hallazgos respaldan la importancia de dicha mutación como un biomarcador de pronóstico favorable en el CE9.

PRESENTACIÓN DEL CASO CLÍNICO

Paciente de 62 años que consulta por metrorragia postmenopáusica de varias semanas de evolución. Como antecedentes personales, destaca dislipemia e hipotiroidismo, ambas en tratamiento, sin otras comorbilidades a destacar. Se realiza ecografía, donde se describe en tercio medio y fondo uterino, cavidad totalmente desplazada por tumoración sólida, vascularizada, que se introduce en cara posterior uterina, hasta alcanzar la serosa, íntegra. Tamaño 4’6 x 5’2 cm, objetivandose vascularización interna, con origen en endometrio. Se realiza una histeroscopia, tomando una muestra para estudio histológico. La anatomía patológica confirma adenocarcinoma de endometrio endometrioide de alto grado (G3). En la resonancia magnética, se aprecia tumoración que ocupa y distiende cavidad endometrial en toda su extensión craneocaudal llegando hasta istmo. Infiltración del espesor del miometrio mayor del 50%. No adenopatías sospechosas. Se comenta el caso en el comité de tumores, y se decide histerectomía total + doble anexectomía + biopsia selectiva del ganglio centinela. La anatomía patológica es adenocarcinoma de endometrio de tipo endometrioide, G3, de 5×5 cm, infiltra el miometrio> 50% grosor, quedando a menos de 0’1 cm de la serosa. No afectación de segmento inferior uterino, estroma cervical ni parametrios. Abundantes (> 5) imágenes de ILV. Ambos anejos están libres de infiltración tumoral. IHQ: Receptores de estrógeno (RE) +, Receptores de progesterona (RP) + focal, p16+ focal, p53 wild-type, genes MMRd (MLH-1, MLH-6, MSH-6, PMS-2) con expresión conservada. Ganglios centinelas negativos. Por tanto, nos encontramos ante un adenocarcinoma de endometrio de tipo endometrioide, G3, ILV, con una invasión miometrial> 50 % (estadio IB), por lo que según las guías clínicas clásicas en las que no se tenía en cuenta la clasificación molecular, era candidata a radioterapia externa pélvica y braquiterapia vaginal. Se solicitó el análisis de identificación de mutaciones del gen POLE en los exones 9, 13 y 14, con mutación detectada (p.P286R). Ante estos hallazgos, se decidió seguimiento, sin necesidad de tratamiento adyuvante.

Esto demuestra que la mutación del gen POLE confiere un pronóstico excelente en el CE,independientemente de otros factores, incluso cuando se presentan características clínico-patológicas desfavorables como el alto grado o ILV. Siempre se debe hacer un estudio completo genético (MMRd, p53…).

 

DISCUSIÓN Y CONCLUSIONES

El tratamiento adyuvante para las pacientes diagnosticadas de CE ha sufrido importantes cambios en los últimos años. Clásicamente el riesgo se ha basado en función de los factores clínico-patológicos, a lo que se ha añadido recientemente la clasificación molecular. Los subgrupos moleculares proporcionan la base para una clasificación más sólida del CE con importancia pronóstica, demostrándose que predicen la respuesta a la radioterapia y quimioterapia, y está asociado con “targets” moleculares específicos contra los cuales se aplican fármacos dirigidos.

La mutación del gen POLE juega un papel importante en el manejo del CE. Su presencia se asocia con características clínicas y moleculares favorables, así como con un mejor pronóstico y una mayor respuesta a la inmunoterapia. Esto nos demuestra que la identificación de biomarcadores predictivos es fundamental en el CE para una mejor estratificación de las pacientes y un enfoque terapéutico más personalizado10.

La mutación del gen POLE ha surgido como un biomarcador pronóstico y predictivo valioso en esta enfermedad. Los estudios actuales, como el ensayo clínico PORTEC-4a, arrojan resultados preliminares prometedores en cuanto a dicha mutación, lo que respalda su incorporación en la práctica clínica para un mejor estadiaje y tratamiento de estas pacientes. Sin embargo, se necesitan más investigaciones para comprender completamente el papel de esta mutación y su potencial utilidad en el desarrollo de terapias dirigidas más efectivas11. Para finalizar, cabe recordar que son fundamentales los comités multidisciplinares en los centros hospitalarios para la evaluación de cada caso de manera individual. Si en algunos centros no existen los medios para realizar el estudio de la mutación del gen POLE, se utilizará la clasificación clásica según los factores clínico-patológicos.

 

BIBLIOGRAFÍA

  1. Siegel RL, Miller KD, Jemal A. Cancer statistics, 2019. CA Cancer J Clin. 2019;69(1):7–34.
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  3. Alexa, M.; Hasenburg, A.; Battista, M.J. The TCGA Molecular Classification of Endometrial Cancer and Its Possible Impact on Adjuvant Treatment Decisions. Cancers 2021, 13,1478.
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  8. Nout RA, et al. PORTEC-4a: International randomized trial of molecular profile-based adjuvant treatment for women with high-risk endometrial cancer (ShapeIT-Uterine-ESGO). ESGO 2019 Congress, TO 0336.
  9. RAINBO Research Consortium. Refining adjuvant treatment in endometrial cancer based on molecular features: the RAINBO clinical trial program. Int J GynecolCancer. 2022 Dec 20;33(1):109–17.
  10. León-Castillo A, Britton H, McConechy MK, et al. Interpretation of somatic POLE mutations in endometrial carcinoma. J Pathol2020; 250:323–35.
  11. van den Heerik ASVM, et al. Int J Gynecol Cancer 2021;31:594–604.

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