AUTORES
- Juan Pelegrín Sánchez Marín. Servicio de Bioquímica Clínica, Hospital Universitario Miguel Servet. Zaragoza, España.
- Estrella Gutiérrez Romero. Servicio de Bioquímica Clínica, Hospital Universitario Miguel Servet. Zaragoza, España.
- Naiara Romero Sánchez. Servicio de Bioquímica Clínica, Hospital Universitario Miguel Servet. Zaragoza, España.
- Nuria Padilla Apuntate. Servicio de Bioquímica Clínica, Hospital Universitario Miguel Servet. Zaragoza, España.
- Tania Felipa Benitez Gareca. Servicio de Bioquímica Clínica, Hospital Universitario Miguel Servet. Zaragoza, España.
RESUMEN
La displasia ectodérmica hipohidrótica ligada al cromosoma X es una enfermedad genética causada por variantes con pérdida de función en EDA y caracterizada clásicamente por hipohidrosis o anhidrosis, hipotricosis e hipodontia u oligodontia. Además de esta tríada característica, pueden afectarse otras glándulas de origen ectodérmico, dando lugar a sequedad cutánea y ocular, alteraciones de las secreciones respiratorias y nasales y anomalías de las glándulas ceruminosas.
Presentamos el caso de un varón de 21 años diagnosticado clínicamente de displasia ectodérmica anhidrótica desde la infancia. Presentaba incapacidad completa para sudar, cabello fino y escaso, ausencia de vello corporal, hipodoncia grave que había requerido múltiples procedimientos odontológicos, injertos óseos e implantes desde la infancia, así como hipoplasia mandibular. Entre otras manifestaciones destacaban dermatitis y sequedad cutánea, disminución de la secreción lagrimal, ojo seco y queratitis, tapones recurrentes de cerumen y episodios de epistaxis, especialmente frecuentes durante la infancia. No presentaba infecciones respiratorias recurrentes y las evaluaciones audiométricas habían sido normales.
El estudio mediante secuenciación del exoma dirigido a displasias ectodérmicas no identificó variantes puntuales patogénicas, probablemente patogénicas ni de significado incierto. Sin embargo, el análisis bioinformático de variantes en el número de copias detectó en hemicigosis una deleción de aproximadamente 40 kb en el cromosoma X, chrX:70023215-70063391, que comprendía los exones 3 a 8 de EDA. La alteración fue confirmada mediante MLPA y clasificada como patogénica, estableciéndose el diagnóstico molecular de displasia ectodérmica hipohidrótica ligada al cromosoma X.
El caso presenta una elevada concordancia genotipo-fenotipo y destaca la importancia de incorporar sistemáticamente el análisis de deleciones y duplicaciones al estudio molecular de las displasias ectodérmicas. Las deleciones multiexónicas de EDA pueden pasar inadvertidas cuando el análisis se limita a variantes de secuencia, por lo que el cribado de variantes en el número de copias y su confirmación mediante técnicas ortogonales resultan esenciales para alcanzar un diagnóstico molecular completo.
PALABRAS CLAVE
Displasia ectodérmica hipohidrótica, EDA, anhidrosis, deleción multiexónica, CNV, MLPA, herencia ligada al cromosoma X.
ABSTRACT
X-linked hypohidrotic ectodermal dysplasia is a genetic disorder caused by loss-of-function variants in EDA and classically characterized by hypohidrosis or anhidrosis, hypotrichosis, and hypodontia or oligodontia. In addition to this characteristic triad, other ectodermal glands may be affected, leading to dry skin and eyes and abnormalities of respiratory, nasal, and ceruminous secretions.
We report a 21-year-old man clinically diagnosed with anhidrotic ectodermal dysplasia during childhood. He presented complete inability to sweat, sparse and thin hair, absence of body hair, severe hypodontia requiring multiple dental procedures, bone grafts, and implants since childhood, as well as mandibular hypoplasia. Additional manifestations included dermatitis and dry skin, reduced tear secretion, dry eye disease and keratitis, recurrent cerumen impaction, and episodes of epistaxis, particularly frequent during childhood. He had no history of recurrent respiratory infections and audiometric evaluations were normal.
Exome sequencing targeting ectodermal dysplasia-associated genes did not identify pathogenic, likely pathogenic, or uncertain single-nucleotide or small insertion/deletion variants. However, copy-number variant analysis detected a hemizygous approximately 40-kb deletion on chromosome X, chrX:70023215-70063391, encompassing exons 3 to 8 of EDA. The deletion was confirmed by multiplex ligation-dependent probe amplification and classified as pathogenic, establishing the molecular diagnosis of X-linked hypohidrotic ectodermal dysplasia.
This case shows a strong genotype-phenotype correlation and highlights the importance of systematically including deletion and duplication analysis in the molecular investigation of ectodermal dysplasias. Multiexonic EDA deletions may remain undetected when genetic testing is restricted to sequence variants, emphasizing the diagnostic value of copy-number analysis and orthogonal confirmation.
KEY WORDS
Hypohidrotic ectodermal dysplasia, EDA, anhidrosis, multiexonic deletion, copy-number variant, MLPA, X-linked inheritance.
INTRODUCCIÓN
Las displasias ectodérmicas constituyen un grupo heterogéneo de enfermedades hereditarias caracterizadas por alteraciones del desarrollo de dos o más estructuras derivadas del ectodermo, fundamentalmente cabello, dientes, uñas y glándulas sudoríparas. Entre ellas, la displasia ectodérmica hipohidrótica (DEH) se caracteriza clásicamente por la tríada de hipotricosis, hipodontia o anodontia e hipohidrosis o anhidrosis1,2.
La forma ligada al cromosoma X, conocida tradicionalmente como síndrome de Christ-Siemens-Touraine, está causada por variantes patogénicas en EDA. Este gen codifica la ectodisplasina A, una proteína señalizadora de la superfamilia del factor de necrosis tumoral que desempeña un papel fundamental durante el desarrollo embrionario de los anexos ectodérmicos. La interacción entre ectodisplasina A y su receptor EDAR activa una vía de señalización esencial para la formación de folículos pilosos, dientes y glándulas ecrinas1-3.
Los varones hemicigotos suelen presentar el fenotipo completo, mientras que las mujeres heterocigotas muestran una expresión clínica muy variable como consecuencia, entre otros factores, de la inactivación aleatoria del cromosoma X. Las manifestaciones en mujeres portadoras pueden limitarse a anomalías dentales, reducción de la sudoración o alteraciones capilares, aunque algunas presentan un fenotipo considerablemente más intenso4.
Además de la tríada clásica, la afectación de otras glándulas ectodérmicas explica buena parte de la morbilidad de la enfermedad. La disminución de las secreciones lagrimales y la hipoplasia de las glándulas de Meibomio favorecen el ojo seco y las alteraciones de la superficie ocular. Asimismo, pueden observarse sequedad de mucosas, secreciones nasales espesas, epistaxis, alteración del cerumen y problemas respiratorios recurrentes5,6.
El espectro molecular de EDA incluye variantes missense, nonsense, pequeñas inserciones o deleciones, alteraciones del splicing y variaciones en el número de copias. Aunque estas últimas representan una proporción minoritaria de los casos, se han descrito tanto deleciones como duplicaciones de uno o varios exones7. Su reconocimiento resulta especialmente relevante, puesto que pueden no ser detectadas mediante estrategias de análisis centradas exclusivamente en variantes puntuales.
Presentamos el caso de un adulto joven con diagnóstico clínico de displasia ectodérmica anhidrótica desde la infancia en el que el estudio molecular permitió identificar una deleción multiexónica patogénica de EDA, detectada mediante análisis de CNV del exoma y confirmada posteriormente por MLPA.
PRESENTACIÓN DEL CASO CLÍNICO
Varón de 21 años diagnosticado durante la infancia de displasia ectodérmica anhidrótica, remitido para caracterización molecular de su enfermedad. No presentaba antecedentes de hipertensión arterial, diabetes mellitus ni dislipemia. Entre sus antecedentes personales constaban dermatitis atópica y episodios de convulsiones febriles durante la infancia.
Desde edades tempranas había presentado incapacidad para sudar, requiriendo medidas específicas destinadas a evitar la hipertermia y la exposición a temperaturas ambientales elevadas. En su vida habitual debía adaptar determinadas actividades físicas y laborales a esta limitación, realizando preferentemente actividades deportivas en medio acuático.
Presentaba cabello escaso y fino y ausencia prácticamente completa de vello corporal. La afectación odontológica había sido intensa desde la infancia, con hipodoncia y alteraciones del desarrollo maxilomandibular que habían requerido múltiples intervenciones, incluyendo injertos óseos e implantes dentales. Presentaba asimismo hipoplasia mandibular.
A nivel oftalmológico presentaba astigmatismo, disminución de la secreción lagrimal, ojo seco y antecedentes de queratitis relacionados con la alteración de la superficie ocular. Se encontraba en seguimiento anual por Oftalmología y utilizaba tratamiento tópico ocular.
La piel era persistentemente seca y presentaba antecedentes de dermatitis. Refería episodios ocasionales de epistaxis, que habían sido considerablemente más frecuentes durante la infancia. Asimismo, presentaba tendencia a la formación de tapones de cerumen. Las audiometrías realizadas habían sido normales.
No refería infecciones respiratorias de repetición, alergia respiratoria ni asma. Mantenía adecuada alimentación y su estado general era bueno.
En una analítica realizada en 2018 se había objetivado una disminución aislada de IgM, con el resto del estudio sin alteraciones significativas. No existía, sin embargo, una historia clínica sugestiva de inmunodeficiencia por infecciones graves o recurrentes.
En la exploración física presentaba buen estado general. La auscultación cardiaca mostraba ritmo regular sin soplos y la auscultación pulmonar era normal. El abdomen era blando, depresible y no doloroso. Destacaba la ausencia de vello corporal.
Ante el interés del paciente y de su familia en establecer el diagnóstico genético de la enfermedad se solicitó estudio molecular mediante secuenciación del exoma dirigido a genes asociados a displasias ectodérmicas, incluyendo análisis bioinformático de variantes en el número de copias.
El análisis de variantes de secuencia no identificó ninguna variante susceptible de ser clasificada como patogénica, probablemente patogénica o de significado incierto en los genes estudiados. Sin embargo, el cribado de CNV detectó en hemicigosis una deleción de aproximadamente 40 kb en el cromosoma X, chrX:70023215-70063391, que comprendía los exones 3 a 8 de EDA.
La alteración fue posteriormente confirmada mediante multiplex ligation-dependent probe amplification (MLPA). La deleción fue clasificada como patogénica por implicar una pérdida de función de EDA, mecanismo de enfermedad plenamente establecido para la displasia ectodérmica hipohidrótica ligada al cromosoma X.
La elevada concordancia entre el hallazgo molecular y el fenotipo permitió establecer definitivamente el diagnóstico molecular de displasia ectodérmica hipohidrótica o anhidrótica ligada al cromosoma X relacionada con EDA.
Se indicó asesoramiento genético y estudio dirigido de la deleción en la madre y otros familiares femeninos potencialmente portadores.
DISCUSIÓN
La presentación clínica de nuestro paciente reproduce de forma prácticamente completa el fenotipo clásico de la DEH ligada al cromosoma X: anhidrosis, hipotricosis e hipodoncia grave. La coexistencia de afectación cutánea, ocular, nasal y de las glándulas ceruminosas aporta además una elevada concordancia con el espectro multisistémico descrito para las alteraciones con pérdida de función de EDA.
La anhidrosis constituye probablemente la manifestación de mayor relevancia médica inmediata. La ausencia o marcada reducción de las glándulas ecrinas limita la capacidad de disipar calor mediante evaporación y puede provocar episodios de hipertermia, especialmente durante la infancia. Schneider et al. demostraron que la capacidad de sudoración se encuentra gravemente reducida o ausente en la mayoría de los varones con DEH ligada al X, aunque existe cierta variabilidad residual relacionada parcialmente con el genotipo3.
La historia clínica de nuestro paciente refleja que esta limitación continúa siendo relevante durante la edad adulta. La necesidad de adaptar el puesto laboral, evitar ambientes calurosos, asegurar una adecuada hidratación y recurrir a medidas físicas de refrigeración constituye una parte fundamental del manejo cotidiano. En este contexto, actividades deportivas en ambiente acuático pueden facilitar el ejercicio reduciendo el riesgo de sobrecalentamiento.
La afectación dental constituye otro de los elementos centrales de la enfermedad. La señalización EDA–EDAR interviene en el desarrollo embrionario de los gérmenes dentarios y su alteración provoca un número reducido de piezas, anomalías de forma y alteraciones del crecimiento maxilofacial. Las series de pacientes con DEH ligada al X muestran una afectación odontológica intensa en los varones, habitualmente mucho mayor que en mujeres portadoras4,8. En nuestro paciente, la necesidad de reconstrucción oral mediante injertos óseos e implantes desde edades tempranas refleja la gravedad de este componente fenotípico.
La afectación ocular observada resulta asimismo característica. Nuestro paciente presentaba disminución de la secreción lagrimal, ojo seco y antecedentes de queratitis. Los estudios de historia natural de la DEH ligada al X han demostrado una reducción muy importante o ausencia de glándulas de Meibomio en los varones afectados, con alteración secundaria de la estabilidad de la película lagrimal. Wohlfart et al. observaron queratitis punteada superficial bilateral en una proporción considerable de los varones evaluados, relacionada con la enfermedad crónica de ojo seco (5). Estas observaciones justifican el seguimiento oftalmológico prolongado.
La sequedad cutánea, los episodios de epistaxis y la tendencia a formar tapones de cerumen también presentan coherencia fisiopatológica con el trastorno de las estructuras glandulares ectodérmicas. Aunque las infecciones respiratorias recurrentes pueden observarse en algunos pacientes como consecuencia de la alteración de las secreciones mucosas, nuestro paciente no presentaba esta complicación, ilustrando la variabilidad del fenotipo extracutáneo.
Desde el punto de vista molecular, el principal interés del caso reside en la naturaleza de la alteración identificada. El análisis convencional de variantes de secuencia mediante exoma no detectó ninguna variante relevante. Solo el cribado específico de variantes en el número de copias permitió identificar una deleción hemicigota de aproximadamente 40 kb que comprendía los exones 3 a 8 de EDA.
Las deleciones y duplicaciones exónicas representan una fracción minoritaria, pero bien establecida, del espectro molecular de EDA. Wohlfart et al., en una serie de 124 pacientes con DEH, identificaron mediante MLPA variantes en el número de copias exónicas en cinco familias no relacionadas, incluyendo tanto deleciones como duplicaciones7. Este hallazgo subraya la necesidad de incorporar técnicas capaces de detectar CNV cuando el análisis de variantes puntuales resulta negativo.
La deleción de los exones 3 a 8 identificada en nuestro paciente no constituye una alteración inédita. Esta misma pérdida multiexónica ha sido descrita previamente en varios varones afectados de DEH ligada al cromosoma X y se encuentra reconocida como una variante patogénica. La eliminación de una región tan extensa del gen compromete de forma grave la estructura y función de la ectodisplasina A, siendo plenamente concordante con un mecanismo de pérdida de función.
Cluzeau et al., al estudiar sistemáticamente los principales genes implicados en DEH, comprobaron que EDA constituía la causa molecular más frecuente y demostraron que el análisis conjunto de EDA, EDAR, EDARADD y WNT10A permitía resolver molecularmente la gran mayoría de los casos de su cohorte2. No obstante, la utilización exclusiva de secuenciación puede dejar sin diagnosticar determinadas alteraciones estructurales.
La importancia del análisis de CNV ha sido puesta de manifiesto también en publicaciones más recientes. Se han comunicado deleciones completas de exones individuales de EDA en pacientes con fenotipo característico que solo pudieron identificarse mediante análisis específico del número de copias y confirmación mediante MLPA9. Nuestro caso constituye otro ejemplo de esta limitación diagnóstica.
La estrategia utilizada presenta además una ventaja metodológica: la alteración fue inicialmente inferida a partir de los datos de cobertura del exoma y posteriormente confirmada mediante una técnica ortogonal, MLPA. La combinación de ambas aproximaciones permite aumentar la capacidad diagnóstica del exoma sin necesidad de realizar inicialmente estudios independientes y facilita la detección de deleciones multiexónicas clínicamente relevantes.
Desde el punto de vista del asesoramiento genético, la identificación de una alteración concreta transforma un diagnóstico previamente exclusivamente clínico en un diagnóstico molecular familiar. Al tratarse de una enfermedad ligada al cromosoma X, un varón afectado transmitirá el cromosoma X portador de la deleción a todas sus hijas y a ninguno de sus hijos varones. Las mujeres heterocigotas pueden presentar un espectro clínico variable, desde manifestaciones mínimas hasta alteraciones significativas de la dentición, el cabello y la sudoración.
El estudio dirigido de la madre resulta, por tanto, especialmente relevante para determinar si la deleción ha sido heredada o se ha producido de novo y para identificar otras mujeres potencialmente portadoras dentro de la familia.
La caracterización genética aporta asimismo utilidad para el consejo reproductivo del propio paciente. Las hijas serán portadoras obligadas de la alteración, mientras que los hijos varones no heredarán directamente la variante paterna. Esta información no podía proporcionarse con el mismo grado de certeza basándose únicamente en el diagnóstico clínico.
Aunque en una analítica antigua se había detectado una concentración disminuida de IgM, el paciente no presentaba un fenotipo infeccioso relevante. Esta observación debe interpretarse con prudencia. Las formas clásicas de DEH asociadas a EDA se caracterizan principalmente por alteraciones estructurales y glandulares ectodérmicas, mientras que las displasias ectodérmicas asociadas a inmunodeficiencia corresponden a otras alteraciones moleculares, entre ellas determinadas variantes de la vía NF-κB. La ausencia de infecciones recurrentes graves y la demostración de una deleción patogénica en EDA apoyan que la disminución aislada de IgM no constituye el elemento explicativo del fenotipo.
Por último, el diagnóstico molecular alcanzado en la edad adulta joven pone de manifiesto que incluso en enfermedades con un fenotipo clínico altamente reconocible la caracterización genética mantiene una utilidad considerable. Permite confirmar la etiología, precisar el patrón de herencia, orientar el estudio familiar, proporcionar consejo reproductivo y cerrar un proceso diagnóstico iniciado durante la infancia.
CONCLUSIONES
Presentamos un adulto joven con un fenotipo clásico de displasia ectodérmica hipohidrótica ligada al cromosoma X, caracterizado por anhidrosis completa, hipotricosis, hipodoncia grave, alteraciones maxilofaciales, sequedad cutánea y afectación de la superficie ocular.
El análisis de variantes de secuencia mediante exoma no identificó alteraciones relevantes. Sin embargo, el cribado bioinformático de CNV detectó una deleción hemicigota de aproximadamente 40 kb que comprende los exones 3 a 8 de EDA, posteriormente confirmada mediante MLPA y clasificada como patogénica.
El caso demuestra la importancia de integrar el análisis de variantes en el número de copias en los estudios genómicos de las displasias ectodérmicas, especialmente cuando existe una elevada sospecha clínica y el estudio de variantes puntuales resulta negativo.
La confirmación molecular permite además establecer de forma inequívoca el patrón de herencia ligado al cromosoma X y posibilita un adecuado asesoramiento genético y reproductivo del paciente y su familia.
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