Lo que esconde una fractura vertebral

AUTORES

1. Lucía Álvarez Martínez. MIR Medicina Familiar y Comunitaria. Sector II Atención Primaria Zaragoza- Hospital Universitario Miguel Servet.
2. José María Errea Albiol. MIR Medicina Familiar y Comunitaria. Sector II Atención Primaria Zaragoza- Hospital Universitario Miguel Servet.
3. Natalia Sacristán Ferrer. MIR Medicina Familiar y Comunitaria. Sector II Atención Primaria Zaragoza- Hospital Universitario Miguel Servet.
4. Javier Martínez Ballabriga. MIR Medicina Familiar y Comunitaria. Sector II Atención Primaria Zaragoza- Hospital Universitario Miguel Servet.
5. Ana Calabuig Adobes. MIR pediatría en Hospital Universitario Miguel Servet.

RESUMEN

El mieloma múltiple es la segunda neoplasia hematológica en orden de frecuencia. Se define por la presencia de células plasmáticas monoclonales con capacidad para producir una proteína monoclonal. Los síntomas del mieloma múltiple son comunes e inespecíficos, algunos ejemplos de ello, son dolor óseo, fatiga o infecciones de repetición, debido a ello se considera una de las neoplasias más difíciles de diagnosticar desde atención primaria y por lo que la mitad de los pacientes presenta al menos 3 consultas en atención primaria antes de sospecharlo y ser derivados a atención especializada.

Es una enfermedad tratable y, aunque sigue siendo incurable, su pronóstico ha mejorado, gracias al trasplante autólogo y a la introducción de 3 nuevos fármacos con gran eficacia en esta enfermedad: talidomida, lenalidomida y bortezomib. No obstante, los avances del tratamiento de soporte también han contribuido a mejorar la supervivencia y calidad de vida de los.

PALABRAS CLAVE

Gammapatía monoclonal de significado incierto, mieloma múltiple, diagnóstico, tratamiento.

ABSTRACT

Multiple myeloma is the second most common hematological malignancy. It is defined by the presence of monoclonal plasma cells capable of producing a monoclonal paraprotein. Symptoms of myeloma are very common and non-specific, such as back pain, bone pain, fatigue and repeated infections, as a result, it is considered one of the hardest cancers to suspect in primary care and half of patients with symptomatic myeloma have three or more consultations in primary care before they are referred to specialist care.

Multiple myeloma is treatable and, although it remains incurable, the patient prognosis and quality of life has notably improved. This must be attributed to autologous stem cell transplantation and the emergence of a number of new therapies: thalidomide, lenalidomide and bortezomib. Finally, supportive therapy has also contributed to the patient’s outcome improvement.

KEY WORDS

Monoclonal gammopathy of undetermined significance, multiple myeloma, diagnosis, treatment.

INTRODUCCIÓN

Bajo el término discrasias plasmocelulares se engloba a un amplio espectro de condiciones no fisiológicas: gammapatía monoclonal de significado incierto y mieloma múltiple, macroglobulinemia de Waldenstrom y amiloidosis primaria, relacionadas con la expansión clonal (derivada de una única célula progenitora) de células plasmáticas.

El mieloma múltiple (MM) casi siempre va precedido de un estado premaligno asintomático denominado gammapatía monoclonal de significado incierto (GMSI), en la que dicha población monoclonal patológica coexiste con otra policlonal.

Una población patológica consiste en la producción de sólo un isotipo de inmunoglobulina, que puede detectarse en sangre (componente M sérico) o en orina (M urinario), habitualmente con un descenso de inmunoglobulinas no involucradas.

PRESENTACIÓN DE CASO CLÍNICO

Paciente varón de 50 años, que comienza con dolor en zona dorsolumbar a raíz de un esfuerzo, el dolor aumenta con la carga de peso y con volteos y transferencias. Se trató como dorsalgia mecánica con analgésicos durante un mes sin mejoría, por lo que se decidió realizar una prueba de imagen. En la radiografía de columna dorsal, se visualiza hipercifosis y espondilosis e imagen de acuñamiento anterior importante D8 y D9, a correlacionar con posibles antecedentes traumáticos y osteopenia según informe de radiólogo. Se comenzó tratamiento desde atención primaria con actonel semanal y calcio/colecalciferol diariamente.

El paciente fue derivado a la unidad musculoesquelética llevada por médicos rehabilitadores, donde realizaron densitometría, y analítica de sangre. El resultado de densitometría fue t-score lumbar -2.2, T-score cuello femoral -0.8 y total cadera -1.2, por lo que mantuvieron tratamiento para osteoporosis y comenzaron con tratamiento rehabilitador.

En analítica de sangre se detectó una VSG 120 mm/hora, por lo que desde rehabilitación derivaron al paciente a primaria para completar estudio, pero en este momento ya habían pasado aproximadamente unos 4 meses y medio. Se realizó un nuevo análisis para ampliar estudio, los hallazgos destacables fueron, Calcio 10.8 mg/dl (8.6-10), proteínas en suero Beta 2 microglobulina 0.23 mg/dL (0.08-0.24), inmunoglobulinas, IgA 3348 mg/dL (40-350), IgG 325 mg/dL (650-1600), Ig M 33 mg/dL (50-300), proteinograma componente monoclonal en zona beta de gran intensidad globulina beta 52.2% (8.4-13.1). En hemograma se detectó ligera anemia hb 12.5 g/dL no presente previamente y se mantenían valores de VSG 102 mm/hora.

DISCUSIÓN

La gammapatía monoclonal más frecuente es la GMSI, esta se define como la detección de una banda monoclonal < 3 g/dl, infiltración por células plasmáticas en médula ósea < 10% y ausencia de daño orgánico relacionado con mieloma. La prevalencia en países occidentales de GMSI en mayores de 50 años es del 3,2%, alcanzando el 7,5% en mayores de 85 años, aproximadamente del doble en varones que en mujeres. El 70% son IgG, el 15% IgM y el 11% IgA. Los pacientes con GMSI conocida desarrollan hemopatías con mayor frecuencia que la población general: linfoma no Hodgkin, macroglobulinemia de Waldenstrom, o amiloidosis primaria¹.

El 1% evoluciona anualmente hacia alguna de estas enfermedades, sin que el riesgo de progresión desaparezca a pesar de una estabilidad prolongada en años de la gammapatía de base. El riesgo de progresión es mayor en las GMSI IgM e IgA que en las IgG. Cuando la GMSI se transforma en mieloma, éste produce el mismo tipo de inmunoglobulina que la GMSI preexistente.

A continuación se exponen algunos de los factores que predicen la posibilidad de que una GMSI se acabe transformando en mieloma múltiple¹:

• Magnitud del componente M al diagnóstico (factor más importante).
• Número de células plasmáticas en médula ósea (mayor riesgo de progresión si ≥5%).
• Tipo de inmunoglobulina involucrada (riesgo de IgA>IgM>IgG).
• Claro predominio de un tipo de cadena ligera (kappa o lambda) sobre el otro, libre en plasma.

A pesar del riesgo de progresión a diversas hemopatías que presentan los pacientes con GMSI, cabe recordar que, teniendo en cuenta la edad de los individuos en los que se diagnostica, la probabilidad de muerte por otros motivos (cardiaco, cerebrovascular, etc.) es mayor que la de muerte por mieloma o entidades relacionadas.

El mieloma múltiple (MM) representa el 1% de todas las neoplasias y el 10% de las hemopatías malignas, la edad media de presentación es 69 años. A pesar del papel de la GMSI como precursora, la mayoría de los mielomas se presentan sin detectar previamente GMSI.

El MM se caracteriza por la aparición de uno o varios de los siguientes signos y síntomas².

• Dolores óseos persistentes: es el síntoma más frecuente (70%); afecta fundamentalmente a columna vertebral y huesos largos. Puede deberse a la presencia de lesiones líticas (producidas por activación osteoclástica en el MM), osteopenia, plasmocitoma óseo o fracturas patológicas (generalmente de cuerpos vertebrales). Las lesiones líticas en calota craneal, aun siendo características del mieloma, suelen ser indoloras.
• Anemia (habitualmente normocítica y normocrómica): puede justificarse por la reducción de la hematopoyesis normal debido a la expansión clonal de células plasmáticas en la médula ósea o ser secundaria a insuficiencia renal.
• Leucopenia y/o trombopenia: menos frecuentes que la anemia.
• Hipercalcemia: desde una simple determinación analítica sin clínica hasta una hipercalcemia sintomática que comprometa la vida del paciente.
• Insuficiencia renal: multifactorial. Entre las causas están: hiperuricemia, hipercalcemia, deshidratación, uso de nefrotóxicos (fundamentalmente AINEs), infecciones intercurrentes y, sobre todo, daño tubular mediado por cadenas ligeras, especialmente frecuente en los MM de Bence-Jones.
• Infecciones: generalmente bacterianas, por gérmenes encapsulados, debido a inmunodeficiencia humoral.

Para su diagnóstico es fundamental una buena anamnesis y exploración física general.

Dentro de las pruebas complementarias, la analítica de sangre debe ser completa, incluyendo fundamentalmente, VSG, ya que este parámetro se eleva típicamente en el mieloma, junto con la arteritis de la temporal. También muy importante proteinograma y cuantificación de inmunoglobulinas. La beta-2-microglobulina es un factor pronóstico en MM. También se debe realizar orina de 24 horas.

La resonancia magnética de columna vertebral urgente es la técnica de elección para descartar compromiso de médula espinal en aquellos pacientes que presentan clínica neurológica sugestiva. Para el seguimiento y para valorar la respuesta el PET TC es útil³.

Los criterios diagnósticos de MM se definen como infiltración ≥10% de células plasmáticas clonales en médula ósea o biopsia confirmatoria de plasmocitoma óseo/extramedular, y al menos uno de los siguientes²:

1. Daño orgánico atribuible al mieloma definido por alguna de estas alteraciones (CRAB):
   • C (calcio); Hipercalcemia: calcio sérico >1 mg/dL por encima del límite superior del rango normal o >11 mg/dL.
   • R (renal); Insuficiencia renal: aclaramiento de creatinina <40 mL/min o creatinina sérica >2 mg/dL.
   • A (anemia); Anemia: descenso hemoglobina >2 g/dL por debajo del límite inferior normal o Hb <10 g/dL.
   • B (bone); Lesiones óseas: una o más lesiones osteolíticas por radiografía convencional, TAC, RNM o TAC-PET.
2. Uno o más de los siguientes biomarcadores de malignidad:
   • Células plasmáticas clonales en la médula ósea ≥60%.
   • Cociente cadenas ligeras libres en suero kappa y lambda, cadena alterada/cadena no alterada ≥100.
   • >1 lesión focal >5 mm en estudio RMN

En caso de presentar una banda monoclonal en suero (IgG or IgA) ≥3 g/dL o en orina ≥500 mg en 24 horas y/o células plasmáticas clonales en médula ósea entre 10-60% y en ausencia de sintomatología o signos derivados de la enfermedad, el mieloma puede ser clasificado como quiescente o «smoldering» (15% de los mielomas que se diagnostican), pueden progresar a sintomáticos con una latencia media de 1 a 3 años, por lo que, aunque no precisan tratamiento, requiere un seguimiento estricto⁴.

Más de la mitad de los casos de MM son IgG (55%); le sigue en frecuencia el IgA (30%) y el MM de cadenas ligeras o de Bence-Jones (15%), que suele presentar hipogammaglobulinemia y eliminación urinaria de cadena ligera monoclonal (proteinuria de Bence-Jones) en cantidades significativas.

Si no se detecta componente M sérico ni urinario, podría tratarse de MM no secretor (1% de los casos) o un plasmocitoma solitario (riesgo de progresión aumentado hacia MM).

Respecto al tratamiento, ni la GMSI ni el MM asintomático precisan tratamiento. Únicamente es necesario realizar un seguimiento con monitorización analítica hasta el momento en que se objetive progresión, bien por la aparición de signos o síntomas de enfermedad, bien por el incremento de la banda monoclonal, punto en el que se deberá reevaluar al paciente ante la eventual necesidad de instaurar terapia específica. En múltiples ocasiones resulta controvertido el momento óptimo de iniciar tratamiento en pacientes con mieloma que, pese a no presentar clínica, experimentan un constante incremento en la carga tumoral (medida por la proteína M). En estos casos el tratamiento precoz no se relaciona con un claro beneficio en los índices de supervivencia.

En cuanto al mieloma múltiple sintomático, en el momento actual existe consenso en que un paciente debe tratarse inmediatamente si presenta signos/síntomas CRAB o biomarcadores de riesgo inminente de progresión.

En los últimos años, el tratamiento del mieloma múltiple ha experimentado una auténtica revolución con la introducción de fármacos, como son el bortezomib (BORT), un inhibidor del proteosoma, y la lenalidomida (LENA) y talidomida (TALI) , fármacos inmunomoduladores y antiangiogénicos, y anticuerpos monoclonales (daratumumab, anti-CD38) que han desplazado a la quimioterapia convencional⁵.

De momento, el estándar de tratamiento en Europa en los pacientes <65 años y en aquellos de 65-70 años que se consideran aptos para auto-TPH (trasplante de progenitores hematopoyéticos), es un tratamiento de inducción con 4-6 ciclos de un triplete y la realización de auto-TPH. Se suele combinar bortezomib y dexametasona (DXM) con un tercer fármaco que puede ser un inmunomodulador (talidomida o lenalidomida), ciclofosfamida o doxorubicina (adriamicina)⁶.

Para pacientes no candidatos a trasplante, la combinación de melfalán junto con prednisona y bortezomib (MPV), o lenalidomida con dosis bajas de dexametasona, constituye la primera línea de tratamiento en la actualidad⁵.

También es importante tener en cuenta las posibles complicaciones de la enfermedad y tratarlas, a continuación, se exponen algunas de estas complicaciones y sus tratamientos:

• Insuficiencia renal: prevención mediante hidratación (aproximadamente aporte hídrico diario de al menos 3 litros, +/- bicarbonato), así como alopurinol. En casos graves puede ser necesaria hemodiálisis.
• Hipercalcemia: hidratación con suero fisiológico, forzando diuresis con furosemida si fuese necesario, además de bifosfonatos intravenosos (preferentemente ácido zoledrónico, aunque no se recomiendan en la fase aguda de la misma por riesgo de empeorar la función renal). Si la hipercalcemia es refractaria a las anteriores medidas (>72 horas), se recomienda asociar esteroides a dosis de 40-60 mg/m²/día.
• Anemia: los pacientes pueden llegar a precisar transfusiones de concentrados de hematíes en casos de anemia importante.
• Analgesia: los dolores óseos son los principales condicionantes de la necesidad de analgesia, evitando el uso de AINEs por su potencial nefrotoxicidad. Para dolor refractario, la radioterapia local y la vertebroplastia pueden ser opciones a tener en cuenta.
• Bifosfonatos: han mostrado su eficacia en la reducción del número de fracturas vertebrales y en el alivio del dolor óseo. Se recomienda su empleo en todos los pacientes a los que se inicia tratamiento de primera línea, independientemente de la afectación ósea, y se usará durante un período mínimo de dos años, a dosis mensuales, suplementándolos con calcio oral y vitamina D diarias. Los dos fármacos más empleados (ácido zoledrónico y pamidronato).
• Tratamiento de la compresión medular: ante la sospecha de compromiso medular debe iniciarse la administración de dexametasona y, una vez confirmada la existencia de compresión mediante RMN, tratar con radioterapia local en las primeras 24 horas tras el diagnóstico.

CONCLUSIONES

Las GMSI son, por definición, asintomáticas. Por lo que, es necesario realizar un seguimiento estrecho del paciente que incluya una monitorización analítica hasta el momento en que se objetive progresión, bien por la aparición de signos o síntomas de enfermedad, bien por el incremento de la banda monoclonal, punto en el que se deberá reevaluar al paciente ante la necesidad de instaurar terapia específica.

Es importante tener en cuenta los factores pronósticos de progresión (componente M, número de células plasmáticas en médula ósea, inmunoglobulina afecta, claro predominio de un tipo de cadena ligera) de GMSI, para evitar retrasos en el diagnóstico desde atención primaria⁷.

La inespecificidad y naturaleza benigna de los síntomas del mieloma (como el dolor de espalda y la fatiga) es lo que hace que los pacientes no visiten a su médico. Además, la baja incidencia de la enfermedad hace que sea difícil para los médicos sospechar esta neoplasia. Dado que la mayoría de los mielomas son diagnosticados sin haberse diagnosticado antes GMSI, es importante sospecharlo ante la aparición de signos y síntomas CRAB o biomarcadores. Los pacientes con mieloma experimentan síntomas durante aproximadamente 1 mes antes de buscar ayuda en atención primaria, tras buscar ayuda estos pacientes experimentan un intervalo de diagnóstico, que comprende el intervalo de tiempo desde la primera presentación hasta el diagnóstico, de más de 3 meses ⁸. Como el caso que nos ocupa, se debe sospechar ante la presencia de fracturas patológicas o dolores óseos en personas jóvenes con alteraciones como el aumento significativo de VSG. Los pacientes con intervalos de diagnóstico más largos también experimentan una supervivencia libre de enfermedad más corta y más complicaciones del tratamiento.

Con respecto a los mielomas quiescentes también es fundamental un seguimiento muy estrecho, es controvertido el momento óptimo de iniciar tratamiento en pacientes con este tipo de mieloma ya que en estos casos el tratamiento precoz no se relaciona con un claro beneficio en los índices de supervivencia.

El empleo de los fármacos disponibles en la actualidad, de manera secuencial o combinada, se ha traducido en una mayor tasa de respuestas y en una mayor calidad de las mismas. No obstante, a día de hoy sigue sin existir una terapia curativa para el mieloma múltiple, por lo que el objetivo del tratamiento es “alcanzar rápidamente la máxima respuesta posible con la mínima toxicidad y mejorar el estado general”.

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