Microangiopatía trombótica secundaria a gemcitabina. A propósito de un caso

AUTORES

1. Verónica Alexandra Villa Ayala. Facultativo Especialista del Área de Nefrología. Hospital Ernest Lluch Martin. Servicio Aragonés de Salud. Calatayud, Zaragoza. España.
2. Sara Lucea Sánchez. Médico Interno Residente de Pediatría. Hospital Universitario de Cruces. Osakidetza. Barakaldo (Vizcaya). España.
3. Pablo Berdún Viñegra. Médico Interno Residente de Anestesia. Hospital Universitario de Cruces. Osakidetza. Barakaldo (Vizcaya). España.
4. Begoña Sureda de Lucio. Médico Interno Residente de Nefrología. Hospital Universitario Miguel Servet. Servicio Aragonés de Salud. Zaragoza. España.
5. Zoila Stany Albines Fiestas. Facultativo Especialista del Área de Nefrología. Hospital Universitario Miguel Servet. Servicio Aragonés de Salud. Zaragoza. España.
6. Luzía Sescún López Royo. Médico Interno Residente de Nefrología. Hospital Universitario Miguel Servet. Servicio Aragonés de Salud. Zaragoza. España.

RESUMEN

Las microangiopatías trombóticas (MAT) constituyen un grupo de enfermedades caracterizadas por daño endotelial y trombosis microvascular, que ocasionan anemia hemolítica microangiopática, trombocitopenia y lesión orgánica. La MAT asociada a gemcitabina es una complicación infrecuente pero potencialmente grave de este quimioterápico, con una incidencia estimada del 0,015-1,4%. El riesgo aumenta con dosis acumulativas superiores a 20.000 mg/m² y típicamente aparece tras 7 meses de tratamiento.

Presentamos una mujer de 68 años con leiomiosarcoma retroperitoneal en tratamiento con gemcitabina y dacarbazina desde enero de 2023. Diez meses después del inicio del tratamiento desarrolló deterioro progresivo de la función renal, anemia, trombocitopenia y crisis hipertensiva. Los hallazgos de laboratorio (esquistocitos 2,3%, haptoglobina indetectable, LDH elevada, test de Coombs directo negativo) confirmaron el diagnóstico de MAT secundaria a gemcitabina. La paciente evolucionó favorablemente con medidas de soporte que incluyeron suspensión del fármaco, control tensional estricto y manejo conservador, sin requerir eculizumab ni diálisis.

Este caso ilustra la presentación clínica típica de la MAT por gemcitabina y destaca la importancia del diagnóstico precoz. Aunque el eculizumab ha mostrado resultados prometedores en casos refractarios, la evolución favorable con tratamiento de soporte exclusivo demuestra que no todos los pacientes requieren terapias específicas. La decisión terapéutica debe individualizarse según la gravedad clínica y la respuesta inicial.

PALABRAS CLAVE

Microangiopatías trombóticas, gemcitabina, síndrome hemolítico urémico, eculizumab, lesión renal aguda.

ABSTRACT

Thrombotic microangiopathies (TMA) constitute a group of disorders characterized by endothelial damage and microvascular thrombosis, resulting in microangiopathic hemolytic anemia, thrombocytopenia, and organ injury. Gemcitabine-associated TMA is an uncommon but potentially severe complication of this chemotherapeutic agent, with an estimated incidence of 0,015–1,4%. The risk increases with cumulative doses exceeding 20.000 mg/m² and typically occurs after 7 months of treatment.

We present a 68-year-old woman with retroperitoneal leiomyosarcoma receiving gemcitabine and dacarbazine since January 2023. Ten months after treatment initiation, she developed progressive renal function deterioration, anemia, thrombocytopenia, and hypertensive crisis. Laboratory findings (schistocytes 2,3%, undetectable haptoglobin, elevated LDH, negative direct Coombs test) confirmed the diagnosis of gemcitabine-induced TMA. The patient had a favorable outcome with supportive measures including drug discontinuation, strict blood pressure control, and conservative management, without requiring eculizumab or dialysis.

This case illustrates the typical clinical presentation of gemcitabine-associated TMA and highlights the importance of early diagnosis. Although eculizumab has shown promising results in refractory cases, the favorable outcome with supportive treatment alone demonstrates that not all patients require specific therapies. Therapeutic decisions should be individualized based on clinical severity and initial response.

KEY WORDS

Thrombotic microangiopathies, gemcitabine, hemolytic-uremic syndrome, eculizumab, acute kidney injury

INTRODUCCIÓN

Las microangiopatías trombóticas (MAT) constituyen un grupo de enfermedades potencialmente mortales caracterizadas por daño endotelial y trombosis microvascular, en las que la activación de la vía alternativa del complemento puede desempeñar un papel fisiopatológico relevante mediante la formación del complejo de ataque de membrana (C5b-9), ocasionando anemia hemolítica microangiopática, trombocitopenia de consumo y lesión orgánica secundaria a isquemia tisular¹. Esta afectación compromete principalmente al riñón y al sistema nervioso central, y con menor frecuencia incide a nivel cardíaco y gastrointestinal².

En las MAT existe un importante predominio de las etiologías secundarias (94%) frente a las primarias (6%). Las causas primarias se componen principalmente de síndrome hemolítico urémico atípico (SHUa) y púrpura trombocitopénica trombótica (PTT), mientras que en las secundarias predominan las asociadas a embarazo, infecciones, fármacos y neoplasias, y menos frecuentemente trasplantes, enfermedades autoinmunes e hipertensión maligna².

La MAT inducida por fármacos supone en torno al 26% de los casos de MAT secundaria². En particular, la MAT asociada a gemcitabina es una complicación rara pero susceptible de gravedad de este tipo de quimioterapia. La gemcitabina, un análogo nucleosídico citotóxico ampliamente utilizado en el tratamiento de diversos tumores sólidos, se asocia con MAT en aproximadamente un 0,015-1,4% de los pacientes tratados^3,4. El riesgo de desarrollar la complicación aumenta significativamente con dosis acumulativas del fármaco superiores a 20.000 mg/m² y típicamente ocurre después de 7 meses de tratamiento, aunque se han reportado casos con menor exposición⁵. Este evento adverso se caracteriza por la tríada clásica de anemia hemolítica microangiopática, trombocitopenia y lesión renal aguda, frecuentemente acompañadas de hipertensión severa³.

El manejo de esta entidad representa un desafío clínico. La retirada inmediata de la gemcitabina constituye el eje central del tratamiento. La evolución clínica es variable y algunos pacientes pueden recuperarse únicamente con medidas de soporte tras la suspensión del fármaco. Sin embargo, en caso de no ser suficiente, las opciones terapéuticas adicionales incluyen plasmaféresis, aunque su beneficio es controvertido, y más recientemente, el uso de eculizumab, un inhibidor del complemento C5 que ha mostrado resultados prometedores en casos refractarios^6,7,8. El pronóstico puede ser grave, con necesidad de diálisis en aproximadamente el 27,8% de los pacientes y tasas de mortalidad reportadas de hasta el 54,7%³.

PRESENTACIÓN DEL CASO CLÍNICO

Presentamos una paciente de sexo femenino de 68 años con antecedentes de hipertensión arterial (HTA) y leiomiosarcoma retroperitoneal pélvico diagnosticado en 2013 y tratado inicialmente con cirugía, quimioterapia y radioterapia. En enero de 2023, ante progresión tumoral, se inició tratamiento con gemcitabina y dacarbazina.

La paciente fue remitida a la consulta de nefrología en enero de 2024 por deterioro progresivo de la función renal desde noviembre de 2023. En la consulta se objetivó una función renal basal normal (creatinina 0,75 mg/dL), que comenzó a deteriorarse progresivamente aproximadamente 10 meses después del inicio de gemcitabina hasta creatinina de 1,43 mg/dL. Además destacaban anemia progresiva, trombocitopenia y elevación de bilirrubina y lactato deshidrogenasa (LDH). El análisis de orina mostró microhematuria y proteinuria de 0,59 g/L. La paciente refería astenia leve y mal control tensional durante el último mes, con automedida de la presión arterial de 170/100 mmHg, estando previamente bien controlada. En la exploración física presentaba edemas moderados en miembros inferiores.

El mismo día de la consulta nefrológica, la paciente fue remitida a urgencias con diagnóstico de crisis hipertensiva (presión arterial 220/110 mmHg) refractaria a tratamiento antihipertensivo oral, requiriendo labetalol intravenoso. Los estudios de laboratorio en urgencias revelaron: creatinina 1,72 mg/dL, bilirrubina 1,7 mg/dL, haptoglobina menor a 15 mg/dL, LDH 1.046 UI/L, hemoglobina 9,9 g/dL (tras transfusión de un concentrado de hematíes), plaquetas 52.000/μL, esquistocitos 2,3% en sangre periférica y test de Coombs directo negativo. Estos hallazgos confirmaron la sospecha diagnóstica de MAT secundaria a gemcitabina con crisis hipertensiva asociada.

Durante la hospitalización, la paciente desarrolló bacteriemia por Staphylococcus aureus sensible a meticilina (SASM) asociada al catéter venoso central con reservorio subcutáneo, que respondió favorablemente al tratamiento antibiótico. Se consideró el uso de eculizumab, pero finalmente no se administró debido a la evolución renal favorable con medidas de soporte, que incluyeron suspensión definitiva de gemcitabina, control estricto de la presión arterial y manejo conservador de la lesión renal aguda. Actualmente continúa seguimiento por nefrología con función renal estable en 1,40 mg/dL.

DISCUSIÓN

El presente caso ilustra varios aspectos importantes de la MAT inducida por gemcitabina. En primer lugar, la presentación clínica fue típica, con la tríada característica de anemia hemolítica microangiopática (evidenciada por esquistocitos en sangre periférica, elevación de LDH, haptoglobina indetectable y test de Coombs directo negativo), trombocitopenia y lesión renal aguda³. En la cohorte retrospectiva francesa de Daviet et al. la anemia hemolítica se presentó en el 95,6% de pacientes con MAT asociada a gemcitabina, la trombocitopenia en el 74,6%, la lesión renal aguda en el 97,4%, la HTA en el 62,2% y los edemas en un 56,7%³.

El tiempo de aparición (aproximadamente 10 meses desde el inicio de gemcitabina) y la dosis acumulativa son consistentes con lo reportado en la literatura, donde la mediana de duración del tratamiento es de 7-8 meses (con un rango habitual de entre 3 y 18 meses de tratamiento)⁹ con dosis acumulativas alrededor de 12.941-20.000 mg/m² ^3,5. Es importante destacar que la MAT puede manifestarse incluso después de suspender la gemcitabina, con casos reportados hasta 2 meses después de la última dosis¹⁰.

El diagnóstico diferencial de MAT en este contexto debe incluir otras causas de MAT. La PTT típicamente se presenta con recuento de plaquetas <30.000/μL y creatinina <2,0 mg/dL, mientras que el SHUa mediado por complemento suele cursar con plaquetas >30.000/μL y creatinina >2,0 mg/dL^11,12. En este caso, los valores de plaquetas (52.000/μL) y creatinina (1,72 mg/dL) eran intermedios, pero el contexto clínico de exposición prolongada a gemcitabina apoyaba fuertemente el diagnóstico de MAT inducida por el fármaco.

En el caso descrito se optó por no administrar eculizumab. Aunque estudios recientes han demostrado que el eculizumab podría mejorar la recuperación hematológica y renal en MAT por gemcitabina, la evidencia proviene principalmente de series de casos y estudios observacionales^6,7,8,13. En nuestro caso, la evolución favorable con medidas de soporte justificó la decisión de no utilizar una terapia tan específica y costosa como eculizumab, aunque este debe considerarse en casos de deterioro progresivo a pesar de la suspensión del fármaco^7,8,14.

El pronóstico de la MAT asociada a gemcitabina es variable. En el presente caso, la paciente logró una recuperación renal completa con medidas de soporte exclusivamente, sin requerir diálisis, lo cual puede atribuirse al diagnóstico y la intervención temprana. La presencia de bacteriemia concomitante añadió complejidad al manejo, aunque no influyó negativamente en el desenlace renal. No obstante, la literatura reporta que aproximadamente el 27,8% de los pacientes requieren diálisis durante el episodio agudo y la mortalidad puede alcanzar el 54,7% en algunas series, aunque muchas muertes se atribuyen a la progresión tumoral subyacente más que a la MAT per se³.

En conclusión, la MAT inducida por gemcitabina es una complicación rara pero grave que requiere alto índice de sospecha. La suspensión inmediata del fármaco y el manejo de soporte pueden ser suficientes en casos seleccionados, aunque el eculizumab debe considerarse en pacientes con deterioro progresivo. La evolución favorable de nuestra paciente sin terapia específica sugiere que no todos los casos requieren intervenciones agresivas, pero la decisión debe individualizarse según la severidad clínica y la respuesta inicial al tratamiento conservador.

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