Nº de DOI: 10.34896/RSI.2025.22.25.001
AUTORES
- Lidia Olivar Gómez. Médico Interno Residente (R3) Endocrinología y Nutrición, Hospital Universitario Miguel Servet (Zaragoza). España.
- Wendy Valeria González Sacoto. Facultativo Especialista de Área Endocrinología y Nutrición, Hospital de Barbastro (Huesca). España.
- Macarena Lacarta Benítez. Facultativo Especialista de Área Endocrinología y Nutrición, Hospital Universitario de Móstoles (Madrid). España.
- Carlos Moreno Gálvez. Médico Interno Residente (R4) Endocrinología y Nutrición, Hospital Universitario Miguel Servet (Zaragoza). España.
- Ana Ros Anadón. Médico Interno Residente (R2) Endocrinología y Nutrición, Hospital Universitario Miguel Servet (Zaragoza). España.
- María Alba Sáez Melcior. Médico Interno Residente (R1) Endocrinología y Nutrición, Hospital Universitario Miguel Servet (Zaragoza). España.
RESUMEN
El síndrome de neoplasia endocrina múltiple tipo 1 (MEN-1) incluye principalmente el desarrollo de hiperparatiroidismo primario, tumores neuroendocrinos enteropancreáticos (TNEp) y adenomas hipofisarios. Se hereda con un patrón autosómico dominante (gen supresor de tumores MEN1). Además, muestra asociación con la identificación de otras lesiones, tales como carcinoides bronquiales, gástricos y adenomas suprarrenales. El estudio genético debe ser considerado en los pacientes que presentan criterios clínicos o elevada sospecha de MEN-1. La identificación de la mutación MEN1 resulta de interés para la confirmación del diagnóstico, la identificación de familiares afectos y la aplicación de técnicas de cribado precoces (bioquímicas y radiológicas) dirigidas a la administración de un tratamiento temprano y eficaz. Los pacientes que presentan mutaciones en el gen CDKN1B junto con manifestaciones clínicas frecuentemente asociadas al MEN-1 se clasifican como neoplasia endocrina múltiple tipo 4 (MEN-4).
PALABRAS CLAVE
Neoplasia endocrina múltiple, neoplasia endocrina múltiple tipo 1, genética, hiperparatiroidismo.
ABSTRACT
Multiple endocrine neoplasia type 1 (MEN-1) mainly includes the development of primary hyperparathyroidism, enteropancreatic neuroendocrine tumors (pNET) and pituitary adenomas. It is inherited in an autosomal dominant pattern (MEN1 tumor suppressor gene). In addition, it is associated with the identification of other lesions, such as bronchial and gastric carcinoids and adrenal adenomas. Genetic testing should be considered in patients who have clinical criteria or high suspicion of MEN-1. Identification of the MEN1 mutation is of interest for confirming the diagnosis, identifying affected relatives and applying early screening techniques (biochemical and radiological) aimed at administering early and effective treatment. Patients with mutations in the CDKN1B gene along with clinical manifestations frequently associated with MEN-1 are classified as multiple endocrine neoplasia type 4 (MEN-4).
KEY WORDS
Multiple endocrine neoplasia, multiple endocrine neoplasia type 1, genetics, hyperparathyroidism.
Los síndromes de neoplasia endocrina múltiple (MEN) incluyen el desarrollo de tumores localizados en dos o más glándulas endocrinas. Se identifican dos formas principales: neoplasia endocrina múltiple tipo 1 (MEN-1) y tipo 2 (MEN-2). Cada una de ellas se caracteriza por el desarrollo de lesiones tumorales en ciertas regiones anatómicas1.
El MEN-1 constituye un síndrome que presenta un patrón de herencia autosómico dominante (gen MEN1). Su incidencia es de 1 a 3 casos por cada 100000 habitantes, aunque esta cifra se considera que puede estar infraestimada, debido a la presentación clínica leve de algunos casos2,3,4.
Los pacientes con MEN-1 presentan un riesgo incrementado de desarrollar en primer lugar hiperparatiroidismo primario (90-100%), seguido de tumores neuroendocrinos enteropancreáticos (TNEp) secretores o no secretores (20-70%) y adenomas hipofisarios (20-65%). Además, los pacientes presentan una incidencia superior de tumores y lesiones en otras localizaciones. El MEN-1 afecta a diferentes grupos de edad, pudiendo identificarse en la edad pediátrica2,5.
Las personas que presentan este síndrome cursan con una esperanza de vida inferior a la población general, principalmente como consecuencia del desarrollo de tumores neuroendocrinos malignos, más frecuentemente localizados en el intestino y en el timo. Debido al posible carácter sistémico de la enfermedad, se recomienda realizar un seguimiento a largo plazo por parte de un equipo multidisciplinar, dirigido a la detección temprana de lesiones que permitan realizar a continuación un abordaje y un tratamiento precoz2.
Por su parte, el MEN-2 se origina a partir de una mutación identificada en el protooncogén RET que se hereda, al igual que en el MEN-1, con un patrón autosómico dominante. Dentro del MEN-2 se incluyen tres formas clínicas principales: MEN-2a, MEN-2b y carcinoma medular tiroideo familiar (FMTC). Todas ellas presentan en común el riesgo de desarrollo de carcinoma medular tiroideo, asociado, en el caso del MEN-2a y MEN-2b, un riesgo incrementado de feocromocitoma5.
OBJETIVOS
El objetivo principal del presente artículo es conocer las manifestaciones clínicas que pueden identificarse en la neoplasia endocrina múltiple tipo 1.
El objetivo secundario es comprender los criterios diagnósticos y las indicaciones para la realización de un estudio genético.
METODOLOGÍA
Se realiza una revisión bibliográfica a través de la base de datos bibliográfica Medline, utilizando el acceso a través del motor de búsqueda PubMed. Se realiza el sistema de búsqueda introduciendo las siguientes palabras clave: “multiple endocrine neoplasia”, “multiple endocrine neoplasia type 1”, “genetics” e “hyperparathyroidism”. Además, se incluye en la bibliografía utilizada la Guía de Práctica Clínica de la Neoplasia Endocrina Múltiple tipo 1.
Se seleccionan finalmente diferentes artículos que abarcan el periodo de tiempo situado entre 2012 y 2022.
Las manifestaciones clínicas del MEN-1 difieren de acuerdo a la localización de los tumores identificados en el paciente1.
Hiperparatiroidismo primario:
El hiperparatiroidismo primario (HPP) constituye habitualmente la primera y más frecuente manifestación clínica del MEN-1. Generalmente cursa de manera asintomática en la infancia, identificándose transcurrida la tercera década de la vida. El HPP asociado al MEN-1 se identifica en forma de adenomas múltiples o hiperplasia de paratiroides. Puede cursar de manera asintomática o asociar las manifestaciones clínicas características de la hipercalcemia: estreñimiento, astenia y debilidad generalizadas o poliuria; entre otras. Como consecuencia, los pacientes presentan un riesgo incrementado de osteoporosis y litiasis renales, con una evolución precoz a enfermedad renal crónica1,2.
El tratamiento del HPP es quirúrgico. La técnica más aceptada en la actualidad incluye la realización de una paratiroidectomía subtotal y una timectomía cervical. Este método proporciona los mejores resultados dirigidos a disminuir la tasa de recidiva o persistencia de la enfermedad y el riesgo de aparición de hipoparatiroidismo posquirúrgico. Existen controversias acerca de la edad más apropiada para la realización de la intervención quirúrgica, especialmente durante la edad infantil. Por una parte, la cirugía precoz evita la progresión de la enfermedad y reduce la tasa de complicaciones óseas y renales a largo plazo; mientras que entre los argumentos que defienden la vigilancia durante la edad temprana se incluyen la prevención del hipoparatiroidismo posoperatorio y la prevención de otros riesgos asociados a la realización de cirugías múltiples a una edad temprana2.
Tumores neuroendocrinos enteropancreáticos:
Los TNEp constituyen la segunda forma clínica más frecuente del MEN-1. Su prevalencia se ha incrementado en los últimos años como consecuencia de la mejoría en las técnicas diagnósticas disponibles en la actualidad. Generalmente, la edad de aparición de los TNEp asociados al MEN-1 es inferior a los desarrollados de manera esporádica. Además, suelen ser múltiples y con una evolución clínica atípica1.
Tumores neuroendocrinos enteropancreáticos no funcionantes:
Los TNEp más frecuentemente identificados corresponden a tumores no secretores de hormonas. Estas lesiones cursan de manera asintomática, pero pueden generar metástasis en un 20% de los casos, constituyendo la principal causa de mortalidad asociada al MEN-1. Hasta un 30% de ellos no suelen generar niveles elevados de cromogranina A3.
Su tratamiento es quirúrgico. Se realiza principalmente en los tumores que muestran un tamaño superior a 2cm. Además, aquellos que asocian invasión linfática, que muestran un nivel de diferenciación G2 o captación sospechosa en diferentes pruebas de imagen (18F-FDG PET/TAC o 68Ga-DOTATATE PET/TAC), también deben ser considerados. Se recomienda realizar una resección tumoral adaptada a la localización de la lesión (enucleación, pancreatectomía central o caudal); debiendo valorarse la inclusión de linfadenectomía en caso de sospecha de malignidad3.
Tumores neuroendocrinos enteropancreáticos funcionantes:
Los gastrinomas (tumores secretores de gastrina) constituyen, de entre los TNEp, la estirpe tumoral secretora más frecuentemente asociada al MEN-1. Habitualmente se localizan en el duodeno. Cursan con un aumento de la secreción ácida gástrica que genera un conjunto de signos y síntomas que definen el Síndrome de Zollinger-Ellison (ZES): diarrea, esteatorrea, dolor abdominal y úlceras gástricas de repetición. Su crecimiento suele ser lento, aunque pueden progresar por vía linfática y generar metástasis a distancia1.
El diagnóstico del gastrinoma se establece a partir de niveles de gastrina sérica basal elevados, (coincidiendo con un pH gástrico inferior a 2)1.
El tratamiento habitual del gastrinoma incluye el diagnóstico y erradicación de la infección causada por Helicobater Pylori y un manejo farmacológico dirigido al control sintomático de la enfermedad (inhibidores de la bomba de protones como el omeprazol o el lansoprazol, o antagonistas H2 como la cimetidina o la ranitidina). Se debe considerar la cirugía debido al potencial metastástico del tumor, con el objetivo de incrementar la tasa de supervivencia. La técnica quirúrgica más utilizada es la duodenotomía con extirpación de los gastrinomas identificados y pancreatectomía distal, con el objetivo de erradicar los TNEp no funcionantes; incluyendo una limpieza ganglionar y enucleación de tumores localizados en la cabeza del páncreas. La duodenopancreatectomía es otro método ampliamente aceptado1.
Los insulinomas (tumores secretores de insulina) representan un 10-30% de los TNEp asociados al MEN-1. Se identifican con mayor frecuencia en los pacientes a una edad inferior a 40 años. Clínicamente se manifiestan mediante episodios de hipoglucemia ocurridos tras un periodo de ayuno o de ejercicio físico, que se alivia tras la ingesta de glucosa. Su diagnóstico se realiza mediante la identificación de hipoglucemia junto con niveles elevados de insulina en suero, habitualmente coincidiendo con elevación de proinsulina y péptido C. Se debe excluir la ingesta de antidiabéticos orales. La localización preoperatoria realizada mediante pruebas complementarias de imagen incrementa la tasa de éxito del tratamiento quirúrgico1.
El tratamiento de elección es la cirugía, cuya realización puede resultar curativa. Entre las técnicas más empleadas se incluyen la enucleación del tumor y la pancreatectomía distal o parcial. Se pueden utilizar fármacos como el diazóxido o el octreótido para facilitar el control sintomático de la enfermedad. La estreptozocina, el 5-fluorouracilo y la doxorrubicina constituyen tratamientos quimioterápicos empleados en caso de enfermedad metastásica1.
Otros TNEp funcionantes incluyen: glucagonomas, somatostatinomas, VIPomas y GHRHomas; su frecuencia de presentación en el MEN-1 es notablemente inferior al gastrinoma.
Adenomas hipofisarios:
Los adenomas hipofisarios aparecen con una frecuencia elevada en el MEN-1. Constituyen la tercera manifestación clínica más frecuente del MEN-11.
Los tumores hipofisarios productores de PRL son los identificados con una prevalencia superior. Pueden ser múltiples y presentar un comportamiento más agresivo en comparación con los adenomas hipofisarios esporádicos4.
La identificación de adenomas hipofisarios anteriores requiere realizar una determinación analítica de PRL e IGF-1; debiéndose completar además el estudio con una resonancia magnética hipofisaria, y asociando un estudio del campo visual de manera periódica5.
El tratamiento del adenoma hipofisario asociado al MEN-1 se realiza siguiendo las directrices del manejo del adenoma hipofisario esporádico. La bromocriptina y la cabergolina se utilizan como parte del tratamiento farmacológico del prolactinoma; mientras que los análogos de la somatostatina (octreótido y lanreótido) se asocian al manejo de los adenomas hipofisarios productores de hormona del crecimiento. El tratamiento quirúrgico (cirugía transesfenoidal) es de elección en el abordaje del microadenoma hipofisario y puede constituir una técnica curativa4,5.
Además de las tres manifestaciones más habituales del MEN-1, se conoce un riesgo superior de desarrollo de otros tumores. Entre ellos se incluyen: carcinoides (gástricos y bronquiales; entre otros), lesiones cutáneas (angiofibromas y colagenomas), tumores localizados en el sistema nervioso central y lesiones provenientes de células de la estirpe muscular (leiomiomas y leiomiosarcomas)5.
Otros tumores neuroendocrinos:
Los pacientes con MEN-1 tienen un riesgo incrementado de desarrollar tumores carcinoides gástricos (hasta un 35%), bronquiales y tímicos (8%), así como lesiones en la corteza suprarrenal (36%). Entre ellos, el carcinoide tímico es el que se asocia a una mayor tasa de mortalidad, ya que su diagnóstico suele realizarse cuando la lesión se encuentra diseminada y ha producido metástasis a distancia5.
Enfermedad metastásica:
De las lesiones asociadas al MEN-1, la enfermedad metastásica se encuentra principalmente ligada a la coexistencia de TNEp, carcinoides bronquiales y carcinoides tímicos. Hasta un 60% de los pacientes con TNEp presentan extensión de la enfermedad en el momento del diagnóstico, lo que se asocia a una evolución clínica tórpida y a un incremento de la tasa de mortalidad5.
Se han aprobado recientemente diferentes tratamientos farmacológicos dirigidos al abordaje del MEN-1 metastásico: everolimus (inhibidor m-TOR) y sunitinib (inhibidor de la tirosin-quinasa). Es necesario tener en cuenta que en el caso de metástasis hepáticas, la identificación del tumor primario resulta fundamental para la selección de un tratamiento dirigido. Por ello, en la actualidad se están desarrollando diferentes métodos inmunohistoquímicos dirigidos a la identificación de la estirpe celular primaria (PAX-8, TTF-1 y CDX-2; entre otros)5.
Criterios diagnósticos:
El MEN-1 es un síndrome originado a partir de una mutación localizada en el gen supresor de tumores MEN1 (cromosoma 11q13) que cursa con un patrón de herencia autosómico dominante2.
El diagnóstico del MEN-1 se establece en base a uno de los siguientes criterios: coexistencia de dos o más tumores clásicamente asociados al MEN-1 (adenoma paratiroideo, adenoma hipofisario o TNEp), tumor asociado al MEN-1 en un familiar de primer grado de un paciente con diagnóstico de MEN-1 o diagnóstico genético de la enfermedad (MEN1)1.
Indicaciones del estudio genético:
Se debe ofrecer un estudio genético a los pacientes que presentan criterios clínicos de diagnóstico del MEN-1 (dos o más tumores asociados al MEN-1 o elevada sospecha clínica). El estudio genético del gen MEN1 resulta de interés para la confirmación del diagnóstico, la identificación de familiares de primer grado afectos y la aplicación posterior de técnicas dirigidas a lograr un diagnóstico precoz de las comorbilidades y un tratamiento eficaz1.
Si no se identifica la mutación principal, se debe continuar el estudio incluyendo los genes CDKN1A, CDKN1B, CDKN2B y CDKN2C. Además, si el paciente cursa con HPP, se deben añadir al estudio las determinaciones de CDC73, CASR y RET; dirigidos a la identificación del HPP hereditario. Por otra parte, si el paciente cursa con un adenoma hipofisario, se debe estudiar AIP3.
El estudio genético del MEN-1 se debe considerar en las siguientes situaciones1:
- Paciente que presenta criterios clínicos del MEN-1 (coexistencia de, al menos, dos de los tres tumores más frecuentemente asociados a la enfermedad).
- Familiares de primer grado de un paciente con mutación del MEN-1 (gen MEN1).
- Paciente con un adenoma paratiroideo identificado antes de los 30 años de edad o enfermedad paratiroidea multiglandular.
- Diagnóstico de gastrinoma o TNEp múltiple.
- Coexistencia de dos o más tumores no clásicos asociados al MEN-1.
La confirmación genética permite realizar a continuación un cribado clínico, bioquímico (determinaciones analíticas que incluyan los siguientes parámetros: calcio sérico, PTH, PRL, IGF-1, cromogranina A, hormonas intestinales, glucosa basal e insulina) y radiológico (RMN hipofisaria, RMN abdominal, TAC torácico) dirigido a la identificación de las lesiones clásicamente asociadas a la enfermedad. Estos procedimientos deben ser realizados preferiblemente antes de los 10 años de edad. Además, se recomienda a los familiares de primer grado la realización de un estudio genético dirigido a la identificación de la mutación asociada al MEN-1. Resulta importante considerar que un estudio genético negativo no descarta la existencia del síndrome1.
Neoplasia endocrina múltiple tipo 4:
Los pacientes que presentan mutaciones en el gen CDKN1B junto con manifestaciones tumorales características del MEN-1 se clasifican dentro del síndrome de neoplasia endocrina múltiple tipo 4 (MEN-4). Las lesiones identificadas con mayor frecuencia en el MEN-4 son los tumores paratiroideos, seguidos de los TNEp y los adenomas hipofisarios. Además, se encuentra asociado al desarrollo de tumores no endocrinos; tales como lipomas y meningiomas3.
Las mutaciones asociadas al CDKN1B se identifican en un 3% de los individuos que presentan manifestaciones clínicas similares al MEN-1. Otras alteraciones genéticas características del MEN-4 se asocian a mutaciones del CDKN2B, CDKN2C y CDKN1A3.
- Las manifestaciones clínicas asociadas con mayor frecuencia al MEN-1 incluyen el hiperparatiroidismo primario, los tumores neuroendocrinos enteropancreáticos y los adenomas hipofisarios
- El diagnóstico del MEN-1 se establece en base a uno de los siguientes criterios: coexistencia de dos o más tumores clásicamente asociados al MEN-1, tumor asociado al MEN-1 en un familiar de primer grado de un paciente con diagnóstico confirmado, o confirmación genética (gen MEN1)
- El estudio genético del MEN-1 va dirigido a la identificación precoz de pacientes, con el objetivo de instaurar un diagnóstico y un tratamiento precoces de las complicaciones asociadas
- Existen diversos criterios a partir de los cuales debe considerarse la realización de un estudio genético del MEN-1 (gen MEN1); seguido de un cribado bioquímico y radiológico en aquellos casos que resulten ser portadores de la mutación del gen MEN1
- El síndrome MEN-4 incluye diversos tumores que forman parte del MEN-1 con un estudio genético negativo y que puede asociar mutaciones en el gen CDKN1B
- Thakker RV, Newey PJ, Walls GV, Bilezikian J, Dralle H, Ebeling PR, Melmed S, Sakurai A, Tonelli F, Brandi ML; Endocrine Society. Clinical practice guidelines for multiple endocrine neoplasia type 1 (MEN1). J Clin Endocrinol Metab. 2012; 97(9):2990-3011. doi: 10.1210/jc.2012-1230.
- Pieterman CRC, Valk GD. Update on the clinical management of multiple endocrine neoplasia type 1. Clin Endocrinol (Oxf). 2022; 97(4):409-423. doi: 10.1111/cen.14727.
- Brandi ML, Agarwal SK, Perrier ND, Lines KE, Valk GD, Thakker RV. Multiple Endocrine Neoplasia Type 1: Latest Insights. Endocr Rev. 2021; 42(2):133-170. doi: 10.1210/endrev/bnaa031.
- Feng C, Chen H, Huang L, Feng Y, Chang S. The Research Landscape of Multiple Endocrine Neoplasia Type 1 (2000-2021): A Bibliometric Analysis. Front Med (Lausanne). 2022; 9. doi: 10.3389/fmed.2022.832662.
- Norton JA, Krampitz G, Jensen RT. Multiple Endocrine Neoplasia: Genetics and Clinical Management. Surg Oncol Clin N Am. 2015; 24(4):795-832. doi: 10.1016/j.soc.2015.06.008.
