AUTORES
- Marta Sofía Ordás Miguélez. MIR Hematología y Hemoterapia. Hospital Universitario Miguel Servet, Zaragoza.
- Mar Herrero Gutiérrez. MIR Hematología y Hemoterapia. Hospital Universitario Miguel Servet, Zaragoza.
- Pablo Estuardo López Gómez. MIR Hematología y Hemoterapia. Hospital Universitario Miguel Servet, Zaragoza.
- Sofía Martín-Consuegra Ramos. FEA Hematología y Hemoterapia. Hospital Comarcal de Alcañiz, Teruel.
- María Calderón Calvente. FEA Medicina Nuclear. Hospital Universitario Miguel Servet, Zaragoza.
- Irene Rivas Estabén. FEA Hematología y Hemoterapia. Hospital Comarcal de Alcañiz, Teruel.
RESUMEN
Las neoplasias mieloides con predisposición germinal y trastorno plaquetario preexistente se han clasificado como una nueva entidad en la clasificación de la OMS de 2022. Pueden cursar con prolongación del sangrado y/o facilidad para la formación de hematomas, así como con aumento del riesgo de síndrome mielodisplásico y/o leucemia mieloide aguda.
Presentamos a una mujer de 42 años con trombocitopenia moderada que, en 2013, durante la gestación, fue inicialmente diagnosticada de trombocitopenia inmune. La recién nacida también presentaba trombocitopenia y dada la persistencia de la misma, a los 5 años, se realizó un estudio de secuenciación del exoma en el que se detectaron dos variantes en heterocigosis: una probablemente patogénica en el gen RUNX1 y otra de significado incierto en el gen MYH9. En 2020 se realizó este estudio a la paciente, resultando portadora en heterocigosis de las mismas variantes. En 2023 es remitida de nuevo a consultas de Hematología y se realizó un estudio de médula ósea, en el que se observaron rasgos displásicos en megacariocitos sin incremento de blastos. Mediante secuenciación de nueva generación (NGS) se detectó la misma variante en RUNX1 y otras en BCOR y DNMT3A. El estudio de agregación plaquetaria reveló agregación deficiente para cuatro agonistas. Estos datos son compatibles con neoplasia mieloide con predisposición germinal y trastorno plaquetario preexistente, y dentro de éstas al subtipo con mutaciones germinales en RUNX1.
El diagnóstico de las trombocitopenias hereditarias requiere un alto índice de sospecha y no es infrecuente que inicialmente sean catalogadas como trombocitopenias inmunes. Las pruebas genéticas y la NGS han cambiado el paradigma del diagnóstico en Hematología y permiten identificar enfermedades previamente infradiagnosticadas.
PALABRAS CLAVE
Trombocitopenia, neoplasias mieloides, predisposición germinal, RUNX1.
ABSTRACT
Myeloid neoplasms with germline predisposition and pre-existing platelet disorder have been classified as a new entity in the 2022 WHO classification. They can present with prolonged bleeding and/or easy bruising, as well as an increased risk of myelodysplastic syndrome and/or acute myeloid leukemia.
We present the case of a 42-year-old woman with moderate thrombocytopenia who, during pregnancy in 2013, was initially diagnosed with immune thrombocytopenia. The newborn also had thrombocytopenia, and due to its persistence, an exome sequencing study was performed at the age of 5, detecting two heterozygous variants: one probably pathogenic in the RUNX1 gene and another of uncertain significance in the MYH9 gene. In 2020, the same study was conducted on the patient, revealing that she was also a carrier of these variants. In 2023, she was referred back to Hematology for a bone marrow study, which showed dysplastic features in megakaryocytes without blast increase. Next-generation sequencing (NGS) detected the same RUNX1 variant and additional variants in BCOR and DNMT3A. Platelet aggregation studies revealed deficient aggregation for four agonists. These findings are compatible with myeloid neoplasm with germline predisposition and preexisting platelet disorder, specifically the subtype with germline RUNX1 mutations.
Diagnosing inherited thrombocytopenia requires a high index of suspicion, and they are often initially misclassified as immune thrombocytopenia. Genetic testing and NGS have revolutionized diagnostics in Hematology, enabling the identification of previously underdiagnosed conditions.
KEY WORDS
Thrombocytopenia, myeloid neoplasms, germline predisposition, RUNX1.
INTRODUCCIÓN
Las neoplasias mieloides son enfermedades clonales que incluyen a las leucemias mieloides agudas, las neoplasias mielodisplásicas, las neoplasias mielodisplásicas/mieloproliferativas y las neoplasias mieloproliferativas. Durante los últimos años se han descrito variantes de origen germinal asociadas a predisposición a neoplasias mieloides, confirmando que en ocasiones tienen un componente hereditario. Por este motivo, se han clasificado como una entidad aparte, denominada neoplasias mieloides con predisposición germinal. En la clasificación de la OMS de 2022, se han dividido en tres subtipos en función de si los pacientes presentan un trastorno plaquetario preexistente, potencial disfunción orgánica o ninguna de estas condiciones. Así, uno de los subtipos son las neoplasias mieloides con predisposición germinal y trastorno plaquetario preexistente, y a su vez se divide en tres categorías en función de la mutación encontrada. Los pacientes pueden presentar prolongación del sangrado y/o facilidad para la formación de hematomas1,5. Se presenta el caso de una paciente con neoplasia mieloide con predisposición germinal y trastorno plaquetario preexistente cuyo diagnóstico de sospecha inicial fue el de trombocitopenia inmune (PTI) durante la gestación.
PRESENTACIÓN DEL CASO CLÍNICO
Mujer de 42 años, natural de Marruecos y gestante de 16 semanas, derivada a consultas de Hematología en octubre de 2013 por trombocitopenia moderada. No tenía hábitos tóxicos y se había sometido a dos interrupciones voluntarias del embarazo. No tenía otros antecedentes médico-quirúrgicos de interés ni antecedentes familiares hemorrágicos y/o trombóticos conocidos. Estaba en tratamiento con Tardyferon 1 comprimido diario y Yodocefol 1 comprimido diario.
La trombocitopenia se objetivó en la primera analítica realizada en España, correspondiente a la analítica del primer trimestre de gestación y motivo por el cual fue derivada desde Obstetricia. Refería facilidad para la aparición de hematomas ante traumatismos mínimos desde la infancia. No presentaba sangrado mucoso ni en otra localización. No sintomatología infecciosa ni otra clínica acompañante. La exploración física fue normal y no se observaron signos de diátesis hemorrágica. Analíticamente, se objetivó trombocitopenia moderada (plaquetas 85 x 109/L, VPM 7,8 fL) sin otras alteraciones hematimétricas (leucocitos 7,1 x 109/L, neutrófilos 5 x 109/L, Hb 11,9 g/dL, reticulocitos 2,93%). En el frotis de sangre periférica no se observaron alteraciones morfológicas significativas. El estudio básico de la coagulación y los parámetros bioquímicos, incluyendo perfil hepático, LDH, función renal, hormonas tiroideas y metabolismo del hierro, estaban dentro de los límites de la normalidad. El estudio de autoinmunidad y el Coombs directo fueron negativos. Las serologías de VIH, VHC, VHB y lúes fueron negativas, e IgG positivas las de toxoplasma, rubéola y citomegalovirus. En la ecografía abdominal no se observaron visceromegalias ni otras alteraciones.
Dado el buen estado general de la paciente y la presencia de trombocitopenia moderada, permaneció sin tratamiento y mantuvo controles analíticos estrechos durante el embarazo. En la semana 41 de gestación se objetivó descenso de la cifra de plaquetas (47 x 109/L), por lo que se decidió ingreso desde consultas de Obstetricia el 03/04/14 para realización de cesárea programada. Ante la sospecha de trombocitopenia periférica autoinmune y dada la cifra de plaquetas < 50 x 109/L, se inició corticoterapia (prednisona) a dosis de 1 mg/Kg/24 horas. Tras la valoración preanestésica, se administró 1 pool de plaquetas previo a la cesárea, que se realizó el 04/04/14 sin complicaciones hemorrágicas maternas ni fetales. Se objetivó un rápido aumento de la cifra de plaquetas (125 x 109/L) y posteriormente se realizó el descenso progresivo de la dosis de corticoides en aproximadamente 2 semanas, manteniendo una cifra de plaquetas > 50 x 109/L hasta la actualidad (figura 1).
En el control analítico de la recién nacida se objetivó también trombocitopenia moderada (60-80 x 109/L plaquetas) sin otros hallazgos analíticos. Estaba asintomática desde el punto de vista de diátesis hemorrágica, por lo que se decidió seguimiento en consultas de Pediatría. Inicialmente impresionaba de trombocitopenia inmune debido a los antecedentes maternos, pero dada la persistencia de trombocitopenia, se realizó un aspirado y biopsia de médula ósea en septiembre de 2019. En la biopsia se objetivaron aislados megacariocitos de aspecto hipoplásico sin otros hallazgos concluyentes. El estudio de autoinmunidad fue negativo y los niveles de inmunoglobulinas y de complemento estaban dentro de los límites de normalidad. En enero de 2020 se realizó estudio genético mediante secuenciación del exoma, detectándose dos alteraciones genéticas en heterocigosis: variante c.486G>A; p.(Met162Ile) en el gen MYH9 y variante c.274_282del; p.(Thr92_Ser94del) en el gen RUNX1, ambas con patrón de herencia autosómico dominante. La variante encontrada en el gen MYH9 es de significado incierto y la encontrada en el gen RUNX1 es probablemente patogénica. Se realiza seguimiento de la niña en consultas de Pediatría (inmunohematología, nefrología, otorrinolaringología y oftalmología) y permanece asintomática hasta la actualidad.
Ante los resultados del estudio genético de su hija y la presencia de trombocitopenia en ambas, se realizó el estudio de secuenciación del exoma de la paciente en junio de 2020, resultando portadora en heterocigosis de las dos variantes detectadas previamente en su hija. El seguimiento de la paciente en nuestras consultas se perdió en julio de 2014 y en enero de 2023 fue remitida de nuevo desde Atención Primaria. Permanecía asintomática desde el punto de vista de diátesis hemorrágica y la cifra de plaquetas era de 58 x 109/L sin otras alteraciones analíticas. Se amplió el estudio con un aspirado y biopsia de médula ósea, en la que se observó una médula ósea normocelular con rasgos displásicos en megacariocitos y sin incremento blastos. En el panel mieloide se detectó también la variante c.274_282del; p.(Thr92_Ser94del) en el gen RUNX1 con una frecuencia alélica del 47,8%, así como una variante en el gen BCOR y otra en DNMT3A mediante secuenciación de nueva generación (NGS). No se detectaron alteraciones citogenéticas. Además, el estudio de agregación plaquetaria reveló agregación deficiente inducida por ácido araquidónico, epinefrina, colágeno y TRAP, compatible con alteración funcional en el contexto de la alteración molecular detectada. Con estos datos la paciente cumpliría criterios de neoplasia mieloide con predisposición germinal y trastorno plaquetario preexistente según la clasificación de la OMS de 2022, y dentro de éstas al subtipo de neoplasia mieloide con mutaciones germinales en RUNX11. La paciente dejó de acudir a nuestras consultas unos meses tras el estudio, por lo que no se ha podido confirmar el origen germinal de la variante detectada en RUNX1 mediante cultivo de fibroblastos ni se ha podido realizar un adecuado consejo genético (estudio en padres y hermanos).
DISCUSIÓN
Dentro de las trombocitopenias hereditarias (TH) se incluye un grupo heterogéneo de enfermedades que pueden cursar con trombocitopenia aislada o afectar también a otros órganos y tejidos. No es infrecuente que las formas aisladas de TH sean catalogadas inicialmente como de origen autoinmune, ya que el diagnóstico de PTI se realiza por exclusión y en TH se requiere un alto índice de sospecha2.
El examen inicial de un paciente con trombocitopenia requiere una anamnesis exhaustiva incluyendo antecedentes personales y familiares de diátesis hemorrágica, citopenias y/o cualquier otra alteración hematológica. Si se sospecha TH, es necesario evaluar el volumen plaquetario medio y el frotis de sangre periférica, así como solicitar pruebas de función plaquetaria y valorar realizar el estudio molecular3.
Las pruebas genéticas y la utilización de NGS han cambiado el paradigma del diagnóstico en Hematología y en las TH en concreto, ya que permiten identificar mutaciones en genes responsables y enfermedades que previamente estaban infradiagnosticadas.
El interés de este caso radica en que el diagnóstico de la paciente se realiza a partir de los resultados obtenidos en su hija, lo que nos hace replantear el algoritmo diagnóstico ante un paciente con trombocitopenia de cualquier grado.
La enfermedad asociada con MYH9 se asocia con macrotrombocitopenia y manifestaciones extrahematológicas como pérdida de audición neurosensorial, enfermedad renal, cataratas preseniles y/o elevación de enzimas hepáticas4. Ni la paciente ni su hija presentan este tipo de alteraciones por el momento, quizás debido a que la variante detectada en MYH9 no ha sido previamente registrada en la literatura ni asociada a un fenotipo específico, por lo que se considera de significado incierto.
Los pacientes con neoplasias mieloides con predisposición germinal presentan aumento del riesgo de síndrome mielodisplásico y leucemia mieloide aguda1. Sin embargo, es necesario tener en cuenta que, en el caso de pacientes con trastorno plaquetario preexistente y variantes en RUNX1, la penetrancia para desarrollar una hemopatía maligna es variable e incompleta (en torno al 50%), mientras que estos trastornos muestran una penetrancia completa o casi completa para las anomalías plaquetarias. Además, en esta paciente, se han detectado mutaciones en BCOR y DNMT3A, genes que se han relacionado con la evolución clonal y leucemogéneis5. Por este motivo, este tipo de pacientes precisan un seguimiento estrecho e individualizado con controles analíticos periódicos, valorando también la necesidad de estudios medulares anuales y el mejor abordaje terapéutico.
BIBLIOGRAFÍA
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Figura 1. Evolución de la cifra de plaquetas de la paciente.
