Nuevos biomarcadores de inflamación intestinal: alternativas y complementos a la calprotectina fecal

AUTORES

1. Amaya Medrano Pardo. Servicio de Análisis Clínicos, Hospital Clínico Universitario Lozano Blesa, Zaragoza, España.
2. Juan José Perales Afán. Servicio de Análisis Clínicos, Hospital de Barbastro, Barbastro, España.
3. Irene Aguilo Lafarga. Servicio de Farmacia, Hospital de San Jorge, Huesca, España.
4. Elena Herranz Bayo. Servicio de Farmacia, Hospital de San Jorge, Huesca, España.
5. Esteban Estupiñán Valido. Servicio de Medicina Preventiva, Hospital de Barbastro, Barbastro, España.

RESUMEN

La enfermedad inflamatoria intestinal (EII) es una patología crónica del tracto gastrointestinal caracterizada por una inflamación persistente y recurrente, con un impacto significativo en la calidad de vida de los pacientes y en los recursos sanitarios. En las últimas décadas, la calprotectina fecal se ha consolidado como el biomarcador no invasivo más ampliamente utilizado para la detección y el seguimiento de la inflamación intestinal, gracias a su elevada sensibilidad y estabilidad analítica. No obstante, su uso presenta limitaciones relevantes, como la falta de especificidad absoluta, la variabilidad biológica e intermetodológica y la dificultad en la interpretación de valores intermedios.

En este contexto, se han investigado nuevos biomarcadores fecales y séricos con el objetivo de complementar o mejorar el rendimiento diagnóstico de la calprotectina fecal y optimizar la toma de decisiones clínicas. Entre los más relevantes se encuentran la lactoferrina fecal, la proteína S100A12, la M2-piruvato quinasa fecal, la neopterina fecal y biomarcadores emergentes derivados de tecnologías ómicas, como los microARN y los perfiles metabolómicos fecales.

El presente trabajo aborda de forma integrada y actualizada la evidencia disponible sobre los nuevos biomarcadores de inflamación intestinal, analizando su fundamento biológico, su utilidad clínica y su viabilidad analítica desde la perspectiva del laboratorio clínico. La evidencia actual sugiere que, más que sustituir a la calprotectina fecal, estos biomarcadores aportan información complementaria de valor, lo que abre la puerta al desarrollo de estrategias multimarcador orientadas a una evaluación más precisa, personalizada y eficiente de la inflamación intestinal en distintos escenarios clínicos.

PALABRAS CLAVE

Inflamación, calprotectina, biomarcadores, inflamación.

ABSTRACT

Inflammatory bowel disease (IBD) is a chronic gastrointestinal disorder characterized by persistent and recurrent inflammation, with a significant impact on patients’ quality of life and healthcare resources. Over recent decades, fecal calprotectin has become the most widely used non-invasive biomarker for the detection and monitoring of intestinal inflammation due to its high sensitivity and analytical stability. However, its use is associated with relevant limitations, including lack of absolute specificity, biological and inter-assay variability, and difficulties in interpreting intermediate values.

In this context, new fecal and serum biomarkers have been investigated with the aim of complementing or improving the diagnostic performance of fecal calprotectin and optimizing clinical decision-making. Among the most relevant are fecal lactoferrin, S100A12 protein, fecal M2-pyruvate kinase, fecal neopterin, and emerging biomarkers derived from omics technologies, such as microRNAs and fecal metabolomic profiles.

This work provides an integrated and up-to-date overview of the available evidence on novel biomarkers of intestinal inflammation, analyzing their biological basis, clinical utility, and analytical feasibility from a clinical laboratory perspective. Current evidence suggests that rather than replacing fecal calprotectin, these biomarkers provide valuable complementary information, supporting the development of multi-marker strategies aimed at a more accurate, personalized, and efficient assessment of intestinal inflammation across different clinical scenarios.

KEY WORDS

Inflammation, calprotectin, biomarkers, inflammation.

DESARROLLO DEL TEMA

La enfermedad inflamatoria intestinal (EII), que incluye fundamentalmente la enfermedad de Crohn y la colitis ulcerosa, se caracteriza por una inflamación crónica del tracto gastrointestinal con un curso clínico fluctuante y recurrente¹. Su etiología no es conocida totalmente, aunque se sabe que implica una desregulación inmunológica en respuesta a ciertos factores ambientales en individuos genéticamente predispuestos. Su diagnóstico y seguimiento requieren una evaluación precisa de la actividad inflamatoria, tradicionalmente basada en técnicas endoscópicas con toma de biopsias, consideradas el método de referencia para la valoración directa de la mucosa intestinal. Sin embargo, se trata de procedimientos invasivos, costosos y no exentos de riesgos, lo que ha impulsado el desarrollo y la incorporación de biomarcadores no invasivos en la práctica clínica².

En este contexto, la calprotectina fecal se ha consolidado como el biomarcador no invasivo más ampliamente utilizado para la detección de inflamación intestinal. Desde el punto de vista clínico, la calprotectina fecal ha demostrado una alta sensibilidad para el cribado de la EII, permitiendo diferenciarla de patologías funcionales como el síndrome del intestino irritable y reducir la necesidad de estudios endoscópicos innecesarios. Asimismo, es una herramienta útil para monitorizar la actividad de la EII, evaluar la curación mucosa e histológica, predecir recaídas y evaluar la respuesta al tratamiento en distintos escenarios clínicos².

Se trata de una proteína de la familia S100, contenida en los gránulos secundarios de los neutrófilos, cuya liberación refleja la infiltración granulocítica en zonas inflamadas de la mucosa intestinal. Una de las principales ventajas de la calprotectina fecal es su elevada estabilidad frente a la degradación por proteasas y microbiota intestinal, lo que facilita su manejo preanalítico y, junto con su buena correlación con la inflamación mucosa, ha respaldado su amplia implantación en la práctica clínica.

No obstante, la calprotectina presenta limitaciones relevantes que condicionan su especificidad diagnóstica, como su elevación en procesos inflamatorios, infecciosos o neoplásicos no relacionados con la EII, la influencia de determinados fármacos y factores fisiológicos, así como una notable variabilidad intraindividual e intermetodológica. Los distintos ensayos disponibles (ELISA, inmunoensayos automatizados y pruebas rápidas en el lugar de asistencia) presentan un rendimiento diagnóstico globalmente similar, pero no son intercambiables debido a diferencias cuantitativas relevantes, lo que obliga a utilizar siempre el mismo método en el seguimiento de un mismo paciente^3,4. Estas limitaciones han impulsado la búsqueda de nuevos biomarcadores que, más que sustituir a la calprotectina fecal, permitan complementar su información y mejorar la precisión diagnóstica y el manejo clínico de la inflamación intestinal.

Biomarcadores fecales emergentes de inflamación intestinal:

Lactoferrina fecal:

La lactoferrina es una glicoproteína presente en los gránulos secundarios de los neutrófilos y liberada durante la inflamación intestinal. Su determinación en heces refleja la infiltración neutrofílica de la mucosa. Diversos estudios y metaanálisis recientes han demostrado que la lactoferrina fecal presenta una buena sensibilidad y especificidad para diferenciar EII de patología funcional, con un rendimiento diagnóstico comparable al de la calprotectina fecal^5,6. No obstante, su menor estabilidad preanalítica y la limitada disponibilidad de métodos automatizados han condicionado su menor implantación en la rutina del laboratorio.

Proteína S100A12:

La proteína S100A12 pertenece a la familia S100 y es secretada casi exclusivamente por neutrófilos activados. A diferencia de la calprotectina, su expresión es más específica de inflamación intestinal activa. Estudios recientes sugieren que la S100A12 fecal puede presentar una mayor especificidad para la EII, especialmente en la diferenciación frente al síndrome del intestino irritable^7,8. Sin embargo, la evidencia disponible es aún limitada y su determinación no está ampliamente estandarizada.

M2-piruvato quinasa fecal:

La isoenzima M2 de la piruvato quinasa es un marcador de metabolismo celular acelerado y proliferación tisular. Su determinación fecal se ha propuesto como marcador de inflamación intestinal activa. Algunos estudios recientes han mostrado una sensibilidad aceptable para detectar inflamación, pero con una especificidad inferior a la de la calprotectina fecal, debido a su elevación en procesos neoplásicos y otras patologías gastrointestinales, lo que limita su utilidad clínica actual⁹.

Neopterina fecal:

La neopterina es un marcador de activación de la inmunidad celular producido por macrófagos estimulados por interferón gamma. Se ha asociado con actividad inflamatoria intestinal y podría aportar información complementaria sobre inflamación crónica y activación inmunitaria. Aunque algunos estudios apuntan a su posible utilidad como biomarcador adicional, la evidencia disponible es insuficiente para recomendar su uso rutinario en la práctica clínica¹⁰.

Tecnologías ómicas:

El desarrollo de tecnologías ómicas ha permitido identificar potenciales biomarcadores en heces de inflamación intestinal. Estudios basados en transcriptómica y microbioma han demostrado que determinados microARN fecales presentan patrones de expresión específicos en pacientes con EII, con potencial utilidad diagnóstica y pronóstica¹¹. Asimismo, la metabolómica fecal ha identificado perfiles metabólicos asociados a inflamación intestinal activa y alteraciones del ecosistema intestinal¹².

A pesar de su potencial, estas aproximaciones presentan actualmente importantes limitaciones para su aplicación clínica, como la falta de estandarización metodológica, el elevado coste, la complejidad analítica y la necesidad de validación en cohortes amplias y heterogéneas. En la actualidad, su uso se limita fundamentalmente al ámbito de la investigación.

Comparación con la calprotectina fecal:

En el contexto actual, la calprotectina fecal continúa siendo el biomarcador con mayor respaldo científico, disponibilidad analítica y validación en guías clínicas internacionales³^,⁴. Si bien marcadores como la lactoferrina fecal o la proteína S100A12 han mostrado un rendimiento comparable en determinados estudios, especialmente en la diferenciación entre EII y trastornos funcionales, la evidencia disponible no permite establecer de forma concluyente que su uso combinado con la calprotectina mejore de manera significativa los resultados clínicos.

No obstante, estos marcadores podrían aportar un valor añadido en escenarios específicos, como la interpretación de valores intermedios de calprotectina, situaciones de discordancia clínico-analítica o en pacientes con variabilidad intraindividual marcada. Asimismo, biomarcadores como la neopterina fecal podrían ofrecer información complementaria sobre la activación inmunitaria crónica, mientras que la M2-piruvato quinasa fecal podría reflejar aspectos metabólicos y proliferativos no captados directamente por la calprotectina. En este contexto, la estrategia más prometedora no parece ser la sustitución de la calprotectina fecal, sino su integración en enfoques multimarcador seleccionados, orientados a mejorar la estratificación de la actividad inflamatoria y a apoyar una toma de decisiones clínicas más precisa y personalizada¹³.

CONCLUSIONES

Desde el punto de vista del laboratorio clínico, la incorporación de nuevos biomarcadores para la evaluación de la inflamación intestinal debe abordarse considerando aspectos clave como la estandarización analítica, la automatización de los métodos, el coste-efectividad y, especialmente, el valor clínico añadido a la práctica asistencial. En este contexto, la calprotectina fecal sigue siendo el biomarcador no invasivo de referencia para la evaluación de la inflamación intestinal.

Los nuevos biomarcadores fecales emergentes presentan resultados prometedores, pero la evidencia actual respalda su utilización fundamentalmente como herramientas complementarias. En este escenario, el desarrollo de estrategias multimarcador, junto con la progresiva integración de tecnologías ómicas representan líneas de investigación clave que podrían mejorar el papel del laboratorio clínico en el manejo personalizado de la EII, permitiendo una toma de decisiones más precisa y ajustada a la complejidad de esta enfermedad inflamatoria crónica.

BIBLIOGRAFÍA

1. Ricciuto A, Griffiths AM. Clinical value of fecal calprotectin. Crit Rev Clin Lab Sci. 2019,56(5):307-20.
2. D’Amico F, Nancey S, Danese S, Peyrin-Biroulet L. A Practical Guide for Faecal Calprotectin Measurement: Myths and Realities. J Crohns Colitis. 2021,15(1):152-61
3. Iskandar HN, Ciorba MA. Biomarkers in inflammatory bowel disease: current practices and recent advances. Transl Res. 2012,159(4):313-25
4. Jukic A, Bakiri L, Wagner EF, Tilg H, Adolph TE. Calprotectin: from biomarker to biological function. Gut. 2021,70(10):1978-88
5. Zhou XL, Xu W, Tang XX, Luo LS, Tu JF, Zhang CJ, et al. Fecal lactoferrin in discriminating inflammatory bowel disease from irritable bowel syndrome: a diagnostic meta-analysis. BMC Gastroenterol. 2014,14:121
6. Wang Y, Pei F, Wang X, Sun Z, Hu C, Dou H. Diagnostic accuracy of fecal lactoferrin for inflammatory bowel disease: a meta-analysis. Int J Clin Exp Pathol. 2015,8(10):12319-32
7. Däbritz J, Langhorst J, Lügering A, Heidemann J, Mohr M, Wittkowski H, et al. Improving relapse prediction in inflammatory bowel disease by neutrophil-derived S100A12. Inflamm Bowel Dis. 2013,19(6):1130-8
8. Lopez RN, Leach ST, Lemberg DA, Duvoisin G, Gearry RB, Day AS. Fecal biomarkers in inflammatory bowel disease. J Gastroenterol Hepatol. 2017,32(3):577-582
9. Langhorst J, Elsenbruch S, Koelzer J, Rueffer A, Michalsen A, Dobos GJ. Noninvasive markers in the assessment of intestinal inflammation in inflammatory bowel diseases: performance of fecal lactoferrin, calprotectin, and PMN-elastase, CRP, and clinical indices. Am J Gastroenterol. 2008,103(1):162-9
10. Nancey S, Boschetti G, Moussata D, Cotte E, Peyras J, Cuerq C, et al. Neopterin is a novel reliable fecal marker as accurate as calprotectin for predicting endoscopic disease activity in patients with inflammatory bowel diseases. Inflamm Bowel Dis. 2013,19(5):1043-52
11. Lloyd-Price J, Arze C, Ananthakrishnan AN, Schirmer M, Avila-Pacheco J, Poon TW, Andrews E, et al. Multi-omics of the gut microbial ecosystem in inflammatory bowel diseases. Nature. 2019,569(7758):655-62
12. Franzosa EA, Sirota-Madi A, Avila-Pacheco J, Fornelos N, Haiser HJ, Reinker S, et al. Gut microbiome structure and metabolic activity in inflammatory bowel disease. Nat Microbiol. 2019,4(2):293-305
13. Clough J, Colwill M, Poullis A, Pollok R, Patel K, Honap S. Biomarkers in inflammatory bowel disease: a practical guide. Therap Adv Gastroenterol. 2024,17:1-19.