Nuevos biomarcadores en el cáncer de próstata

 

AUTORES

1. Amadid Leal Deluque. Médico especialista en Atención Primaria y Comunitaria. Atención Primaria sector Teruel. España.
2. Sarah Leal Úcar. Enfermera en Hospital Clínico Universitario Lozano Blesa, Zaragoza, España.

 

RESUMEN

El cáncer de próstata (CaP) es una patología muy frecuente en varones de países desarrollados. Tradicionalmente se ha empleado el antígeno prostático específico (PSA) para el diagnóstico, pronóstico y estadificación del CaP. Siendo la biopsia de próstata (BP) el método de confirmación de diagnóstico del mismo.

Sin embargo, la baja especificidad de dicho marcador frente a los procesos tumorales ha hecho que se hayan realizado múltiples estudios para encontrar alternativas útiles para el mejor manejo del CaP. Entre otras, cabe resaltar el empleo de biomarcadores que ha mejorado el abordaje del CaP en múltiples aspectos.

En esta revisión sistemática los biomarcadores se van a clasificar en función de su localización:

• Biomarcadores plasmáticos.
• Biomarcadores urinarios.
• Biomarcadores tisulares.

 

PALABRAS CLAVE

PSA, biomarcadores, cáncer de próstata, diagnóstico, pronóstico.

ABSTRACT

Prostate cancer (PCa) is a very common pathology in men in developed countries. Prostate-specific antigen (PSA) has traditionally been used for the diagnosis, prognosis and staging of PCa. Prostate biopsy (PB) is the method to confirm its diagnosis.

However, the low specificity of this marker against tumor processes has led to multiple studies being carried out to find useful alternatives for better management of PCa. Among others, it is worth highlighting the use of biomarkers that has improved the approach to PCa in multiple aspects.

In this systematic review, biomarkers will be classified according to their location:

• Plasma biomarkers.
• Urinary biomarkers.
• Tissue biomarkers.

 

KEY WORDS

PSA, biomarkers, prostate cancer, diagnosis, prognosis.

INTRODUCCIÓN

El cáncer no cutáneo más predominante en varones es el cáncer de próstata (CaP)¹, siendo el tumor más habitual en hombres residentes en países del primer mundo² y representando el motivo primordial de muerte asociada a cáncer¹.

En estadios iniciales, la enfermedad es silente por lo que resulta imprescindible orientar e individualizar el abordaje terapéutico a seguir¹.

A día de hoy, no hay un cribado sustentado en técnicas de imagen y/o marcadores que estén científicamente respaldados². A causa de esto, la detección precoz se realiza con el examen del antígeno prostático específico (PSA) en sangre y la ratificación del diagnóstico mediante biopsia de próstata (BP)¹.

El PSA es un marcador muy usado en el diagnóstico precoz, evolución y control tras la terapia médica. Debido a su escasa especificidad para la patología oncológica, se realizan múltiples biopsias, generalmente prescindibles, y sobrediagnósticos y sobretratamientos innecesarios.

Por lo dicho anteriormente, se ha creado la necesidad de encontrar nuevos biomarcadores². Debido al gran desarrollo de las investigaciones genéticas, especialmente con los biomarcadores, se ha podido abrir un abanico de nuevas situaciones para un mejor abordaje del CaP¹.

Por ello, el empleo de biomarcadores que resulten económicos, sean fácilmente reproducibles y predictivos es decisivo. Los estudios con biomarcadores se hallan sometidos a severos criterios para poder ser distribuidos. Sin embargo, su uso se ha visto ampliado en pro de obtener un mayor beneficio¹.

En este contexto, se han logrado resultados positivos procedentes esencialmente de plasma, orina y líquido seminal².

OBJETIVOS

El objetivo de este estudio es:

• Identificar individuos y factores de riesgo.
• Aumentar el nivel y la calidad de vida de pacientes con CaP.
• Proporcionar los conocimientos necesarios para mejorar las aptitudes profesionales.
• Promover una mejor calidad de vida al paciente afectado.

 

METODOLOGÍA

Este metaanálisis se basa en una revisión bibliográfica de artículos analizados en Pubmed publicados en castellano en 2022.

RESULTADOS

Los marcadores biológicos o biomarcadores son unas moléculas empleadas, por ejemplo, en el diagnóstico, seguimiento, pronóstico de evolución y respuesta a determinados procesos. Se pueden dividir en:

• Según el tipo:

-Biomarcadores de diagnóstico.

-Biomarcadores de predisposición.

-Biomarcadores de pronóstico.

-Biomarcadores predictivos.

• Según sus propiedades biofísicas:

 

-Ácidos nucleicos.

-Péptidos.

-Proteínas.

-Lípidos.

-Metabolitos.

-Otras moléculas pequeñas⁴.

Las particularidades de un biomarcador prototipo son:

• Seguridad.
• Obtención sencilla, recomendablemente con metodología no invasiva.
• Repetible.
• Económico.
• Valor predictivo negativo elevado.
• Tasa de falsos negativos reducida.
• Especificidad y sensibilidad elevadas.
• Optimizar el diagnóstico y la estadificación de la enfermedad; es importante que permita distinguir entre tumores agresivos de los de escasa malignidad.
• Ser apto para la evolución de la enfermedad.
• Controlar la respuesta al tratamiento.
• Ser autorizado en los estudios clínicos.
• Facilitar la elección de las mejores opciones, con los parámetros clínico-patológicos¹.

 

Los principales biomarcadores plasmáticos son:

• PHI:

 

Es una prueba que mezcla PSA total (PSA_t), PSA libre(PSA_l) y una isoforma muy específica del CaP (p2PSA). Se estima según la regla:

p2PSA	x √PSAt
PSAl

Su principal utilidad es disminuir la cantidad de BP en hombres con un PSA entre 4-10 ng/ml y exámenes rectales que no son sospechosos para cáncer. Además, desarrollaría una labor relevante en el control activo.

Está científicamente demostrado su uso para el diagnóstico previo a la realización de la primera BP, aunque no hay un valor de referencia.

La principal traba se produce al intentar implantar el test en la práctica diaria debido a la estabilidad del p2PSA porque puede modificarse tras su obtención (debe separarse dentro de las primeras tres horas tras la extracción).

• 4k score:

 

Es un test sustentado en un dispositivo de previsión de CaP empleando diversos parámetros como PSA_t, PSA_l, PSA intacto (PSA_i) y hks2 (calicreína glandular humana, es una proteasa sérica de la familia del PSA) mezclados con múltiples criterios clínicos como la edad, el tacto rectal y la existencia de BP previa.

Ha sido utilizado en varios estudios dando resultados satisfactorios. Por ejemplo, en un artículo europeo se observó que, al presentar un ABC de 0,8 – 0,9, se pudieron evitar realizar un 36 – 82% de BP. También se ha estudiado su vínculo con evolución desfavorable y/o pronóstico de mortalidad.

• STHLM3:

 

Es un patrón de pronóstico del riesgo de CaP que engloba múltiples variables:

-Proteínas plasmáticas, PSA, PSA_l, PSA_i, hk2…

-Variables clínicas, edad, antecedentes familiares, BP previa, tacto rectal…

-Variables genéticas, asentadas sobre 232 polimorfismos de nucleótidos.

A fecha de hoy, distintas investigaciones lo introducen en sus operaciones.

Sus principales limitaciones son su acceso reducido y su cálculo complejo.

• Nuevo test en estudio. Proclarix:

 

Es una prueba que fusiona cinco parámetros en un análisis matemático usado para predecir sus relaciones.

Al contrastarse con el PSA_l, se observó que con una sensibilidad del 90%, se duplicaba la probabilidad de evitar la BP (37% frente al 16%). No obstante, al aumentar la sensibilidad, se logró una especificidad mayor que la obtenida con PSA_l o con calculadoras de riesgo.

Otros estudios han demostrado su capacidad para evitar resonancia magnética (RMN) en un 38% y biopsias en un 33% de pacientes con muestras inespecíficas².

Los principales biomarcadores urinarios a tener en cuenta son:

• Prostate Cancer Antigen 3 (PCA 3):

 

Se empezó a emplear en 1999 y, desde entonces, es uno de los biomarcadores urinarios más utilizados.

Es una molécula de ARN que no está presente en el tejido prostático benigno, es decir, es muy específico para el CaP. Se obtiene al realizar un tacto rectal y se puede medir en orina.

Diversos estudios han tratado de incrementar su rigor diagnóstico y se llegó a la conclusión de que la mezcla de PCA 3 con otros criterios de riesgo como el tacto rectal, el porcentaje de PSA_l, la edad o el volumen prostático, entre otros, conseguía incrementarlo.

• SELECT MDX:

 

Se emplea para hallar molecularmente el CaP en orina.

Se miden los niveles urinarios de ARN mensajero (ARN_m) de dos genes (HOXC6 y DLX1) tras la realización de un tacto rectal.

Sus principales beneficios son su precisión y su potencial para detectar el riesgo de padecer un CaP clínicamente significativo.

Múltiples estudios han verificado su elevada sensibilidad para detectar CaP.

• TMPRSS2:ERG (T2E):

 

Es un oncogén de la familia de los factores de transcripción que está vinculado al CaP. Se fundamenta en la unión genética originada por reordenamiento cromosómico (unión de la proteasa transmembrana serina 2, TMPRSS y ERG) lo que origina la carcinogénesis.

Se encuentra en pruebas de orina de sujetos tras la realización de un tacto rectal en un 50% de los procesos cancerígenos y en el 75-80% de casos del CaP, con una especificidad mayor del 99%.

• Exo DX Prostate (IntelliScore):

 

Los exosomas son vesículas de membrana de minúsculo tamaño que son expulsadas por las células. Engloba parte del citoplasma de la célula madre y son vertidas en fluidos corporales como la orina y la sangre para su destrucción.

El test consiste en la realización de una biopsia líquida en la que se examinan las cifras urinarias de ARN exosómico, evitando hacer un tacto rectal preliminar. Su estudio resulta muy lucrativo porque el ARN tumoral se manifiesta en gran medida.

Mezcla parámetros diferentes a los valores clínicos y los asocia a la manifestación de tres genes distintos (ARN exosómico o PCA 3, TMPRSS2: ERG y SPDEF). Se obtiene un cálculo de riesgo que varía de 0 a 100 que diferencia entre tejido prostático benigno y CaP de bajo grado en varones con más de 50 años y PSA con cifras de 2-10ng/ml.

Un ensayo demostró que, si se hubiera empleado esta prueba, se podrían haber ahorrado el 20% de todas las BP y el 26% de las biopsias prescindibles (con diagnóstico de riesgo escaso o las negativas)⁵.

Los principales biomarcadores tisulares son:

• ConfirmMDx:

 

Es un biomarcador de metilación de ADN obtenido por biopsia de tejido prostático.

Principalmente se emplea la metilación de la enzima GSTP1 en el diagnóstico precoz de CaP puesto que se han localizado niveles altos e hipermetilación en muestras de lesiones precancerosas, en líquido seminal, plasma y orina en varones con CaP.

La prueba genética valora diversas enzimas que se hallan comúnmente en el CaP. Dichos marcadores han revelado un “efecto de campo” valioso, es decir, un resultado positivo de ConfirmMDx en una biopsia negativa para CaP indica que la técnica de la biopsia no halló células cancerosas.

Se utiliza para detectar BP negativas en sujetos con un probable CaP oculto.

Está incorporada en las guías del National Comprehensive Cancer Network (NCCN) para hombres con, por lo menos, una BP negativa preliminar. También ha sido ratificada por dos estudios:

-MATLOCK, analiza el proceso de metilación para detectar un cáncer oculto.

-DOCUMENTO, localiza un cáncer por medio de mecanismos de metilación en muestras negativas.

• Oncotype DX GPS:

 

Examen genético que estima la expresión de ARN_m de 17 genes vinculados al desarrollo y la subsistencia de células malignas.

Se emplea para el pronóstico del CaP de riesgo medio y bajo y está muy vinculado a metástasis, enfermedad desfavorable y recidiva tumoral.

• Decipher:

 

Prueba genética que evalúa la manifestación de ARN de 22 genes participantes en rutas biológicas trascendentales como la proliferación celular o las vías de señalización.

Se reconoce como clasificador genómico (CG) y se emplea en tejidos obtenidos en BP y prostatectomías radicales.

Valora la posibilidad de presentar metástasis a los 5 años tras la intervención quirúrgica y la mortalidad específica a los 10 años en sujetos con CaP de elevado riesgo.

La puntuación oscila entre 0 y 1, donde a mayor calificación, mayor riesgo de sufrir metástasis.

Las guías de la NCCN la incluyen en individuos con resultados positivos tras cirugía radical. Asimismo, aconsejan el uso de radioterapia adyuvante junto a tratamiento hormonal en pacientes con valores de Decipher por encima de 0,6 puntos.

• Prolaris:

 

Test genético que valora la manifestación de 31 genes del desarrollo celular que constituyen un factor pronóstico más fuerte que el PSA. Se efectúa en tejidos procedentes de BP o resección transuretral de próstata (RTU) y resulta provechosa para:

-Determinar el control y/o el tratamiento activo en sujetos con CaP de riesgo medio o bajo.

-Reconocer a individuos de elevado riesgo que puedan aprovecharse de un tratamiento adyuvante.

Se obtiene una calificación sustentada en variaciones de los parámetros de manifestación de dichos genes. Por ello, una nota alta implica más probabilidad de evolución del CaP en pacientes con la enfermedad localizada. Su propósito fundamental es reforzar la mejor opción entre vigilancia activa y/o tratamiento radical (radiación o cirugía).

La NCCN la aplican en varones con CaP de riesgo bajo y muy bajo con biopsias positivas y una esperanza de vida mayor de 10 años.

• Promark:

 

Panel pronóstico en el que se utilizan proteínas (ocho marcadores proteicos) para pronosticar la violencia tumoral en cánceres de riego bajo y moderado.

Se obtiene una calificación que oscila de 0 a 1 y se debe tener en cuenta:

-≤ 0,33 puntos, el valor predictivo fue positivo para los pacientes de muy bajo y bajo riesgo.

-≥ 0,8 puntos, el valor predictivo fue negativo para todos los individuos de riesgo.

Presagia la enfermedad desfavorable en el momento de la intervención quirúrgica en sujetos con riesgo muy bajo o bajo tenidos en cuenta para ser sometidos a un control activo.

• PSMA:

 

Es una proteína principalmente extracelular que se manifiesta repetidamente de manera variada en las células prostáticas malignas. Se vincula a la evolución del CaP con peor pronóstico¹.

 

CONCLUSIONES

En urología, el PSA es el biomarcador más empleado; a pesar de haber sido duramente criticado por su baja especificidad y su incapacidad de predecir una respuesta a múltiples tratamientos. Concretamente en el CaP, el PSA resulta necesario para el diagnóstico y determinar sus fases³.

Aunque el PSA es el eje central en el diagnóstico del CaP, recientemente, han prosperado múltiples biomarcadores valiosos para reforzar determinadas opciones, como la realización de primeras biopsias o su repetición.

Existen testimonios que justifican su empleo para disminuir el número de biopsias innecesarias y los inconvenientes que comportan.

Al detectar la existencia de tumores clínicamente significativos, ayudan a diferenciar entre pacientes que necesitaría un tratamiento más agresivo de aquellos que no. No obstante, el principal obstáculo aparece en el momento en el que el urólogo debe elegir el mejor biomarcador para un contexto concreto. A raíz de esto, resulta necesario realizar más estudios en los que se comparen todos los biomarcadores y poder seleccionar el más adecuado⁵.

Gracias a la bajada de costes y al perfeccionamiento de los procedimientos con biomarcadores se ha logrado que se empleen más frecuentemente, como puede ser el caso de microARN específicos³.

Por ejemplo, en el caso de los biomarcadores tisulares, se están empleando de manera significativa en el perfeccionamiento del diagnóstico y tratamiento del CaP.

Sin embargo, esto tiene dos perspectivas diferentes. Por un lado, hay un gran abanico de biomarcadores tisulares y, por el otro, supone un reto para los investigadores y los organismos reguladores su valoración y priorización¹.

 

BIBLIOGRAFÍA

1. Álvarez Múgica M, Jalón Monzón. Biomarcadores tisulares en cáncer de próstata. Arch. Esp. Urol. 2022;75(2):185-194.
2. Gómez Gómez E, Puche Sanz I, Valero Rosa J, Carrasco Valiente J, Campos Hernández JP, Anglada Curado FJ. Biomarcadores plasmáticos en el diagnóstico y caracterización del cáncer de próstata. Arch. Esp. Urol. 2022;75(2):156-164.
3. Rubio-Briones J, Borque-Fernando A. Actualización en biomarcadores tumorales en urología. Arch. Esp. Urol. 2022;75(2):93-94.
4. Mengual L. Tecnología molecular para optimizar el uso de biomarcadores en la clínica. Arch. Esp. Urol. 2022;75(2):103-112.
5. Ballesteros Ruiz C, Álvarez-Maestro M, Aguilera Bazán A, Martínez-Piñeiro L. Biomarcadores urinarios en el diagnóstico de cáncer de próstata. Arch. Esp. Urol. 2022;75(2):165-172.