Papel del microbioma intestinal en la patogénesis de la EII

Nº de DOI: 10.34896/RSI.2025.53.13.001

AUTORES

1. Nancy Lizbeth Salazar Ramirez. Médica Universidad Técnica de Machala, Médico General, Huaquillas, Ecuador, https://orcid.org/0009-0003-0950-2218
2. Michelle Valeria Zeballos García. Médica Universidad Católica de Santiago de Guayaquil, Médico General Centro Médico de Especialidades Rosa de Sarón, https://orcid.org/0009-0009-1970-0430
3. Andrea Jazmín Cantos Rodríguez. Médica Universidad Católica Santiago de Guayaquil, Médico Ocupacional Servicios Médicos del Ecuador, https://orcid.org/0009-0009-1216-5922
4. Tatiana Alexandra Maldonado Chillogalli. Médico General del Hospital José Carrasco Arteaga, Cuenca, Ecuador, https://orcid.org/0009-0007-2896-3334
5. Cristina Fernanda Soria Molina. Médico General Universidad Central del Ecuador Médico Residente Hospital IESS Riobamba, Ecuador.

RESUMEN

La enfermedad inflamatoria intestinal (EII), que engloba la enfermedad de Crohn y la colitis ulcerosa, es una patología crónica mediada por el sistema inmune y caracterizada por la inflamación del tracto gastrointestinal. Su patogénesis es compleja, y evidencia creciente sitúa al microbioma intestinal como un factor central. Esta revisión sistemática analiza cómo la disbiosis—alteraciones en la composición y función de la comunidad microbiana intestinal, incluyendo bacterias, hongos y virus—contribuye al desarrollo y progresión de la EII. Mediante una búsqueda en PubMed, Scopus y ScienceDirect de artículos publicados entre 2014 y 2024, se sintetizó la evidencia actual. Los hallazgos confirman una reducción en la diversidad microbiana, con un agotamiento de taxones bacterianos beneficiosos (ej. Firmicutes como Faecalibacterium prausnitzii) y una expansión de patobiontes (ej. Proteobacteria). Adicionalmente, se observa una disbiosis fúngica (micobioma) y viral (viroma), que contribuyen al desequilibrio inmunitario. A nivel funcional, la disbiosis conduce a una producción deficiente de metabolitos antiinflamatorios como los ácidos grasos de cadena corta (AGCC) y los derivados del triptófano, y altera el metabolismo de los ácidos biliares. Estos cambios comprometen la integridad de la barrera epitelial, promueven respuestas inmunes proinflamatorias (Th1/Th17) y perpetúan el daño tisular. La integración de datos multi-ómicos revela que estas alteraciones funcionales pueden servir como biomarcadores precoces. Se concluye que un enfoque holístico del microbioma es esencial para desarrollar futuras estrategias diagnósticas y terapéuticas personalizadas, como el uso de probióticos de nueva generación y el trasplante de microbiota fecal optimizado.

PALABRAS CLAVE

Microbioma intestinal, microbioma, viroma, enfermedad inflamatoria intestinal (EII), disbiosis, patogénesis, metabolitos microbianos, inmunidad de mucosas.

ABSTRACT

Inflammatory bowel disease (IBD), encompassing Crohn’s disease and ulcerative colitis, is a chronic, immune-mediated disorder characterized by inflammation of the gastrointestinal tract. Its pathogenesis is multifactorial, with growing evidence positioning the gut microbiome as a central element. This systematic review examines how dysbiosis—alterations in the composition and function of the intestinal microbial community, including bacteria, fungi, and viruses—contributes to the onset and progression of IBD. Through a comprehensive search of PubMed, Scopus, and ScienceDirect databases for studies published between 2014 and 2024, current evidence was synthesized. Findings demonstrate a reduction in microbial diversity, characterized by the depletion of beneficial bacterial taxa (e.g., Firmicutes such as Faecalibacterium prausnitzii) and an expansion of pathobionts (e.g., Proteobacteria). Additionally, fungal (mycobiome) and viral (virome) dysbiosis have been observed, further contributing to immune imbalance. Functionally, dysbiosis leads to impaired production of anti-inflammatory metabolites such as short-chain fatty acids (SCFAs) and tryptophan derivatives, and disrupts bile acid metabolism. These changes compromise epithelial barrier integrity, promote pro-inflammatory immune responses (Th1/Th17), and perpetuate tissue injury. Integration of multi-omics data reveals that these functional alterations may serve as early biomarkers. In conclusion, a holistic approach to the microbiome is essential for the development of future diagnostic and personalized therapeutic strategies, including next-generation probiotics and optimized fecal microbiota transplantation.

KEY WORDS

Gut microbiome, mycobiome, virome, inflammatory bowel disease (IBD), dysbiosis, pathogenesis, microbial metabolites, mucosal immunity.

INTRODUCCIÓN

La enfermedad inflamatoria intestinal (EII) representa un desafío sanitario global, con una prevalencia en aumento, especialmente en países industrializados. Sus dos fenotipos principales, la enfermedad de Crohn (EC) y la colitis ulcerosa (CU), resultan de una respuesta inmunitaria desregulada hacia la microbiota intestinal en individuos genéticamente susceptibles¹². Si bien la predisposición genética (ej. polimorfismos en genes como NOD2, ATG16L1) es un factor de riesgo conocido, no explica por sí sola la creciente incidencia, lo que subraya el papel crítico de los factores ambientales³.

El microbioma intestinal, una comunidad ecológica densa y diversa compuesta por bacterias, arqueas, virus (viroma) y hongos (micobioma), es fundamental para la fisiología del huésped. En un estado de simbiosis o eubiosis, el microbioma desempeña funciones vitales como la digestión de nutrientes, la producción de vitaminas, la protección contra patógenos y, crucialmente, la educación y maduración del sistema inmunitario⁴. Sin embargo, la alteración de este equilibrio, denominada disbiosis, es una característica distintiva de la EII. Factores asociados al estilo de vida occidental, como dietas ricas en grasas saturadas y azúcares, el uso de antibióticos, y el estrés, han sido implicados como potentes inductores de disbiosis⁵.

En pacientes con EII, la respuesta inmune aberrante no se dirige contra patógenos exógenos, sino contra microorganismos comensales que en condiciones normales son tolerados. Esta pérdida de tolerancia inmunológica desencadena una cascada inflamatoria crónica que daña la mucosa intestinal⁶. Esta revisión tiene como objetivo sintetizar la evidencia actual sobre cómo la disbiosis bacteriana, fúngica y viral contribuye a la patogénesis de la EII, explorando los mecanismos moleculares y las implicaciones clínicas.

OBJETIVOS

• Objetivo general: Revisar de forma integral el papel del microbioma intestinal (bacterias, hongos y virus) y sus metabolitos en la patogénesis de la EII.
• Objetivos específicos:
  • Describir las alteraciones composicionales (disbiosis) del bacterioma, microbioma y viroma en pacientes con EII.
  • Analizar los mecanismos funcionales y metabólicos mediante los cuales la disbiosis promueve la inflamación.
  • Evaluar la interacción entre la susceptibilidad genética del huésped, los factores ambientales y el microbioma.
  • Discutir el potencial de biomarcadores microbianos y metabolómicos para el diagnóstico, pronóstico y tratamiento de la EII.

MÉTODO

Se realizó una búsqueda sistemática de literatura en las bases de datos PubMed, ScienceDirect y Scopus. Se utilizaron los términos de búsqueda («Inflammatory Bowel Disease» OR «Crohn’s Disease» OR «Ulcerative Colitis») AND («microbiome» OR «microbiota» OR «dysbiosis» OR «mycobiome» OR «virome» OR «metabolome»). Se incluyeron artículos publicados entre enero de 2014 y agosto de 2024, enfocándose en revisiones sistemáticas, meta-análisis, estudios de cohortes longitudinales y estudios mecanísticos. Se excluyeron informes de casos, editoriales y estudios en animales sin una clara traslación a la patología humana. La selección siguió las directrices PRISMA. De un total inicial de 450 artículos, se realizó un cribado por título y resumen, seleccionando 80 para análisis a texto completo. Finalmente, 42 artículos fueron incluidos en esta síntesis cualitativa.

RESULTADOS

1. Disbiosis Bacteriana: Composición y Función:

El hallazgo más consistente en la EII es una reducción de la diversidad alfa (riqueza y uniformidad de especies dentro de una muestra) y una alteración de la diversidad beta (diferencias en la composición entre individuos)⁷. Se observa una marcada disminución del filo Firmicutes, especialmente de clústeres de Clostridia que incluyen a productores clave de butirato como Faecalibacterium prausnitzii y ***Roseburia spp.***⁸. F. prausnitzii no solo produce butirato, un ácido graso de cadena corta (AGCC) que nutre a los colonocitos y tiene efectos antiinflamatorios, sino que también secreta metabolitos que bloquean la vía proinflamatoria NF-κB⁹.

Simultáneamente, se produce una expansión del filo Proteobacteria, que incluye a patobiontes facultativos como Escherichia coli adherente-invasiva (AIEC)¹⁰. Estas bacterias prosperan en el ambiente inflamado de la mucosa intestinal, que es más rico en oxígeno y nitratos, y poseen factores de virulencia que les permiten adherirse e invadir las células epiteliales, perpetuando la respuesta inmune.

2. El Papel Emergente del Microbioma y el Viroma:

La disbiosis en la EII no se limita a las bacterias.

• Micobioma (Hongos): Se ha descrito una disbiosis fúngica, caracterizada por un aumento de la proporción Basidiomycota/Ascomycota y una mayor abundancia de Candida albicans y Malassezia restricta, junto con una disminución de Saccharomyces cerevisiae en pacientes con EC¹¹¹². Las interacciones inter-reino son cruciales; por ejemplo, C. albicans puede exacerbar la inflamación en modelos de colitis, mientras que la presencia de anticuerpos contra S. cerevisiae (ASCA) es un conocido marcador serológico para la EC.
• Viroma (Virus): El viroma intestinal está dominado por bacteriófagos (virus que infectan bacterias). En la EII, se ha observado un aumento en la abundancia y diversidad de bacteriófagos del orden Caudovirales¹³. Esta expansión podría contribuir a la disbiosis bacteriana al lisar bacterias comensales beneficiosas y liberar patrones moleculares asociados a patógenos (PAMPs) que activan la inmunidad innata.

3. Alteraciones Funcionales y Metabólicas:

La disbiosis composicional se traduce en profundas alteraciones funcionales:

• Deficiencia de AGCC: La reducción de bacterias productoras de butirato, propionato y acetato compromete la integridad de la barrera intestinal. El butirato es la principal fuente de energía para los colonocitos e induce la expresión de proteínas de unión estrecha. Además, inhibe las histonas deacetilasas (HDAC), promoviendo la diferenciación de linfocitos T reguladores (Treg), que son cruciales para mantener la tolerancia inmunológica¹⁴.
• Metabolismo de Ácidos Biliares: Las bacterias intestinales convierten los ácidos biliares primarios en secundarios (como el ácido desoxicólico y el litocólico). En la EII, esta conversión está alterada. Los ácidos biliares secundarios actúan como moléculas de señalización a través de receptores como el FXR, que tiene efectos antiinflamatorios en el intestino. Su deficiencia contribuye a la inflamación¹⁵.
• Metabolismo del Triptófano: El triptófano de la dieta es metabolizado por la microbiota en indol y sus derivados. Estos compuestos son ligandos para el Receptor de Hidrocarburos de Arilo (AhR), un factor de transcripción que es vital para la homeostasis de la mucosa, promoviendo la producción de IL-22 (que refuerza la barrera) y la función de las células linfoides innatas¹⁶. La disbiosis en la EII conduce a una producción deficiente de ligandos de AhR, debilitando las defensas del huésped.

4. Interacción con la Genética del Huésped y el Ambiente:

La disbiosis actúa sobre un fondo genético susceptible. Por ejemplo, polimorfismos en el gen NOD2, el principal factor de riesgo para la EC, alteran la capacidad de las células de Paneth para secretar péptidos antimicrobianos (defensinas), lo que lleva a un control deficiente de la microbiota¹⁷. De manera similar, variantes en ATG16L1 afectan la autofagia (específicamente la xenofagia), un proceso celular para eliminar bacterias intracelulares como la AIEC¹⁸.

Factores ambientales como la dieta modulan directamente el microbioma. Las dietas altas en fibra promueven bacterias productoras de AGCC, mientras que las dietas ricas en grasas y emulsionantes se han asociado con una microbiota proinflamatoria y una barrera intestinal permeable¹⁹.

DISCUSIÓN

La evidencia actual consolida al microbioma intestinal como un actor central y dinámico en la patogénesis de la EII. La disbiosis no es un mero epifenómeno, sino que participa activamente en un círculo vicioso con el sistema inmunitario del huésped. En individuos susceptibles, una alteración inicial del microbioma (por factores dietéticos o antibióticos) puede comprometer la barrera intestinal. Esto permite la translocación de componentes microbianos, activando una respuesta inmune. La inflamación resultante altera el microambiente intestinal (ej. aumento de oxígeno y nitratos), favoreciendo la expansión de patobiontes y perpetuando aún más la disbiosis y la inflamación⁶^,²⁰.

La inclusión del microbioma y el viroma en este modelo patogénico ofrece una visión más completa. Las interacciones inter-reino son complejas y pueden ser sinérgicas en la promoción de la inflamación. Por ejemplo, la biopelícula formada por E. coli y C. albicans puede aumentar la virulencia de ambos microorganismos¹².

Una de las principales limitaciones en el campo sigue siendo establecer la causalidad. La mayoría de los estudios son transversales y es difícil discernir si la disbiosis es causa o consecuencia de la enfermedad. Sin embargo, estudios longitudinales como el proyecto GEM (Genetic, Environmental, Microbial) son cruciales. Este estudio, que sigue a familiares sanos de pacientes con EC, ha identificado que alteraciones en la función microbiana (como un aumento de la actividad proteolítica) preceden al diagnóstico clínico, sugiriendo un papel causal²¹.

Para el futuro, la investigación debe centrarse en:

1. Estudios longitudinales multi-ómicos: Integrar metagenómica, metatranscriptómica, metabolómica y datos inmunológicos del huésped en cohortes de pacientes desde el debut de la enfermedad (incluso en fases preclínicas).
2. Modelos mecanicistas: Utilizar ratones gnotobióticos (libres de gérmenes y colonizados con microbiotas específicas) y organoides intestinales para descifrar las vías moleculares exactas.
3. Terapias basadas en el microbioma: Ir más allá de los probióticos convencionales. El trasplante de microbiota fecal (TMF) ha mostrado eficacia, especialmente en la CU²². El futuro apunta hacia consorcios microbianos definidos, probióticos de nueva generación (ej. Akkermansia muciniphila) y postbióticos (metabolitos microbianos como el butirato) para restaurar funciones específicas.

CONCLUSIONES

El microbioma intestinal es un pilar en la patogénesis de la EII. La disbiosis, que afecta a bacterias, hongos y virus, no es solo un cambio en la composición, sino una alteración funcional profunda que interrumpe la simbiosis con el huésped. La producción alterada de metabolitos clave como los AGCC, los ácidos biliares secundarios y los derivados del triptófano compromete la barrera intestinal y desregula la respuesta inmunitaria. Esta comprensión mecanicista está abriendo la puerta a una nueva era en el manejo de la EII, con el desarrollo de biomarcadores no invasivos para el diagnóstico temprano y terapias microbióticas personalizadas que buscan restaurar la función ecológica del intestino.

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