Proteinosis alveolar pulmonar

Nº de DOI: 10.34896/RSI.2023.89.32.001

AUTORES

1. Ana García Esteban. Neumóloga Residente Hospital Clínico Zaragoza.
2. Xunxiao Lin. Neumóloga Residente Hospital Clínico Zaragoza.
3. Guillermo Samuel Loscertales Vacas. Neumólogo Residente Hospital Clínico Zaragoza.
4. Marta Martín Lana. Neumóloga Residente Hospital Clínico Zaragoza.
5. Lucía Elosua Prats. Neumóloga Residente Hospital Clínico Zaragoza.
6. Patricia Iñiguez de Heredia Monforte. Neumóloga Residente Hospital Clínico Zaragoza.

RESUMEN

La proteinosis alveolar pulmonar (PAP) es una enfermedad intersticial muy infrecuente que se produce por un acúmulo excesivo de los lípidos y proteínas que componen el surfactante alveolar. El tipo más frecuente es la PAP autoinmune, que se produce por una alteración en la función de los macrófagos alveolares, encargados de eliminar el surfactante, debido a la presencia de anticuerpos que se dirigen contra el factor estimulante de colonias de granulocitos y macrófagos (GM-CSF). Es una patología más frecuente en varones y hasta un tercio de los pacientes son asintomáticos o presentan síntomas leves. En la tomografía de tórax es característica la presencia de infiltrados parcheados bilaterales en vidrio deslustrado y el patrón en “crazy paving” pero el diagnóstico de certeza se establece mediante el lavado broncoalveolar (BAL), en el que se visualizan depósitos de material lipoproteinaceo PAS positivo. El lavado pulmonar total sigue siendo el tratamiento de elección, seguido por el tratamiento con GM-CSF recombinante inhalada o subcutánea.

PALABRAS CLAVE

Proteinosis alveolar pulmonar, factor estimulante de colonias de granulocitos y macrófagos, lavado pulmonar total.

ABSTRACT

Pulmonary alveolar proteinosis (PAP) is a very rare interstitial disease caused by an excessive accumulation of lipids and proteins that make up alveolar surfactant. The most frequent type is autoimmune PAP, which is produced by an alteration in the function of alveolar macrophages, responsible for eliminating surfactant, due to the presence of antibodies that are directed against granulocyte-macrophage colony-stimulating factor (GM-CSF). It is predominantly a male disease and up to a third of patients are asymptomatic or have mild symptoms. Chest tomography is characterized by the presence of bilateral patchy infiltrates on ground glass and the «crazy paving» pattern, but the definite diagnosis is established by bronchoalveolar lavage (BAL), in which PAS-positive lipoproteinaceous material deposits are visualized. Whole lung lavage remains first-line treatment, followed by treatment with inhaled or subcutaneous recombinant GM-CSF.

KEY WORDS

Pulmonary alveolar proteinosis, granulocyte-macrophage colonies, whole lung lavage.

INTRODUCCIÓN

La proteinosis alveolar pulmonar (PAP) es una enfermedad intersticial muy infrecuente, descrita por primera vez en 1958¹, que se produce por un acúmulo excesivo de los lípidos y proteínas que componen el surfactante alveolar, sintetizado y secretado por las células epiteliales tipo II y que desempeña un papel fundamental en la función pulmonar al reducir la tensión superficial de los alvéolos, evitando su colapso durante la espiración. Asimismo, también contribuye a la defensa del huésped frente a microorganismos patógenos^{2, 3}.

OBJETIVO

El objetivo de esta revisión es describir la proteinosis alveolar pulmonar, los signos y síntomas característicos, así como las pruebas complementarias necesarias para su diagnóstico y los tratamientos de los que disponemos en la actualidad.

MATERIAL Y MÉTODO

Se ha realizado una revisión bibliográfica sobre la literatura científica existente en las principales bases de datos (PubMed, Medline, Cochrane), seleccionando aquellos artículos científicos con mayor factor de impacto.

RESULTADOS

La PAP se clasifica, según el mecanismo patogénico subyacente, en primaria, secundaria, congénita e inclasificable³. La PAP secundaria se produce como consecuencia de la exposición ambiental, como en el caso de trabajadores expuestos a sílice, o bien es secundaria a algunas enfermedades, siendo la más frecuente el síndrome mielodisplásico. La PAP congénita supone únicamente el 2% de los casos, aparece fundamentalmente en niños y se produce como consecuencia de mutaciones que alteran la producción de surfactante².

A su vez, la PAP primaria incluye dos entidades, la PAP hereditaria y la PAP autoinmune. De todas ellas, el tipo más frecuente es la PAP autoinmune, que supone aproximadamente el 90-95% de los casos³. En condiciones normales, las proteínas y los lípidos que componen el surfactante son reutilizados por las células epiteliales tipo II o bien son procesados y eliminados por los macrófagos alveolares, pero en la PAP autoinmune se produce una alteración en la función de estos macrófagos, debido a la presencia de anticuerpos que se dirigen contra el factor estimulante de colonias de granulocitos y macrófagos (GM-CSF), lo que impide el adecuado catabolismo del material lipoproteinaceo que compone el surfactante pulmonar, con la consiguiente acumulación en los alvéolos de material eosinofílico, cuerpos lamelares y macrófagos espumosos^2,4. Asimismo, los neutrófilos también se ven afectados, perdiendo sus capacidades fagocíticas y bactericidas². Por esta razón, los pacientes con PAP autoinmune también tienen un mayor riesgo de infecciones sistémicas⁵, incluyendo aquellas producidas por micobacterias y Nocardia³.

Por último, la PAP hereditaria se debe a la mutación del gen que codifica las subunidades del receptor GM-CSF, lo que afecta a la capacidad del GM-CSF para llevar a cabo su función, por lo que clínica e histológicamente es idéntica a la PAP autoinmune⁵.

Se trata de una patología más frecuente en varones que suele diagnosticarse en la cuarta-quinta década de la vida⁴. Como factores de riesgo se han descrito fundamentalmente el tabaquismo y la exposición ocupacional a diversos polvos inhalados⁵. Clínicamente hasta un tercio de los pacientes son asintomáticos o presentan síntomas leves con un curso insidioso, lo que contribuye a que la PAP se trate de una enfermedad infradiagnosticada^{2, 3}. Aunque no existen síntomas específicos, lo más frecuentes son la disnea progresiva, seguida por una tos crónica que se puede acompañar de expectoración⁶. Estos pacientes también pueden presentar síntomas sistémicos como astenia o pérdida de peso y, en ocasiones, fiebre y/o hemoptisis, aunque estos últimos suelen aparecer en el contexto de una sobreinfección^4,5.

En cuanto al diagnóstico, durante la exploración física podemos constatar crepitantes inspiratorios en la auscultación pulmonar hasta en la mitad de los pacientes⁵. En la radiografía de tórax es frecuente objetivar infiltrados alveolares bilaterales simétricos, sobre todo en la región perihiliar y basal, mientras que en la tomografía computarizada de tórax de alta resolución (TACAR) es característica la presencia de infiltrados parcheados bilaterales en vidrio deslustrado y un engrosamiento septal interlobular que se define como patrón en “crazy paving”⁴. Estos hallazgos no son patognomónicos de la PAP, pero pueden ayudar a orientar el diagnóstico y el grado de gravedad de las imágenes de la tomografía se correlaciona con la gravedad de la enfermedad y el deterioro de la función pulmonar⁵. Analíticamente es posible encontrar una elevación de reactantes de fase aguda, como el lactato deshidrogenasa (LDH), la velocidad de sedimentación globular (VSG) o la proteína C reactiva (PCR), así como de determinados biomarcadores, entre ellos la glicoproteína KL-6 o el antígeno carcinoembrionario (CEA), pero no son específicos³. Por el contrario, la presencia de títulos elevados de anticuerpos anti-GM-CSF, con una concentración superior a 19 μg/mL, es específica de la PAP autoinmune⁵ y es un hallazgo presente en el 90% de los casos². Los hallazgos en el estudio funcional respiratorio son inespecíficos, pero, en fases avanzadas, es frecuente objetivar un patrón restrictivo que se acompaña de un descenso en la capacidad de difusión de monóxido de carbono (DLCO) y un aumento del gradiente alveolo-arterial de oxígeno, relacionándose este último con el grado de gravedad de la enfermedad⁵. Asimismo, la desaturación durante el ejercicio objetivada mediante la prueba de marcha de 6 minutos también es un indicador fiable del nivel de gravedad³.

En la mayoría de los casos, el diagnóstico de certeza se establece mediante el lavado broncoalveolar (BAL), de aspecto característicamente lechoso y opaco, cuyo estudio microscópico revela habitualmente la presencia de macrófagos grandes y espumosos con gránulos eosinofílicos en su interior que se tiñen con ácido peryódico de Schiff (PAS)⁵. Además, la obtención de tejido mediante biopsia pulmonar quirúrgica o transbronquial nos ayudará a asegurar el diagnóstico.

La evolución de esta enfermedad es muy variable, incluyendo desde la resolución espontánea hasta el desenlace mortal por infecciones o un fracaso respiratorio progresivo⁴.

El lavado pulmonar total sigue siendo el tratamiento de elección en pacientes con PAP primaria que presentan síntomas graves o afectación significativa de su función pulmonar, aunque recientemente han surgido nuevas alternativas dirigidas a la suplementación con GM-CSF recombinante o a la reducción de los anticuerpos anti-GM-CSF con fármacos como el rituximab o la plasmaféresis. En el caso de la PAP secundaria, el tratamiento consiste en la corrección de la causa subyacente⁵.

El lavado pulmonar total es un procedimiento invasivo que requiere la colocación de un tubo endotraqueal de doble luz bajo anestesia general cuya correcta colocación debe comprobarse mediante broncoscopia flexible⁶. Requiere la ventilación de un único pulmón y el lavado de cada pulmón se suele realizar en sesiones separadas, empezando por el más afectado⁵. La intervención consiste en infundir múltiples alícuotas de solución salina con el objetivo de disolver y eliminar el sedimento de material lipoproteinaceo acumulado en los alveolos⁶. El volumen de solución salina que se instila durante el procedimiento generalmente varía de 5 a 40 litros por pulmón⁵.

Se realizan instilaciones secuenciales de 500cc de solución salina previamente calentada a 38ºC para evitar las consecuencias perjudiciales de la hipotermia e, inmediatamente tras la instalación de cada alícuota, el drenaje del pulmón se produce por gravedad. Además, se puede emplear un dispositivo de percusión torácica para aumentar el rendimiento del lavado⁵. Al finalizar el procedimiento, el líquido residual debe aspirar mediante el fibrobroncoscopio⁶.

CONCLUSIONES

• La proteinosis alveolar es una enfermedad rara e infradiagnosticada debido al cuadro clínico insidioso que presenta y a la baja especificidad de los hallazgos radiológicos y analíticos.
• La fibrobroncoscopia continúa siendo la herramienta fundamental para obtener un lavado broncoalveolar que permita establecer el diagnóstico con certeza.
• El tratamiento de primera línea para la PAP sigue siendo el lavado pulmonar total pero siempre deben tenerse en cuenta sus indicaciones e individualizar la elección del tratamiento en cada caso.
• Recientemente han surgido otros tratamientos prometedores para la PAP, pero es necesario profundizar en su investigación para establecer su indicación con un nivel de evidencia alto. Además, es posible que en el futuro los casos más graves precisan terapias combinadas.

BIBLIOGRAFÍA

1. Rosen SH, Castleman B, Liebow AA. Pulmonary alveolar proteinosis. N. Engl. J. Med. 1958; 258: 1123–42.
2. Jouneau S, Ménard C, Lederlin M. Pulmonary alveolar proteinosis. Respirology. 2020; 25(8): 816-826.
3. Trapnell BC, Nakata K, Bonella F, Campo I, Griese M, Hamilton J et al. Pulmonary alveolar proteinosis. Nat Rev Dis Primers. 2019; 5(1): 16.
4. Kumar A, Abdelmalak B, Inoue Y, Culver DA. Pulmonary alveolar proteinosis in adults: pathophysiology and clinical approach. Lancet Respir Med. 2018; 6(7): 554-565.
5. Iftikhar H, Nair GB, Kumar A. Update on Diagnosis and Treatment of Adult Pulmonary Alveolar Proteinosis. Ther Clin Risk Manag. 2021; 17: 701-710.
6. Michaud G, Reddy C, Ernst A. Whole-lung lavage for pulmonary alveolar proteinosis. Chest. 2009; 136(6) : 1678-1681.