Revisión monográfica de las características de los linfomas cutáneos primarios de célula B

AUTORES

1. Sofía Martín-Consuegra Ramos. Facultativa Especialista de Área en Hematología, Hospital Comarcal de Alcañiz, Teruel.
2. María Calderón Calvente. Facultativa Especialista de Área Medicina Nuclear, Unidad Clínica Multihospitalaria de Medicina Nuclear de Aragón, Zaragoza.
3. Sergio Garrido Ballesteros. Médico de Atención Continuada, Centro de Salud Las Fuentes de Ebro, Zaragoza.
4. Eduardo Muñoz Espinosa. Enfermero de Atención Continuada, Centro de Salud Las Fuentes de Ebro, Zaragoza.
5. Elena Lou Calvo. Médico de Urgencia Hospitalaria, Servicio de Urgencias, Hospital Universitario Miguel Servet, Zaragoza.
6. Alberto Villota Bello. Médico de Urgencias Hospitalaria, Servicio de Urgencias, Hospital Universitario Miguel Servet, Zaragoza.

RESUMEN

Los linfomas cutáneos primarios (LCP) son neoplasias del sistema inmune extraganglionares con tropismo por la piel y sin evidencia de afectación ganglionar primaria al diagnóstico. Se clasifican en dos grupos: LCP de célula T y LCP de célula B. Los LCP de célula B son el grupo menos frecuente y se dividen en los siguientes subtipos: linfoma cutáneo primario de células B de la zona marginal, linfoma cutáneo primario de células B centrofoliculares, linfoma cutáneo primario difuso de célula grande, tipo pierna; úlcera mucocutánea VEB positiva y linfoma B de célula grande intravascular. Es fundamental realizar un estudio diagnóstico exhaustivo con historia clínica, examen físico, pruebas analíticas, anatomopatológicas y de imagen; estudio inmunohistoquímico para confirmar el linaje de células B y, en algunos casos, estudio medular. Su expresión clínica y su pronóstico son heterogéneos, por lo que es fundamental el conocimiento de estas entidades para un adecuado abordaje diagnóstico y terapéutico en función del subtipo de LCP.

A continuación, llevamos a cabo una revisión de las características de los principales LCP de célula B, así como de su manejo.

PALABRAS CLAVE

Linfoma de células B, linfocitos B, histología, extensión extranodal.

ABSTRACT

Primary cutaneous lymphomas (PCL) are extranodal neoplasms of the immune system with skin tropism and no evidence of primary nodal involvement at diagnosis. They are classified into two groups: T-cell PCL and B-cell PCL. B-cell PCL is the less common group and is divided into the following subtypes: primary cutaneous marginal zone lymphoma, primary cutaneous follicle center lymphoma, primary cutaneous diffuse large B-cell lymphoma, leg type; EBV positive mucocutaneous ulcer, and intravascular large B-cell lymphoma. It is essential to conduct a comprehensive diagnostic study including medical history, physical examination, laboratory tests, histopathology, and imaging studies; immunohistochemical analysis is performed to confirm the B-cell lineage and, in some cases, bone marrow examination is necessary. The clinical expression and prognosis of these lymphomas are heterogeneous, therefore, knowledge of these entities is essential for appropriate diagnostic and therapeutic management based on the subtype of PCL.

Below, we provide a review of the characteristics of the main B-cell PCL and their management.

KEY WORDS

B-cell lymphoma, B-lymphocytes, histology, extranodal extension.

INTRODUCCIÓN

Los linfomas son un grupo de enfermedades definidas como neoplasias del sistema inmune, en las cuales se produce una proliferación de linfocitos B, T o NK. Los linfomas cutáneos primarios (LCP) son un grupo de linfomas extranodales, es decir, de neoplasias que se producen fuera de estructuras ganglionares, con afectación a nivel cutáneo. Un linfoma extranodal se considera primario cuando, tras realizar procedimientos de estadificación de la neoplasia linfoide, la enfermedad se encuentra principalmente afectando a un área extraganglionar y no se encuentra afectación ganglionar o esta sugiere un origen secundario¹. Esta diferenciación se considera de gran importancia en el diagnóstico, dado que las características histopatológicas presentes en los linfomas de origen primario y de origen secundario pueden ser muy parecidas. Las principales excepciones a esta consideración serían la micosis fungoide (MF) y el síndrome de Sèzary (SS)². Por tanto, se entiende que un linfoma cutáneo primario sería aquel linfoma que presentase tropismo por la piel sin evidencia de afectación extracutánea en el momento del diagnóstico. Deben diferenciarse de los linfomas malignos nodales o sistémicos que presentan afectación cutánea de forma secundaria, dado que tienen otro comportamiento clínico, pronóstico y tratamiento³.

CLASIFICACIÓN DE LOS LINFOMAS PRIMARIOS CUTÁNEOS:

En los últimos cincuenta años, la clasificación de los linfomas ha supuesto una fuente de controversia. En 1997, la European Organization for Research and Treatment of Cancer (EORTC) publicó una primera clasificación de los LCP, seguida en 2005 por una clasificación de consenso WHO (World Health Organization)/EORTC. En 2008 fueron 4 incluidos dentro de la Clasificación de Tumores de Tejido Hematopoyético y Linfoide de la WHO.

Actualmente, los linfomas cutáneos primarios se dividen fundamentalmente en dos grupos: linfomas cutáneos primarios de célula T y linfomas cutáneos primarios de célula B. Suponen un 75-80% y un 20-25% de los LCP, respectivamente.

Más recientemente, en 2018, se llevó a cabo una clasificación WHO-EORTC⁴, que se recoge en el anexo 1.

En el presente trabajo nos centraremos en los linfomas cutáneos primarios de células B (LCPB) al ser estos nuestro objeto de revisión. Dentro de los LCPB, encontramos los siguientes subtipos: linfoma cutáneo primario de células B de la zona marginal (LCPCBZM), linfoma cutáneo primario de células B centrofoliculares (LCPCBCF), linfoma cutáneo primario difuso de célula grande, tipo pierna (LCPBDCG-TP); úlcera mucocutánea VEB positiva y linfoma B de célula grande intravascular (LBCG-IV).

Estos linfomas cutáneos son heterogéneos y los más frecuentes se caracterizan, generalmente, por presentar un curso indolente; aunque con frecuentes recidivas, por lo que requieren tratamientos específicos. En líneas generales, presentan un buen pronóstico. Aunque algunos subtipos con menor frecuencia presentan un curso clínico más agresivo y requieren de opciones terapéuticas más agresivas.

DIAGNÓSTICO Y ESTADIFICACIÓN DE LOS LCPB:

Es de gran importancia realizar un diagnóstico correcto que permita diferenciar los linfomas cutáneos primarios de aquellos que producen afectación de la piel de forma secundaria, así como la extensión de la enfermedad; para realizar un tratamiento dirigido. Para ello, es necesario llevar a cabo una historia clínica completa, una exploración física detallada por sistemas y análisis de laboratorio incluyendo hemograma, bioquímica (incluyendo LDH y beta-2-microglobulina) y serologías de VHB, VHC, VHH-8, VEB, CMV, Borrelia burgdorferi.

El diagnóstico definitivo sólo se puede realizar con una biopsia representativa de la lesión de una longitud y diámetro adecuados⁵.

El estudio inmunohistoquímico de la neoplasia también sería necesario para establecer un diagnóstico adecuado. Algunos marcadores inmunohistoquímicos para el diagnóstico diferencial de estas neoplasias serían:

• CD3, CD20 y/o CD79a se emplean para confirmar el linaje de células B y valorar la cantidad de células T reactivas en el tejido.
• Inmunoglobulinas de superficie y citoplasmáticas para confirmar linaje de células B y detectar expresión monotípica de inmunoglobulinas.
• CD35 o CD21 permiten identificar folículos reactivos o conexiones dendríticas.
• Ki-67 permite determinar la fracción proliferativa y diferenciar entre folículos reactivos y neoplásicos.
• Bcl-2, Bcl-6, CD10, MUM-1, y FOXP1 permiten distinguir entre diferentes tipos de LCPB, pseudolinfomas y linfomas cutáneos secundarios de célula B.

Por último, también habría que realizar un estudio de extensión que permita descartar la presencia de enfermedad extracutánea, pudiéndose emplear para ello, pruebas de imagen como el TC o el PET-TC y estudio anatomopatológico en caso de hallazgos, en dichas pruebas, sugestivos de afectación extracutánea. Dentro del diagnóstico diferencial con linfomas sistémicos con afectación cutánea, se puede considerar solicitar inmunofenotipo en sangre periférica. La realización de una biopsia de médula ósea estaría indicada en los casos de LCPBDCG-TP⁶ y de LBCG-IV. Mientras que, en las otras variantes de bajo grado, su realización puede considerarse opcional en el LCPCBZM y aconsejable en el LCPCBCF.

Estos linfomas no presentan un sistema de clasificación TNM definido, sin embargo, en 2007 la ISCL/EORTC publicó una propuesta de clasificación TNM para linfomas cutáneos primarios distintos a la micosis fungoide y el síndrome de Sézary (Anexo 2). Esta propuesta de clasificación se puede usar para valorar la extensión de la enfermedad, sin embargo, no sirve como factor pronóstico, ya que sólo ofrece información anatómica/estructural de la extensión de la enfermedad¹⁰.

LINFOMA CUTÁNEO PRIMARIO B DE LA ZONA MARGINAL

Es uno de los subtipos de linfomas cutáneos malignos de bajo grado. Se trata de un linfoma indolente de células B pequeñas. Se incluyen en el grupo de linfomas de células B de la zona marginal extraganglionares que con frecuencia afectan a localizaciones mucosas (linfomas MALT)³. La morfología más frecuente de estas lesiones es en forma de pápulas, placas o nódulos, de color rojo o violáceo. Las localizaciones más frecuentes son el tronco, las extremidades superiores y la cabeza. Presentan recidivas cutáneas de forma frecuente, aunque la diseminación extracutánea es muy rara. En Europa se ha observado una asociación a Borrelia burgdorferi, mientras que en Estados Unidos no se ha observado⁶. También se han descrito en relación con pigmentos de tatuaje e inyecciones de antígenos, lo que puede sugerir que la estimulación antigénica crónica pueda influir en la patogénesis⁷. En la histopatología se observan infiltrados, parcheados, nodulares o difusos, heterogéneos de linfocitos pequeños, células linfoplasmocitoides, o células plasmáticas. Afectan a la dermis y a veces a la parte superficial del tejido celular subcutáneo. La epidermis no se encuentra afectada. También pueden presentar infiltrado linfoide reactivo. El inmunofenotipo característico de este grupo es el siguiente: CD20+, CD79a+, Bcl-2+, CD5- , CD10-, Bcl-6- y Ciclina D1-. Hay expresión de inmunoglobulinas citoplasmásticas con restricción de cadenas ligeras y reordenamiento clonal del gen de las inmunoglobulinas⁸. En cuanto al tratamiento, los pacientes que presentan lesiones asintómaticas solitarias o múltiples que se encuentran estables pueden mantenerse en observación. En los casos de enfermedad localizada, puede emplearse radioterapia o cirugía con fines curativos. En los casos asociados a infección por B. Burgdorferi pueden emplearse antibióticos. Para los casos con enfermedad extensa o multifocal, se puede emplear observación, radioterapia, inmunoterapia intralesional, inmunomoduladores sistémicos o quimioterapia⁹. La poliquimioterapia se reserva para los raros casos de diseminación extracutánea. El pronóstico de estos tumores es excelente. Presentan una supervivencia >95% a 5 años.

LINFOMA CUTÁNEO PRIMARIO B CENTROFOLICULAR:

Este subtipo tumoral también está incluido dentro de los linfomas cutáneos malignos de bajo grado y es el subtipo más común, representado un 50-60% de todos los linfomas cutáneos primarios de célula B. Es ligeramente más frecuente en hombres. Está compuesto por células centrofoliculares neoplásicas, con una mezcla de centrocitos y centroblastos, siendo su patrón de crecimiento folicular, difuso o folicular y difuso³. Suele respetar la epidermis. Generalmente, se presenta en forma de placas o nódulos indolentes, bien solitarios o agrupados, con predominio en cabeza y tronco. La recidiva cutánea ocurre en un 20-30% de los casos, mientras que la diseminación extracutánea únicamente se da en un 5-10%. También es infrecuente que la enfermedad se presente de manera multifocal. El inmunofenotipo característico de estos tumores es el siguiente: CD20+, CD79a+, Bcl-6+, Bcl-2-, MUM-1-, CD10+/-, FOXP1- (+), con posible expresión monotípica de inmunoglobulinas de superficie⁵. En estos casos, las lesiones solitarias o limitadas a una región se tratan mediante radioterapia o cirugía, como primera línea de tratamiento. Los pacientes que presentan múltiples lesiones deben ser tratados mediante observación, radioterapia local o terapias intralesionales. A pesar de ser tratados, las recurrencias son frecuentes, aunque si estas son a nivel cutáneo, no empeoran el pronóstico de la enfermedad⁹. El pronóstico de este tipo tumoral es muy bueno, presentando una supervivencia a 5 años del 95%.

LINFOMA CUTÁNEO PRIMARIO B DIFUSO DE CÉLULA GRANDE, TIPO PIERNA:

Dentro de los LCPB, este subtipo es el único considerado como linfoma cutáneo maligno de grado intermedio. Representa un 20% del total de LCPB y, a diferencia de los anteriores, se presenta más frecuentemente en mujeres con una edad media más avanzada. Su patrón histológico consiste en infiltrados difusos formados por centroblastos e inmunoblastos. Aunque no presenta epidermotropismo, sí que suele extenderse a tejido subcutáneo. Su crecimiento es más rápido que el que presentan los subtipos anteriores. En la mayoría de los casos se presenta como tumores de color rojo o rojo azulado. Generalmente, son de predominio en piernas, aunque hasta un 15% pueden aparecer en otras regiones. En este grupo es frecuente tanto la recidiva cutánea como la diseminación extracutánea. Estos tumores presentan el siguiente inmunofenotipo: CD20+, CD79a+, Bcl-6 + (-), CD10-, Bcl-2+, MUM-1+, FOXP1+, con expresión monotípica de inmunoglobulinas de superficie y/o citoplasmáticas. El tratamiento de primera línea para lesiones solitarias o localizadas sería de radioterapia local y/o quimioterapia combinada con la pauta R-CHOP. En el caso de lesiones multifocales, se emplearía R-CHOP en monoterapia. Otras alternativas de tratamiento podrían ser RT local y/o Rituximab i.v.⁵. El pronóstico de estos tumores difiere del resto de LCPB, ya que presentan una supervivencia considerablemente menor, siendo del 50% a 5 años. Por ello, las terapias empleadas para tratarlos deben ser más agresivas.

ÚLCERA MUCOCUTÁNEA VEB POSITIVA:

Este subtipo se presenta característicamente asociado a inmunosupresión en el paciente, ya sea de causa primaria o adquirida (receptores de trasplante de órgano sólido o de progenitores hematopoyéticos, infección por VIH, enfermedades autoinmunes o secundaria a tratamiento inmunosupresor)¹¹. Se produce habitualmente en pacientes de edad avanzada y se asocia a virus de Epstein-Barr (VEB) en todos los casos. Generalmente, presenta un curso indolente, con presencia de una úlcera única y bien delimitada. Las localizaciones más frecuentes son a nivel de mucosa orofaríngea, piel y tracto digestivo, por orden de frecuencia¹². Su patrón histológico consiste en un infiltrado polimorfo con células atípicas como inmunoblastos positivos para VEB o células tipo Reed-Sternberg y presencia variable de celularidad inflamatoria acompañante (linfocitos T, células plasmáticas, eosinófilos)¹³. El inmunofenotipo de esta celularidad es positivo para CD20, CD30, VEB, MUM1, PAX-5 y BCL-6 y es negativo para CD10, CD45 y ALK-1¹². Se recomienda un tratamiento inicial conservador de esta entidad, consistente en retirar el tratamiento inmunosupresor o intentar reducir la inmunosupresión del paciente en la medida de lo posible, con resolución espontánea, en la mayoría de los casos, de la úlcera en las semanas posteriores a llevar a cabo esta estrategia¹⁴.

LINFOMA B DE CÉLULA GRANDE INTRAVASCULAR:

Es un subtipo infrecuente de linfoma de célula B grande con afectación a nivel de vasos sanguíneos de pequeño-mediano tamaño. Se caracteriza por una extensa infiltración de células B atípicas, acumulándose dentro de los vasos sanguíneos de pequeño tamaño y produciendo oclusión vascular. Ocurre más frecuentemente en adultos, con una mediana de edad de 67 años¹⁵. Puede afectar a cualquier órgano, aunque frecuentemente se presenta en piel y, de forma extracutánea, en sistema nervioso central y pulmón¹¹. En cuanto a la clínica, la afectación cutánea puede presentarse en forma de rash, telangiectasias, máculas o placas violáceas induradas, lesiones reticulares o incluso nódulos. Habitualmente, la enfermedad está diseminada al diagnóstico. También puede acompañar o preceder a sintomatología B como la fiebre. En algunos casos, los pacientes pueden presentar clínica de síndrome hemofagocítico con pancitopenia, hepatoesplenomegalia y fallo multiorgánico¹⁶. Su patrón histológico consiste en un infiltrado de células B atípicas de talla grande, con abundante citoplasma, núcleo irregular y nucleolo prominente; en la luz o el endotelio de vasos sanguíneos de pequeño-mediano tamaño. Este subtipo tumoral presenta el siguiente inmunofenotipo: CD20+, BCL2+, IRF4/MUM-1+, MIB-1/Ki 67++ y reordenamiento clonal de inmunoglobulinas. Esta entidad presenta generalmente un curso clínico agresivo y un pronóstico pobre, especialmente si hay afectación diseminada; por lo que se recomienda tratamiento con esquemas de quimioterapia asociada a rituximab¹¹.

DISCUSIÓN-CONCLUSIONES

Los linfomas cutáneos primarios de célula B son entidades muy infrecuentes que, dada su heterogeneidad tanto en expresión clínica como en pronóstico, requieren de una alta sospecha clínica y de un adecuado abordaje diagnóstico y terapéutico.

Los pilares para su diagnóstico serían el estudio anatomopatológico de las lesiones cutáneas y el estudio de extensión, para llevar a cabo un diagnóstico diferencial frente a linfomas sistémicos con afectación cutánea.

El estudio anatomopatológico y el inmunofenotipo de las células patológicas permiten, a su vez, clasificar estas entidades en los diferentes subtipos: LCPCBZM, LCPCBCF, LCPDCG-TP, úlcera mucocutánea VEB y LBCG-IV.

Dentro de estos subtipos, se encuentran dos grupos diferenciados en cuanto a su agresividad clínica y pronóstico. El LCPCBZM, el LCPCBCF y la úlcera mucocutánea VEB presentan mayoritariamente un curso clínico indolente o escasa agresividad clínica, con posibilidad de recurrencias y un pronóstico favorable; por lo que en muchos casos se recomiendan manejo conservador o tratamiento local con cirugía o radioterapia. Mientras que el LCPDCG-TP y el LBCG-IV presentan mayor agresividad clínica junto con un peor pronóstico; por lo que el tratamiento de elección suele consistir en esquemas de quimioterapia e inmunoterapia.

Dada la variabilidad clínica y pronóstica de estas entidades, sería recomendable un abordaje multidisciplinar de estos pacientes para un diagnóstico precoz y una adecuación del tratamiento en función de las características propias de los diferentes subtipos de linfomas cutáneos primarios de célula B

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ANEXOS

ANEXO 1:

ANEXO 2: