Similitudes y diferencias entre hepatitis autoinmune y hepatitis tóxica: un reto diagnóstico

AUTORES

1. Ainara Baines García. Facultativo Especialista de Área de Aparato Digestivo en el Hospital Reina Sofía de Tudela. Navarra. España.
2. Julia García García. Facultativo Especialista de Área de Aparato Digestivo en el Hospital General Universitario Gregorio Marañón. Madrid. España.
3. Laura Rayón Moreno. Facultativo Especialista de Área de Aparato Digestivo en el Hospital General Universitario Gregorio Marañón. Madrid. España.
4. Mercedes Vicente de Vera Bueno. Médico en Hospital Universitario Joan XXIII. Tarragona. España.
5. Miriam Gil Pérez. Enfermera en el Hospital Reina Sofía de Tudela. Navarra. España.
6. José Ángel Marcano Romero. Enfermero en el Hospital Reina Sofía de Tudela. Navarra. España.

RESUMEN

La hepatitis autoinmune (HAI) es una enfermedad inflamatoria crónica del hígado caracterizada por autoanticuerpos específicos, hipergammaglobulinemia y respuesta favorable a inmunosupresión. La hepatitis inducida por fármacos (DILI) es una reacción adversa hepática con amplia variabilidad clínica, desde formas leves hasta insuficiencia hepática fulminante. Una tercera entidad intermedia, menos comprendida, es la hepatitis inducida por fármacos con rasgos autoinmunes (HAI-DILI), en la que ciertos fármacos desencadenan una respuesta inmunológica que simula una HAI verdadera.

Presentamos el caso de un varón de 34 años con dos episodios de hepatitis aguda relacionados temporalmente con la administración de antibióticos. En el primer episodio, tras la toma de amoxicilina, se observó un cuadro grave con alteraciones en la coagulación, sin hallazgos autoinmunes concluyentes y con resolución espontánea. No se realizó biopsia hepática. Durante el seguimiento se identificaron signos de hepatopatía crónica en la imagen y elastografía. Un año después, tras tomar cefixima, presentó un segundo episodio de hepatitis aguda con autoanticuerpos positivos (ANA, SMA), hipergammaglobulinemia e histología compatible con HAI. Se inició tratamiento inmunosupresor con excelente respuesta.

Este caso ejemplifica la dificultad para distinguir entre DILI, HAI-DILI y HAI. La presencia de autoanticuerpos, recurrencia del cuadro, hallazgos de imagen e histológicos de hepatopatía crónica y respuesta sostenida al tratamiento sugieren una HAI verdadera, aunque no puede descartarse un desencadenante farmacológico en la génesis del proceso.

La diferenciación entre estas entidades es esencial, ya que solo la HAI requiere inmunosupresión prolongada. La biopsia hepática y el seguimiento longitudinal son fundamentales para un diagnóstico preciso.

PALABRAS CLAVE

Hepatitis autoimmune, daño hepático inducido por fármacos, diagnóstico diferencial.

ABSTRACT

Autoimmune hepatitis (AIH) is a chronic inflammatory liver disease characterized by specific autoantibodies, hypergammaglobulinemia, and a favorable response to immunosuppressive therapy. Drug-induced liver injury (DILI) is a hepatic adverse reaction with wide clinical variability, ranging from mild hepatitis to acute liver failure. A third, less understood condition is drug-induced liver injury with autoimmune features (AIH-DILI), in which certain drugs trigger an immune response that mimics true AIH.

We present the case of a 34-year-old man who experienced two episodes of acute hepatitis temporally associated with antibiotic use. The first episode followed amoxicillin intake and was characterized by severe transaminase elevation and coagulopathy, with negative autoimmune markers and spontaneous resolution. No liver biopsy was performed. Imaging and elastography during follow-up revealed features suggestive of chronic liver disease. One year later, after cefixime administration, he presented a second episode of acute hepatitis with positive autoimmune markers (ANA, SMA), elevated IgG, and histology consistent with AIH. Immunosuppressive therapy was initiated, with excellent clinical and biochemical response.

This case illustrates the diagnostic challenge between DILI, AIH-DILI, and AIH. The presence of autoantibodies, recurrence, imaging and histological signs of chronic liver injury, and sustained response to corticosteroids support the diagnosis of true AIH, although a drug-induced trigger cannot be ruled out.

Distinguishing among these entities is crucial, as only AIH requires long-term immunosuppression. Liver biopsy and longitudinal follow-up are essential tools for an accurate diagnosis.

KEY WORDS

Autoimmune hepatitis, chemical and drug-induced liver injury, diagnosis, differential.

INTRODUCCIÓN

La hepatitis autoinmune (HAI) es una enfermedad inflamatoria crónica del hígado de etiología inmunomediada, caracterizada por la presencia de autoanticuerpos específicos, hipergammaglobulinemia y respuesta favorable a la inmunosupresión. La hepatitis inducida por fármacos (DILI), por otra parte, representa una reacción adversa hepática a medicamentos, y puede presentarse en formas clínicas muy variables, desde una hepatitis leve hasta una insuficiencia hepática aguda que precise trasplante urgente.

Entre ambos extremos existe una forma intermedia y menos comprendida: la hepatitis inducida por fármacos con rasgos autoinmunes (HAI-DILI). Esta condición se caracteriza por la aparición de una hepatitis con perfil inmunológico sugestivo de HAI tras la exposición a determinados fármacos^1-5. Aunque en ocasiones se resuelve espontáneamente tras la suspensión del agente implicado, en otros casos puede persistir o evolucionar hacia una verdadera HAI.

El diagnóstico diferencial entre HAI, DILI y HAI-DILI es crucial debido a sus distintas implicancias pronósticas y terapéuticas. Presentamos un caso clínico que ilustra estas dificultades diagnósticas y reflexionamos sobre los criterios clínicos, serológicos, imagenológicos e histológicos que deben considerarse.

PRESENTACIÓN DEL CASO CLÍNICO

Varón de 34 años sin antecedentes médicos relevantes que consulta por ictericia, coluria, astenia y malestar general de una semana de evolución. En la analítica destaca marcada elevación de transaminasas: alanina aminotransferasa (ALT) 2786 U/L, aspartato aminotransferasa (AST) 2010 U/L, hiperbilirrubinemia (bilirrubina total 5,4 mg/dL) y alteración de la coagulación con índice internacional normalizado (INR) de 2,04.

Respecto a la posible etiología, destaca la toma de amoxicilina 15 días antes del inicio de los síntomas, por una infección respiratoria autolimitada. Las serologías comunes (virus de la hepatitis A, hepatitis B, hepatitis C, citomegalovirus, virus de Ebstein Barr y virus herpes simple) son negativas. Niega consumo de alcohol, drogas, productos de herbolario u otros suplementos.

La ecografía abdominal muestra una esplenomegalia moderada (14,5 cm) y discreta dilatación del tronco portal, sin signos de trombosis ni masas hepáticas. El estudio autoinmune revela AMA-M2 positivo (título 1:160), sin detección de otros anticuerpos (ANA, SMA, LKM, LC1, p-ANCA) y sin hipergammaglobulinemia. Se interpreta como una hepatitis aguda posiblemente inducida por fármacos y se decide manejo conservador. El paciente evoluciona favorablemente con tratamiento sintomático, normalizando las pruebas hepáticas en cuatro semanas. Es dado de alta sin realización previa de biopsia hepática.

Durante el seguimiento ambulatorio, pese a la normalización bioquímica, se detectan alteraciones sugestivas de hepatopatía crónica en los estudios de imagen. La resonancia magnética hepática muestra contornos hepáticos lobulados, atrofia del segmento IV, esplenomegalia y dilatación del tronco portal. La elastografía de transición indica una rigidez hepática de 12,3 kPa, compatible con fibrosis significativa. No se realiza biopsia en ese momento, pero se mantienen controles periódicos por hepatología.

Un año después, tras la administración de cefixima por una faringoamigdalitis, el paciente presenta un segundo episodio de hepatitis aguda con cifras de ALT de 1962 U/L, bilirrubina total de 4,8 mg/dL e INR de 1,76. Esta vez, el perfil autoinmune resulta positivo para ANA (1:320), anticuerpos anti-músculo liso (SMA) y niveles elevados de IgG (19 g/L). Se realiza biopsia hepática que revela una hepatitis de interfase con infiltrado linfoplasmocitario y signos de hepatopatía crónica F1c, compatible con hepatitis autoinmune.

Ante la sospecha de HAI, se inicia tratamiento con prednisona a dosis de 1 mg/kg/día, con respuesta clínica y bioquímica rápida. En las semanas siguientes, se logra normalización del perfil hepático y descenso progresivo de los títulos autoinmunes. En el seguimiento ambulatorio es manejado con inmunosupresión crónica.

DISCUSIÓN

El presente caso ejemplifica el desafío diagnóstico entre tres entidades que, aunque distintas en su origen y evolución, comparten muchas características clínicas: HAI, DILI y HAI-DILI.

La DILI suele resolverse con la suspensión del agente causante y raramente cursa con hallazgos histológicos de interfase o fibrosis. Sin embargo, algunos medicamentos pueden desencadenar una respuesta inmune que mimetiza una HAI. En estos casos, el diagnóstico de HAI-DILI se basa en el inicio del cuadro tras la exposición farmacológica, la presencia de autoanticuerpos y la eventual resolución sin tratamiento inmunosupresor. La American Association for the Study of Liver Diseases (AASLD) señala que la fibrosis avanzada y la cirrosis son infrecuentes en AIH-DILI, y que la resolución suele ocurrir en el primer mes tras la retirada del fármaco, siendo rara la recaída tras suspender los corticoides⁶.

Por su parte, la HAI verdadera es una enfermedad crónica, a menudo recidivante, con necesidad de tratamiento prolongado con inmunosupresores. Se caracteriza por la elevación mantenida de transaminasas, autoanticuerpos positivos, niveles de IgG elevados y lesiones típicas en la biopsia, como inflamación de interfase emperipolesis y rosetas hepatocitarias⁷.

En este caso, la recurrencia clínica, la aparición de autoanticuerpos, la hipergammaglobulinemia y la evidencia histológica de enfermedad crónica hepática orientan el diagnóstico hacia una HAI verdadera. La respuesta sostenida al tratamiento con corticoides refuerza esta hipótesis. No obstante, la temporalidad clara con la administración de antibióticos en ambos episodios podría sugerir una forma de HAI-DILI, donde el fármaco actúa como desencadenante inicial de una enfermedad autoinmune latente.

Una limitación diagnóstica relevante fue la falta de biopsia hepática en el primer episodio, lo que impidió valorar si ya existían datos de hepatopatía crónica en ese momento. En cualquier caso, la presencia de imágenes y datos histológicos compatibles con daño hepático crónico un año después refuerza la idea de una evolución prolongada y no meramente reactiva.

En conclusión, la diferenciación entre hepatitis autoinmune, hepatitis inducida por fármacos y hepatitis inducida por fármacos con rasgos autoinmunes es compleja, pero esencial. Este caso subraya la importancia de un seguimiento longitudinal, estudios inmunológicos completos y, sobre todo, la biopsia hepática como herramienta diagnóstica decisiva. En situaciones de incertidumbre, puede ser prudente iniciar tratamiento inmunosupresor en casos compatibles con HAI y reevaluar en función de la respuesta clínica y la evolución posterior. La colaboración estrecha entre hepatología y anatomía patológica es indispensable para establecer un diagnóstico certero y definir la estrategia terapéutica más adecuada.

BIBLIOGRAFÍA

1. Tan CK, Ho D, Wang LM, Kumar R. Drug-Induced Autoimmune Hepatitis: A Minireview. World Journal of Gastroenterology. 2022;28(24):2654-2666. doi:10.3748/wjg.v28.i24.2654.
2. García-Cortés M, Ortega-Alonso A, Matilla-Cabello G, et al. Clinical Presentation, Causative Drugs and Outcome of Patients With Autoimmune Features in Two Prospective Drug-Induced Liver Injury Registries. Liver International: Official Journal of the International Association for the Study of the Liver. 2023;43(8):1749-1760. doi:10.1111/liv.15623.
3. Björnsson ES, Medina-Caliz I, Andrade RJ, Lucena MI. Setting Up Criteria for Drug-Induced Autoimmune-Like Hepatitis Through a Systematic Analysis of Published Reports. Hepatology Communications. 2022;6(8):1895-1909. doi:10.1002/hep4.1959.
4. De Lemos AS, Foureau DM, Jacobs C, et al. Drug-Induced Liver Injury With Autoimmune Features. Seminars in Liver Disease. 2014;34(2):194-204. doi:10.1055/s-0034-1375959.
5. Zhu BK, Chen SY, Li X, et al. Real-World Pharmacovigilance Study of Drug-Induced Autoimmune Hepatitis From the FAERS Database. Scientific Reports. 2025;15(1):4783. doi:10.1038/s41598-025-89272-x.
6. Mack CL, Adams D, Assis DN, et al. Diagnosis and Management of Autoimmune Hepatitis in Adults and Children: 2019 Practice Guidance and Guidelines From the American Association for the Study of Liver Diseases. Hepatology (Baltimore, Md.). 2020;72(2):671-722. doi:10.1002/hep.31065.
7. Muratori L, Lohse AW, Lenzi M. Diagnosis and Management of Autoimmune Hepatitis. BMJ (Clinical Research Ed.). 2023;380:e070201. doi:10.1136/bmj-2022-070201.