Síndrome cerebeloso paraneoplásico asociado a carcinoma nasofaríngeo VEB positivo: a propósito de un caso clínico

AUTORES

1. Beatriz García Morales. Hospital Universitario Miguel Servet, Zaragoza, España.
2. María Fernández Rueda. Hospital Universitario Miguel Servet, Zaragoza, España.
3. Juan Manuel Acuña Macchi. Hospital Universitario Miguel Servet, Zaragoza, España
4. Susana Sánchez Rodríguez. Hospital Universitario Miguel Servet, Zaragoza, España.
5. Rubén Ledesma Calvo. Hospital Universitario Miguel Servet, Zaragoza, España.
6. Celeste del Pilar Cebollada Herrera. Hospital Universitario Miguel Servet, Zaragoza, España.

RESUMEN

La degeneración cerebelosa paraneoplásica es una entidad neurológica infrecuente, mediada inmunológicamente y asociada a neoplasias sistémicas. Se caracteriza por un síndrome cerebeloso subagudo y progresivo que puede preceder al diagnóstico tumoral. El carcinoma nasofaríngeo asociado al virus de Epstein-Barr (VEB) se relaciona de forma excepcional con síndromes neurológicos paraneoplásicos, lo que dificulta su sospecha precoz.

Se presenta el caso de una mujer de 67 años con evolución progresiva de aproximadamente un año de inestabilidad, ataxia y disartria, inicialmente atribuida a trastornos vestibulares y cervicales. Las pruebas iniciales de neuroimagen y neurofisiología fueron normales. La progresión clínica motivó ampliación del estudio, objetivándose signos cerebelosos bilaterales, bandas oligoclonales positivas en líquido cefalorraquídeo y síndrome de Sjögren asociado. El estudio oncológico reveló adenopatías cervicales derechas y una lesión en cavum compatible con carcinoma escamoso indiferenciado no queratinizante VEB positivo. La paciente recibió quimioterapia y radioterapia, alcanzando remisión tumoral completa.

Desde el punto de vista neurológico, se administraron inmunoglobulinas intravenosas y plasmaféresis, con estabilización parcial del cuadro. Actualmente persiste importante discapacidad funcional, con imposibilidad para la marcha autónoma y dependencia para actividades básicas de la vida diaria, aunque con mejoría parcial de la disfagia y de la funcionalidad manual.

Este caso pone de manifiesto la necesidad de considerar los síndromes paraneoplásicos ante una ataxia cerebelosa progresiva de etiología no filiada, incluso en ausencia de anticuerpos onconeuronales positivos. El diagnóstico precoz del tumor subyacente resulta fundamental para optimizar el pronóstico oncológico y funcional.

PALABRAS CLAVE

Degeneración cerebelosa paraneoplásica, carcinoma nasofaríngeo, herpesvirus humano 4, ataxia cerebelosa, síndromes paraneoplásicos del sistema nervioso.

ABSTRACT

Paraneoplastic cerebellar degeneration is a rare immune-mediated neurological disorder associated with systemic malignancies. It is characterized by a subacute and progressive cerebellar syndrome that may precede cancer diagnosis. Epstein-Barr virus (EBV)-associated nasopharyngeal carcinoma is only exceptionally linked to paraneoplastic neurological syndromes, which makes early recognition challenging.

We report the case of a 67-year-old woman with an approximately one-year history of progressive instability, ataxia and dysarthria, initially attributed to vestibular and cervical disorders. Initial neuroimaging and neurophysiological studies were unremarkable. Clinical progression prompted further evaluation, revealing bilateral cerebellar signs, positive oligoclonal bands in cerebrospinal fluid and associated Sjögren syndrome. Oncological assessment identified right cervical lymphadenopathies and a cavum lesion consistent with EBV-positive non-keratinizing undifferentiated squamous nasopharyngeal carcinoma. The patient underwent chemotherapy and radiotherapy, achieving complete tumor remission.

Neurological treatment included intravenous immunoglobulins and plasmapheresis, resulting in partial stabilization of the neurological condition. The patient currently remains significantly disabled, unable to walk independently and dependent for basic activities of daily living, although with partial improvement in swallowing and hand function.

This case highlights the importance of considering paraneoplastic syndromes in patients with progressive cerebellar ataxia of unknown origin, even in the absence of positive onconeural antibodies. Early identification of the underlying malignancy is essential to optimize both oncological and functional outcomes.

KEY WORDS

Paraneoplastic cerebellar degeneration, nasopharyngeal carcinoma, herpesvirus 4, human, cerebellar ataxia, paraneoplastic syndromes, nervous system.

INTRODUCCIÓN

Los síndromes neurológicos paraneoplásicos constituyen un grupo heterogéneo de trastornos mediados inmunológicamente que aparecen como consecuencia indirecta de una neoplasia sistémica, sin relación directa con infiltración tumoral, metástasis, toxicidad terapéutica o alteraciones metabólicas asociadas al cáncer¹. Entre ellos, la degeneración cerebelosa paraneoplásica representa una de las manifestaciones clásicas, caracterizada por ataxia subaguda progresiva, disartria, nistagmo y alteraciones de la coordinación².

La fisiopatología se relaciona con una respuesta autoinmune dirigida frente a antígenos compartidos entre el tumor y el sistema nervioso central³. Aunque determinados anticuerpos onconeuronales, como anti-Yo, anti-Hu o anti-Tr, pueden orientar el diagnóstico, su ausencia no excluye el origen paraneoplásico del cuadro, especialmente cuando la clínica y el contexto oncológico son compatibles⁴.

El carcinoma nasofaríngeo es una neoplasia poco frecuente en Europa y se encuentra estrechamente relacionado con el VEB, especialmente en su variante no queratinizante indiferenciada⁵. Las asociaciones entre carcinoma nasofaríngeo y síndromes neurológicos paraneoplásicos son excepcionales, con escasos casos descritos en la literatura⁶.

Se presenta el caso clínico de una paciente con síndrome cerebeloso progresivo como manifestación inicial de un carcinoma nasofaríngeo VEB positivo.

PRESENTACIÓN DEL CASO CLÍNICO

Mujer de 67 años, sin antecedentes neurológicos de interés, que inició en noviembre de 2021 episodios de inestabilidad acompañados de sensación de giro brusco, náuseas y vómitos, sin sintomatología otorrinolaringológica asociada. Refería además dolor en hemicuerpo izquierdo, hipoestesia facial izquierda y sensación inespecífica de embotamiento cefálico.

Inicialmente fue valorada en urgencias, atribuyéndose el cuadro a posible origen cervical y pautándose betahistina, con mejoría parcial de los síntomas. La exploración neurológica inicial no mostró alteraciones objetivables.

Ante la persistencia clínica, ingresó en Neurología en enero de 2022 para estudio etiológico. La analítica general, coagulación y hemograma fueron normales. Las tomografías computarizadas craneales realizadas en octubre de 2021 y enero de 2022 no evidenciaron lesiones agudas. Los potenciales evocados visuales y somatosensoriales resultaron normales. La resonancia magnética cerebral del 11 de enero de 2022 mostró sustancia blanca y gris de características normales, salvo una lesión puntiforme hiperintensa subcortical frontal derecha compatible con microangiopatía crónica de pequeño vaso, sin efecto masa ni alteraciones vasculares significativas.

Durante los meses siguientes presentó empeoramiento progresivo de la marcha y de la coordinación. En septiembre de 2022 aparecieron torpeza motora en hemicuerpo izquierdo, visión borrosa, disfagia a líquidos, episodios de incontinencia urinaria y fecal intermitente, así como múltiples caídas. El estudio vestibular mediante video head impulse test sugirió lesión laberíntica derecha.

En octubre de 2022 la exploración neurológica objetivó marcha atáxica con base ampliada, imposibilidad para la marcha en tándem, nistagmo horizontal evocado, disartria y dismetría bilateral de predominio izquierdo, sin déficit motor ni alteraciones sensitivas significativas. Ante la sospecha de proceso cerebeloso inmunomediado se solicitaron anticuerpos antineuronales.

El estudio inmunológico mostró anticuerpos ENA y anti-SSA positivos, con biopsia compatible con síndrome de Sjögren. El análisis del líquido cefalorraquídeo reveló índice de IgG elevado y bandas oligoclonales positivas. Los anticuerpos onconeuronales fueron negativos.

En el estudio de extensión realizado en noviembre de 2022, la tomografía computarizada cervical evidenció adenopatías derechas en niveles IIb, III y V, junto con asimetría nasofaríngea en cavum. La tomografía toracoabdominal descartó neoplasia intratorácica o intraabdominal. La biopsia con aguja gruesa de adenopatía paratraqueal derecha confirmó carcinoma escamoso indiferenciado VEB positivo, compatible con carcinoma nasofaríngeo escamoso no queratinizante. El estudio inmunohistoquímico mostró p16 negativo y p53 positivo.

Se estableció el diagnóstico de carcinoma nasofaríngeo estadio cT1N1 asociado a síndrome cerebeloso de probable origen paraneoplásico. La paciente recibió tratamiento oncológico mediante quimioterapia con cisplatino y gemcitabina asociada a radioterapia, finalizada en abril de 2023. La tomografía computarizada de control realizada en junio de 2023 mostró remisión tumoral completa.

Desde el punto de vista neurológico, se administraron cinco ciclos de inmunoglobulinas intravenosas, con mala tolerancia, y posteriormente plasmaféresis, completándose la última sesión en mayo de 2023. Paralelamente inició tratamiento rehabilitador multidisciplinar con fisioterapia y logopedia.

En la actualidad la paciente permanece neurológicamente estable, aunque presenta importante limitación funcional. No puede mantenerse de pie sin ayuda ni realizar marcha autónoma, conservando cierta funcionalidad manual que le permite alimentarse de forma independiente. Persiste disartria cerebelosa moderada-grave, nistagmo horizontal inagotable y dismetría leve bilateral de predominio izquierdo. La disfagia ha mostrado mejoría parcial. Actualmente no recibe tratamiento farmacológico específico y continúa seguimiento por Rehabilitación y Unidad de Disfagia, con previsión de adaptación a silla de ruedas eléctrica. La cronología clínica resumida se presenta en el anexo 1.

DISCUSIÓN

La degeneración cerebelosa paraneoplásica es un trastorno neurológico raro, asociado con mayor frecuencia a cáncer de mama, ovario, pulmón microcítico y linfoma de Hodgkin⁷. Su asociación con carcinoma nasofaríngeo resulta excepcional, lo que puede retrasar el diagnóstico etiológico.

Clínicamente suele manifestarse mediante ataxia troncal y apendicular progresiva, disartria, nistagmo y alteraciones oculomotoras, con evolución rápida hacia discapacidad severa⁸. En muchos casos, los síntomas neurológicos preceden meses o incluso años al diagnóstico tumoral⁹, como ocurrió en la paciente descrita.

El diagnóstico representa un desafío clínico debido a la ausencia de biomarcadores específicos en un porcentaje considerable de pacientes. Aunque los anticuerpos onconeuronales constituyen una herramienta útil, su negatividad no excluye el origen paraneoplásico¹⁰. En este caso, la presencia de bandas oligoclonales y síntesis intratecal de IgG apoyaba la existencia de un proceso inmunomediado.

La coexistencia del síndrome de Sjögren añadió complejidad diagnóstica, dado que esta enfermedad autoinmune puede asociarse también a manifestaciones neurológicas centrales y periféricas¹¹. Sin embargo, la identificación del carcinoma nasofaríngeo, la cronología del cuadro y la estabilización posterior al tratamiento apoyaron el origen predominantemente paraneoplásico del síndrome cerebeloso.

El tratamiento de los síndromes neurológicos paraneoplásicos se basa en el control precoz del tumor subyacente asociado a terapias inmunomoduladoras¹². No obstante, la respuesta neurológica suele ser limitada, especialmente cuando el daño cerebeloso ya está establecido¹³. En la paciente presentada, pese a alcanzarse remisión oncológica completa, persistió una discapacidad funcional significativa, aunque con estabilización clínica posterior.

La rehabilitación multidisciplinar desempeña un papel fundamental en la mejoría funcional y en la calidad de vida de estos pacientes¹⁴. El abordaje integral mediante fisioterapia, logopedia, adaptación de productos de apoyo y soporte al cuidador resulta esencial en fases avanzadas de la enfermedad.

CONCLUSIONES

El síndrome cerebeloso paraneoplásico debe considerarse en pacientes con ataxia progresiva subaguda de etiología no aclarada, incluso cuando las pruebas iniciales y los anticuerpos onconeuronales resultan negativos.

El carcinoma nasofaríngeo asociado a VEB puede constituir una causa infrecuente de síndrome neurológico paraneoplásico. La sospecha clínica precoz y la búsqueda activa de neoplasia subyacente son determinantes para iniciar tratamiento oncológico e inmunológico de forma temprana.

A pesar de la remisión tumoral completa, las secuelas neurológicas pueden ser graves e irreversibles, lo que subraya la importancia del diagnóstico precoz y del manejo rehabilitador multidisciplinar continuado.

BIBLIOGRAFÍA

1. Darnell RB, Posner JB. Paraneoplastic syndromes involving the nervous system. N Engl J Med. 2003,349(16):1543-54.
2. Shams’ili S, Grefkens J, de Leeuw B, van den Bent M, Hooijkaas H, van der Holt B, et al. Paraneoplastic cerebellar degeneration associated with antineuronal antibodies. Brain. 2003,126(6):1409-18.
3. Graus F, Delattre JY, Antoine JC, Dalmau J, Giometto B, Grisold W, et al. Recommended diagnostic criteria for paraneoplastic neurological syndromes. J Neurol Neurosurg Psychiatry. 2004,75(8):1135-40.
4. Graus F, Vogrig A, Muñiz-Castrillo S, Antoine JCG, Desestret V, Dubey D, et al. Updated diagnostic criteria for paraneoplastic neurologic syndromes. Neurol Neuroimmunol Neuroinflamm. 2021,8(4):e1014.
5. Chua MLK, Wee JTS, Hui EP, Chan ATC. Nasopharyngeal carcinoma. Lancet. 2016,387(10022):1012-24.
6. Bhardwaj S, Khasani S, Benasher D, Stein EG, Meghal T, Jacoby N, et al. Paraneoplastic Cerebellar Degeneration in Nasopharyngeal Carcinoma: a Unique Association. Cerebellum. 2019,18(6):1126-9.
7. Mitoma H, Manto M, Hampe CS. Immune-mediated cerebellar ataxias: practical guidelines and therapeutic challenges. Curr Neuropharmacol. 2019,17(1):33-58.
8. Vedeler CA, Antoine JC, Giometto B, Graus F, Grisold W, Hart IK, et al. Management of paraneoplastic neurological syndromes. J Neurol. 2006,253(9):1115-20.
9. Anderson NE, Rosenblum MK, Posner JB. Paraneoplastic cerebellar degeneration: clinical-immunological correlations. Ann Neurol. 1988,24(5):559-67.
10. Höftberger R, Rosenfeld MR, Dalmau J. Update on neurological paraneoplastic syndromes. Curr Opin Oncol. 2015,27(6):489-95.
11. Tobón GJ, Pers JO, Devauchelle-Pensec V, Youinou P. Neurological disorders in primary Sjögren’s syndrome. Autoimmune Dis. 2012,2012:645967.
12. Graus F, Dalmau J. Paraneoplastic neurological syndromes in the era of immune-checkpoint inhibitors. Nat Rev Clin Oncol. 2019,16(9):535-48.
13. Greenlee JE. Treatment of paraneoplastic cerebellar degeneration. Curr Treat Options Neurol. 2013,15(2):185-200.
14. Marquer A, Barbieri G, Pérennou D. The assessment and treatment of postural disorders in cerebellar ataxia: a systematic review. Ann Phys Rehabil Med. 2014,57(2):67-78.

ANEXOS

Anexo 1. Cronología clínica resumida.

Fuente: elaboración propia.