AUTORES
- Víctor Pascual Gracia Paracuellos. Fisioterapeuta. Aragón, España.
- Fernando Jesús Gerente Mas. Terapeuta Ocupacional y Fisioterapeuta. Aragón, España.
- Mª Luisa Aldana Gallego. Fisioterapeuta. Aragón, España.
- Inés Ruiz Maqueda. Fisioterapeuta. Aragón, España.
- Marta López Mellado. Fisioterapeuta. Aragón, España.
RESUMEN
El síndrome Arboleda-Tham, también denominado síndrome KAT6A, es un trastorno genético muy raro, producido por mutaciones en el gen KAT6A. Su prevalencia es muy baja, pero se puede identificar por la presencia de hipotonía, discapacidad intelectual, retraso global del desarrollo, dificultades en la alimentación y en el desarrollo del lenguaje, microcefalia y/o craneosinostosis, defectos cardíacos y visuales, entre otros, además de un fenotipo facial característico. El trastorno es autosómico dominante, aunque casi todos los casos son esporádicos, debidos a variantes de novo. El tratamiento del síndrome KAT6A se centra en el abordaje de la sintomatología específica de cada paciente desde un enfoque multimodal, ya que no existen guías de práctica clínica ni protocolos específicos para esta patología. La fisioterapia está indicada para el abordaje de la hipotonía y el retraso psicomotor, con el objetivo de minimizar los problemas musculoesqueléticos y favorecer un desarrollo adecuado. Se necesita una mayor investigación sobre el síndrome KAT6A y el papel de la fisioterapia en su tratamiento.
PALABRAS CLAVE
Enfermedades genéticas congénitas, discapacidad intelectual, hipotonía muscular, trastornos de la destreza motora, discapacidades del desarrollo, modalidades de fisioterapia.
ABSTRACT
Arboleda-Tham syndrome, also called KAT6A syndrome, is a very rare genetic disorder caused by mutations in the KAT6A gene. Although its prevalence is very low, it can be identified by the presence of hypotonia, intellectual disability, global developmental delay, feeding and language development difficulties, microcephaly and/or craniosynostosis, cardiac and visual defects, among others, in addition to a characteristic facial phenotype. Even though the disorder is autosomal dominant, most of the cases are sporadic, due to de novo variants. Treatment of KAT6A syndrome focuses on addressing the specific symptoms of each patient from a multimodal approach, as there are no clinical practice guidelines or specific protocols for this pathology. Physiotherapy is indicated to address hypotonia and psychomotor delay, with the aim of reducing musculoskeletal problems and promoting proper development. More research is needed on KAT6A syndrome and the role of physiotherapy in its management.
KEY WORDS
Genetic diseases, inborn, intellectual disability, muscle hypotonia, motor skills disorders, developmental disabilities, physical therapy modalities.
DESARROLLO DEL TEMA
1. Definición:
El síndrome Arboleda-Tham, también denominado síndrome KAT6A, es un trastorno genético muy raro, producido por mutaciones en el gen KAT6A, situado en el brazo corto del cromosoma 81–4. Este codifica una enzima llamada lisina (K) acetiltransferasa 6A (proteína KAT6A), que interviene en el control de la expresión de muchos otros genes, causando problemas en muchos sistemas del organismo2,3,5,6.
Pese a la baja prevalencia del síndrome y a su naturaleza multisistémica, se pueden destacar algunas características comunes en los pacientes afectados del síndrome Arboleda-Tham. Los hallazgos clínicos más repetidos incluyen hipotonía, discapacidad intelectual, retraso global del desarrollo, dificultades en la alimentación y en el desarrollo del lenguaje, microcefalia y/o craneosinostosis, así como defectos cardíacos y visuales, entre otros. Además, se puede observar un fenotipo facial característico que incluye estrechamiento bitemporal, punta nasal ancha, labio superior delgado, orejas de implantación baja o rotadas hacia posterior y microretrognatia2,4.
2. Epidemiología:
La prevalencia exacta del síndrome es desconocida, ya que se cree que existen muchos casos sin diagnosticar o con un diagnóstico erróneo. De acuerdo con los datos ofrecidos por la Fundación KAT6, en 2022 existían alrededor de 370 pacientes diagnosticados de este síndrome a nivel global, aunque el número podría ser mucho mayor7. El síndrome KAT6A parece afectar por igual a hombres y mujeres. Se cree que este trastorno puede representar hasta el 1% de los pacientes sin diagnóstico, con impresión diagnóstica de retraso del desarrollo sindrómico3,6.
3. Etiología y herencia:
El síndrome Arboleda-Tham es causado por mutaciones o variantes patogénicas en el gen KAT6A, el cual está implicado en la regulación epigenética de la expresión génica. Está ubicado en el brazo corto del cromosoma 8, en concreto en la región 8p11, y codifica una enzima llamada lisina (K) acetiltransferasa 6A (proteína KAT6A), también denominada MOZ o MYST3(2,3).
La familia de proteínas MYST, a la que pertenece la KAT6A, así como las proteínas KAT6B, KAT5 y KAT7, interviene en una amplia gama de funciones celulares básicas, como la remodelación de la cromatina, la regulación génica, la traducción de proteínas, el metabolismo y la replicación celular4. La enzima KAT6A, en concreto, interviene en el control de la expresión de muchos otros genes, afectando al desarrollo cerebral y otras partes del cuerpo2,3,6.
Hasta el momento, el KAT6A es el único gen identificado como responsable del síndrome de Arboleda-Tham, habiéndose detectado mutaciones en más de 50 localizaciones dentro de este gen5.
El trastorno es autosómico dominante, aunque prácticamente la totalidad de los casos son esporádicos, debidos a variantes de novo. Esto significa que la alteración genética aparece por primera vez en esa persona, en lugar de ser heredada. No obstante, si una persona con síndrome KAT6A tuviera descendencia, el gen alterado se transmitiría con herencia autosómica dominante, siendo la probabilidad de transmisión del 50%2–4.
Las mutaciones monogénicas heterocigóticas de novo son una de las principales causas de diferentes síndromes que cursan con discapacidad intelectual y con retraso del habla, siendo responsables de hasta el 40% de las discapacidades intelectuales graves2. Estas son dos de las manifestaciones clínicas principales en el síndrome de Arboleda-Tham.
4. Manifestaciones clínicas:
La clínica de este síndrome es multisistémica y muy variable en cuanto a la localización de los síntomas y la gravedad de los mismos. El retraso global del desarrollo, junto con la discapacidad intelectual y el retraso en el lenguaje está presente en más del 90% de los casos. Frecuentemente esto se acompaña de hipotonía muscular con problemas en la alimentación (75%), problemas cardíacos y gastrointestinales, así como pérdida de visión (50-60%)4,8.
La hipotonía es evidente en la infancia, especialmente en el nacimiento y primeros meses de vida. Esta contribuye al retraso del desarrollo motor y a las dificultades en la alimentación. A menudo, la hipotonía es axial y va acompañada de hipertonía en las extremidades, aunque no es así en todos los casos. El retraso en el desarrollo implica que los niños afectados de síndrome de KAT6A tarden más tiempo en alcanzar hitos del desarrollo como la sedestación, la bipedestación, o la marcha autónoma1,4–6.
La discapacidad intelectual es otra de las manifestaciones que pueden comprometer el desarrollo. Como se ha comentado anteriormente, los síndromes producidos por mutaciones de novo se relacionan con la presencia de discapacidad intelectual. Además, las mutaciones en genes relacionados con la regulación de la epigenética también están asociadas con síndromes que cursan con discapacidad intelectual2,3.
Las personas afectadas del síndrome de Arboleda-Tham presentan discapacidad intelectual, cuya gravedad puede variar de leve a grave en función de la persona. Se ha observado una correlación entre el lugar de la variante patogénica y el nivel de discapacidad intelectual. Así pues, si la mutación sucede en los exones 1-15 del gen KAT6A, la afectación es más leve, mientras que sí sucede en los exones 16-17, los dos últimos, es más grave. Esta correlación también se observa respecto al desarrollo motor y, en general, al fenotipo del síndrome2.
Los problemas en el desarrollo del lenguaje y en el habla, así como las dificultades en la alimentación también están presentes en la mayoría de las personas con este síndrome, debido a la afectación oromotora. Habitualmente, la vertiente comprensiva del lenguaje se encuentra más desarrollada que la expresiva, lo cual facilita el desarrollo de la comunicación, aunque puede ser necesaria la utilización de lenguaje de signos u otro sistema aumentativo o alternativo de la comunicación. La mayor parte de las personas con síndrome KAT6A desarrollan el lenguaje verbal, sin embargo, algunas llegan a la edad adulta sin haberlo logrado4,6.
Las dificultades en la alimentación se asocian frecuentemente con la dispraxia verbal, a consecuencia de la disfunción oromotora. Más del 75% de los pacientes manifiestan problemas para la alimentación, especialmente en la etapa neonatal, donde en ocasiones es necesaria la alimentación enteral a través de una sonda nasogástrica. Además, existe riesgo de disfagia en las personas afectadas, pudiendo producir atragantamientos recurrentes. El reflujo gastroesofágico también suele estar presente, el cual, según su gravedad, puede obligar a la utilización de una sonda nasogástrica o incluso una gastrotomía4–6.
Otros síntomas gastrointestinales en los pacientes con síndrome KAT6A son el estreñimiento y la malrotación intestinal, que pueden causar dolor y obstrucción intestinal, la cual puede ser potencialmente mortal. La obstrucción no tratada es la causa principal de muerte entre los niños afectados por este síndrome3,4.
Alrededor de la mitad de los niños afectados sufren defectos congénitos cardíacos. Los más habituales son los problemas en los tabiques, como la comunicación interauricular (34%) o interventricular (8%), y los defectos relacionados con la persistencia de la anatomía fetal (19%), como el ductus arterioso o el foramen oval permeable3,4,6.
Respecto al sistema inmunológico, algunos niños con síndrome KAT6A pueden sufrir infecciones respiratorias, urinarias y de oído con mayor frecuencia que otros niños sin patología. Las causas no están claras, pero se sospecha que el reflujo gastroesofágico podría favorecer las aspiraciones pulmonares. Del mismo modo, los defectos estructurales y un sistema inmunitario deficitario podrían colaborar en la recurrencia de las infecciones en estos niños. La proteína KAT6A interviene en algunos procesos inmunitarios, y su alteración podría afectar al correcto funcionamiento del sistema inmune. Además, se ha observado un bajo número de neutrófilos (neutropenia), linfocitos B y anticuerpos en algunos niños con este síndrome4,6.
A nivel visual, algo más de la mitad de personas con síndrome de Arboleda-Tham presentan estrabismo. En menor medida, se puede observar también ptosis palpebral o problemas en la refracción, como miopía o hipermetropía. En casos muy concretos se ha detectado deficiencia visual cortical, el cual es un problema del procesamiento de la información visual en el cerebro2,4,6.
Otra característica importante en los niños con síndrome de Arboleda-Tham es el fenotipo craneofacial. Un tercio presenta microcefalia, lo que puede llevar a una craneosinostosis, es decir, la unión temprana de los huesos del cráneo. La craneosinostosis puede requerir cirugía por el riesgo de compresión de la masa cerebral con el paso del tiempo1,6,8. En cuanto a las características faciales, como se ha comentado anteriormente, se suele observar una punta nasal ancha y labio superior delgado, en forma de tienda de campaña. Otros hallazgos pueden ser el estrechamiento bitemporal, orejas de implantación baja o rotadas hacia posterior, microretrognatia y anomalías dentales2,4,6.
En general, los niños con síndrome KAT6 tienen buen carácter, suelen ser felices y sociables. Sin embargo, pueden presentar algunos problemas en el comportamiento, algunos de ellos asociados al Trastorno del Espectro Autista (TEA), como aleteos o comportamientos repetitivos. También pueden ser aparecer rabietas, risa inapropiada, frustración o ansiedad, así como dificultades en la integración sensorial4,6,9.
Los trastornos del sueño están presentes en un tercio de las personas con este síndrome. Estos incluyen dificultades para conciliar el sueño y para permanecer dormidos. En algunos casos se ha detectado apnea obstructiva del sueño4,8,9.
Otras manifestaciones clínicas reportadas en la literatura en casos aislados son epilepsia, criptorquidia, clinodactilia o braquidactilia3,4.
5. Diagnóstico:
No existen criterios de diagnóstico oficiales establecidos para el síndrome KAT6A. El diagnóstico se basa en la identificación de las manifestaciones clínicas del síndrome, una evaluación clínica multisistémica y una prueba genética confirmatoria del trastorno, así como otras pruebas especializadas para lograr un diagnóstico completo por sistemas.
Al ser un síndrome producido, mayoritariamente, por mutaciones de novo, no suele ser posible hacer una detección prenatal. En primer lugar, se puede sospechar de este síndrome en recién nacidos con síntomas de asfixia, respiración involuntaria, hipotonía muscular, dificultades de movimiento y llanto débil. Los rasgos faciales pueden no ser evidentes al nacer. En los primeros meses se observa un claro retraso del desarrollo junto con problemas oro-intestinales. No obstante, toda esta clínica puede ser compatible con varios síndromes genéticos, por lo que la detección temprana del síndrome KAT6A puede ser difícil.
El diagnóstico se confirma mediante la secuenciación del exoma completo, a partir de una muestra de sangre, o un panel multigénico que incluye al gen KAT6A, si se sospecha de este síndrome2,3,5,10.
6. Tratamiento:
El tratamiento del síndrome KAT6A se centra en el abordaje de la sintomatología específica de cada persona desde un enfoque multimodal, ya que no existen guías de práctica clínica ni protocolos específicos para esta patología.
Una vez confirmado el diagnóstico, es importante la derivación a los especialistas pertinentes, en función de la sintomatología del paciente. El tratamiento requiere de un equipo interdisciplinar coordinado que incluya al pediatra, cardiólogo, oftalmólogo, gastroenterólogo y otros especialistas médicos necesarios, así como al fisioterapeuta, logopedas y resto de profesionales de atención temprana. La atención centrada en la familia es fundamental para un abordaje lo más óptimo posible3.
A nivel médico, es importante realizar un seguimiento periódico por parte de su pediatra, específicamente del aumento de peso en la infancia, ya que los problemas en la alimentación y el reflujo son frecuentes y pueden interferir en su desarrollo físico. Además, los niños con problemas gastrointestinales deben tener un seguimiento periódico por parte del gastroenterólogo, especialmente de la posible malrotación intestinal.
Debido a la frecuencia de alteraciones cardíacas, se recomienda la derivación al cardiólogo para la realización de un ecocardiograma. Muchos de los defectos cardíacos congénitos se resuelven de forma espontánea, pero frecuentemente se requiere una intervención quirúrgica.
La realización de un examen visual es importante para detectar posibles alteraciones como estrabismo, errores en la refracción y, en menor medida, deficiencia visual cortical. Los niños con infecciones recurrentes han de ser controlados más específicamente. Asimismo, se aconseja realizar un estudio del sueño si existen signos de apnea o dificultades en el sueño6–8.
En los diferentes artículos y documentos sobre el síndrome KAT6A se recomienda la derivación a un programa de atención temprana para realizar un seguimiento del desarrollo del niño en todas las áreas, fomentar una evolución lo más adecuada posible y minimizar las complicaciones futuras. La fisioterapia, junto con la logopedia y la terapia ocupacional, están recomendadas para el abordaje de este síndrome, siendo necesarias para lograr un correcto desarrollo psicomotor6,8.
El tratamiento de fisioterapia está indicado para el abordaje de la hipotonía y el retraso en el desarrollo motor6,8. La hipotonía de origen central, causada por el síndrome KAT6A, entre otros, genera inestabilidad articular, hipermovilidad y debilidad muscular, lo que limita el desarrollo motor del niño al provocar una reducción de la actividad. Esto, sumado a la afectación en áreas como el sueño o la alimentación, puede repercutir en su participación diaria11,12.
Las intervenciones dirigidas a tratar la hipotonía de origen central deben estructurarse en torno a metas específicas que favorezcan tanto el desarrollo funcional como la participación del niño en sus rutinas. Estas estrategias terapéuticas deben estar centradas en el propio niño, promoviendo acciones iniciadas por él mismo, basadas en sus intereses y realizadas en sus entornos naturales11,13,14. Herramientas como la “Guía y rueda de la hipotonía” pueden ser útiles para intervenir con pacientes que cursan con hipotonía12.
La escala Hammersmith Infant Neurological Examination (HINE) está validada para la evaluación de la hipotonía entre 2 meses y 2 años, por lo que puede utilizarse en las primeras etapas de los niños con síndrome KAT6A. Además, existe un algoritmo para la evaluación de la hipotonía en niños de hasta 6 años15,16.
Otra característica importante del síndrome KAT6A es la discapacidad intelectual. Se ha demostrado que los niños con afectación cognitiva suelen presentar retraso psicomotor, que cursa con déficits en las habilidades motoras gruesas, finas y en la coordinación, así como en el control postural y del equilibrio. La falta de control postural provoca falta de interés por explorar el entorno, dificultando la adquisición de los hitos motores del desarrollo17.
La afectación en el desarrollo que provocan la hipotonía central y la discapacidad intelectual en los niños con síndrome KAT6A hace necesaria una estimulación motora en diferentes posiciones. En cuanto a la sedestación y la bipedestación, estas deben empezar a estimularse a los 6 y 12 meses, respectivamente. En los casos en los que el niño no logre adoptar estas posturas de forma autónoma, se pueden realizar adaptaciones posturales con bipedestadores o asientos de posicionamiento. Estas ayudas técnicas permiten mantener una alineación postural adecuada y proporcionan una base estable para facilitar la exploración del entorno. En niños con hipotonía central, la facilitación de estas posturas ha demostrado mejorar la fuerza del tronco, la función manual y el rendimiento cognitivo. Asimismo, se recomienda evitar posturas asimétricas en decúbito o la sedestación en «W», debido al riesgo de desarrollar deformidades musculoesqueléticas11,12.
Los programas de vigilancia del desarrollo de las caderas permiten prevenir complicaciones como la displasia o luxación, frecuentes en niños con hipotonía central debido a la escasa carga mecánica ejercida sobre la articulación como consecuencia del retraso en la adquisición de hitos motores. Los programas de manejo postural no solo inciden sobre la alineación corporal, sino que también favorecen la actividad y participación del niño en sus entornos naturales11,14,18.
En aquellos niños con síndrome KAT6A que aún no han adquirido la marcha se puede considerar el uso de órtesis de tobillo-pie con el objetivo de conseguir una mejor alineación. La elección de la órtesis debe ser individualizada, considerando las capacidades funcionales del niño y los objetivos terapéuticos establecidos en conjunto con la familia. El desarrollo de la marcha autónoma también puede fomentarse mediante el entrenamiento en cinta rodante, el cual ha demostrado ser eficaz para su adquisición o perfeccionamiento en niños con hipotonía. De forma complementaria, el uso de ayudas técnicas como andadores o dispositivos de movilidad eléctrica también cuenta con evidencia científica como estrategias que promueven el desplazamiento autónomo y la exploración del entorno11,13,14.
La intervención fisioterapéutica dirigida a niños con síndrome KAT6A debe ser personalizada y centrada en las necesidades específicas del paciente. Esta intervención requiere una revisión periódica a lo largo del desarrollo, con especial atención durante la primera infancia y en momentos clave del crecimiento.
Respecto a la logopedia, está indicada para fomentar el desarrollo del lenguaje y el habla, así como las dificultades en la alimentación. La terapia ocupacional se encarga de fomentar su autonomía en las rutinas del día a día, así como de las dificultades a nivel de integración sensorial3,8.
Se requiere mayor investigación sobre el síndrome KAT6A, en general, y su abordaje, en particular. El establecimiento de criterios diagnósticos de consenso facilitaría su detección temprana. Asimismo, la realización de estudios específicos sobre el desarrollo psicomotor en este síndrome sería útil para realizar una atención temprana más precisa y enfocada a las necesidades de esta patología.
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