Tratamiento de la degeneración macular asociada a la edad seca versus húmeda a lo largo del tiempo y en la actualidad

AUTORES

1. Teresa Toledo Arizón. Hospital Universitario de Burgos. Servicio de Oftalmología. Residente. Burgos, Castilla y León, España.
2. Ana Mena Miguel. Hospital Universitario de Burgos. Servicio de Medicina Familiar y Comunitaria. Residente. Burgos, Castilla y León, España.
3. Laura Rojo Alonso. Hospital Universitario de Burgos. Servicio de Anestesiología y Reanimación. Residente. Burgos, Castilla y León, España.
4. Amaia Casado Martínez. Hospital Universitario de Burgos. Servicio de Obstetricia y Ginecología. Residente. Burgos, Castilla y León, España.
5. Amaia Ruiz Araus. Hospital Universitario de Burgos. Servicio de Pediatría y Áreas Específicas. Residente. Burgos, Castilla y León, España.

RESUMEN

La degeneración macular asociada a la edad (DMAE) representa una de las principales causas de pérdida de visión central irreversible en mayores de 60 años, y se divide en dos formas: seca (no exudativa) y húmeda (exudativa). A lo largo del tiempo, el tratamiento de la DMAE ha evolucionado significativamente: mientras que para la forma seca no existían terapias eficaces que detuvieran su progresión, la forma húmeda ha experimentado un cambio revolucionario con la introducción de los inhibidores del factor de crecimiento endotelial vascular (anti-VEGF), que han mejorado la preservación de la agudeza visual. Este artículo revisa los hitos históricos del tratamiento de ambas formas, los mecanismos patogénicos subyacentes y las terapias emergentes actuales. En la DMAE seca se analiza la evidencia del estudio AREDS, la modificación de factores de riesgo, la neuroprotección, los moduladores del ciclo visual, los inhibidores del complemento y las terapias celulares. En la DMAE húmeda se describen los anti-VEGF más empleados (ranibizumab, aflibercept, bevacizumab), los esquemas de tratamiento (“treat & extend”, PRN), la carga terapéutica y las nuevas plataformas de liberación prolongada y terapia génica. Se aborda además la transición de la forma seca a la húmeda, la resistencia terapéutica y los retos socioeconómicos. Concluimos que, aunque los avances en la DMAE húmeda han sido notables, la forma seca continúa siendo un desafío sin tratamiento curativo, y que el desarrollo de nuevas estrategias dirigidas a los mecanismos tempranos de degeneración y atrofia retiniana resulta esencial para mejorar los resultados visuales y la calidad de vida.

PALABRAS CLAVE

Degeneación macular asociada a la edad, agentes anti VEGF, atrofia geográfica.

ABSTRACT

Age-related macular degeneration (AMD) is a leading cause of irreversible central vision loss in people over 60 and is divided into two forms: dry (non-exudative) and wet (exudative). Over time, AMD treatment has evolved significantly: while no effective therapies existed to halt the progression of the dry form, the wet form has undergone a revolutionary change with the introduction of vascular endothelial growth factor (anti-VEGF) inhibitors, which have improved visual acuity preservation. This article reviews the historical milestones in the treatment of both forms, the underlying pathogenic mechanisms, and current emerging therapies. For dry AMD, the article analyzes evidence from the AREDS study, modification of risk factors, neuroprotection, visual cycle modulators, complement inhibitors, and cell therapies. In wet AMD, the most commonly used anti-VEGF agents (ranibizumab, aflibercept, bevacizumab), treatment regimens (“treat & extend,” PRN), therapeutic burden, and new extended-release platforms and gene therapy are described. The transition from dry to wet AMD, therapeutic resistance, and socioeconomic challenges are also addressed. We conclude that, although advances in wet AMD have been remarkable, the dry form remains a challenge without a curative treatment, and that the development of new strategies targeting the early mechanisms of retinal degeneration and atrophy is essential to improving visual outcomes and quality of life.

KEY WORDS

Age related macular degeneration, anti VEGF agents, geographic atrophy.

DESARROLLO DEL TEMA

La degeneración macular asociada a la edad (DMAE) es una enfermedad degenerativa crónica de la mácula y la retina central que constituye la causa principal de pérdida visual irreversible en personas mayores de 60 años¹. Se clasifica en dos formas: seca (no exudativa), caracterizada por la presencia de drusas y atrofia progresiva del epitelio pigmentario de la retina (EPR), y húmeda (exudativa o neovascular), que implica la formación de neovasos coroideos con exudación, hemorragia y edema².

Este trabajo revisa de manera comparativa la evolución del tratamiento de ambas formas, desde los enfoques históricos hasta las estrategias terapéuticas actuales y futuras, con especial énfasis en la eficacia clínica, los mecanismos patogénicos y los desafíos pendientes.

Epidemiología, fisiopatología y clasificación temporal:

Epidemiología:

La DMAE afecta a aproximadamente 196 millones de personas en el mundo, cifra que podría alcanzar los 288 millones para 2040³. Factores de riesgo conocidos incluyen edad avanzada, tabaquismo, predisposición genética (polimorfismos de CFH y ARMS2), hipertensión, dieta pobre en antioxidantes y obesidad⁴.

Fisiopatología:

La forma seca se asocia con acumulación de drusas, estrés oxidativo, disfunción mitocondrial y activación del sistema del complemento, que culminan en atrofia geográfica⁵.

La forma húmeda, en cambio, se caracteriza por la sobreexpresión de VEGF y la formación de neovasos coroideos que provocan fuga vascular y pérdida de fotorreceptores⁶.

Clasificación y progresión:

La DMAE evoluciona desde estadios tempranos (drusas pequeñas) hasta formas avanzadas: atrofia geográfica (seca) o neovascularización coroidea (húmeda). La conversión de seca a húmeda ocurre en un 10-15 % de los casos, siendo determinante el control de factores de riesgo y la monitorización estrecha⁷.

Tratamiento de la forma seca (no exudativa):

Tratamientos históricos y suplementación nutricional

Durante décadas, la forma seca careció de terapias efectivas. El estudio AREDS demostró que la combinación de vitaminas C y E, beta-caroteno, zinc y cobre reducía la progresión a DMAE avanzada en pacientes con estadios intermedios⁸.

Posteriormente, AREDS 2 sustituyó el beta-caroteno por luteína y zeaxantina para reducir el riesgo de cáncer pulmonar en fumadores⁹.

Modificación de factores de riesgo:

El abandono del tabaquismo, el control de la tensión arterial y la dieta rica en antioxidantes y ácidos grasos ω-3 son pilares del manejo preventivo¹⁰. Estas medidas, junto a la suplementación, constituyen el tratamiento estándar actual.

Nuevas terapias emergentes:

Se investigan múltiples aproximaciones terapéuticas:

• Inhibición del complemento: la activación del complemento juega un papel crucial en la DMAE seca, se han desarrollado fármacos como pegcetacoplan (C3) y avacincaptad pegol (C5), con resultados prometedores¹¹.
• Neuroprotección: agentes antioxidantes y moduladores del metabolismo retiniano buscan proteger fotorreceptores frente al estrés oxidativo¹².
• Moduladores del ciclo visual: inhibidores de la formación de bisretinoides reducen la acumulación de lipofuscina¹³.
• Terapias celulares: los trasplantes de EPR derivado de células madre pluripotentes ofrecen una estrategia de reemplazo estructural¹⁴.
• Fototerapia subumbral: estudios recientes exploran el uso de láser de baja intensidad para reducir drusas sin dañar la retina¹⁵.

Limitaciones actuales:

A pesar de estos avances, ninguna terapia logra revertir la atrofia geográfica establecida. Los ensayos clínicos enfrentan dificultades metodológicas por la lenta progresión de la enfermedad y la variabilidad interindividual¹⁶.

Tratamiento de la forma húmeda (exudativa o neovascular):

Historia y evolución terapéutica:

Antes de los fármacos anti-VEGF, los tratamientos consistían en fotocoagulación láser y terapia fotodinámica con verteporfina, con beneficios limitados y frecuentes recurrencias¹⁷.

El descubrimiento del papel del VEGF revolucionó el manejo: la introducción de ranibizumab, bevacizumab y aflibercept permitió estabilizar e incluso mejorar la visión en la mayoría de los pacientes¹⁸.

Esquemas de tratamiento

El régimen mensual proporcionaba los mejores resultados visuales, pero con una carga terapéutica significativa. Estrategias como PRN (pro re nata) y “treat & extend” (T&E) permiten espaciar inyecciones según la respuesta clínica, manteniendo la eficacia y reduciendo visitas¹⁹.

Fármacos disponibles:

• Bevacizumab: uso off-label, bajo coste, eficacia comparable a ranibizumab en ensayos CATT y IVAN²⁰.
• Ranibizumab y aflibercept: aprobados por agencias regulatorias, permiten intervalos de hasta 12 semanas según respuesta²¹.
• Brolucizumab y faricimab: fármacos de nueva generación con mayor durabilidad y potencial para espaciar inyecciones²².

Desafíos a largo plazo:

Pese a los excelentes resultados iniciales, muchos pacientes presentan pérdida visual secundaria a fibrosis o atrofia. La “resistencia” o respuesta incompleta afecta aproximadamente al 20-30 %²³. Además, la carga económica y logística sigue siendo elevada, condicionando la adherencia²⁴.

Comparación entre la DMAE seca y húmeda a lo largo del tiempo

Diferencias terapéuticas fundamentales:

En la forma seca el objetivo es ralentizar la atrofia y preservar la visión, en la húmeda, detener la neovascularización y evitar la pérdida rápida de agudeza visual²⁵.

Los anti-VEGF han transformado la historia natural de la DMAE húmeda, mientras que en la seca los progresos son más lentos²⁶.

Evolución histórica resumida:

• Antes de 2000: sin terapias eficaces, manejo preventivo.
• 2000-2010: PDT y primeros anti-VEGF.
• 2010-2025: consolidación de anti-VEGF, nuevas formulaciones y ensayos en DMAE seca²⁷.

Impacto socioeconómico:

La carga asistencial de los tratamientos intravítreos es significativa: millones de inyecciones anuales generan costos elevados y saturación de servicios²⁸. La implementación de esquemas T&E y telemonitorización puede optimizar recursos²⁹.

Manejo clínico actual:

Estrategia para DMAE seca:

• Suplementación AREDS/AREDS2.
• Control de factores de riesgo.
• Seguimiento regular mediante OCT y autofluorescencia.
• Educación del paciente y derivación rápida ante signos de neovascularización³⁰.

Estrategia para DMAE húmeda:

• Inicio precoz de anti-VEGF al diagnóstico.
• Elección individualizada del agente según perfil y respuesta.
• Seguimiento con OCT y ajuste del intervalo de inyección.
• Monitorización del ojo contralateral.
• Evaluación de calidad de vida y adherencia³⁰.

Perspectivas futuras:

DMAE seca:

Los inhibidores del complemento aprobados recientemente en EE. UU. abren una nueva era terapéutica²⁶.

Se prevé que la terapia génica y las células madre del EPR puedan ofrecer soluciones restauradoras en los próximos años²⁶.

DMAE húmeda

Se investiga la combinación anti-VEGF + anti-PDGF, y terapias de liberación prolongada mediante implantes y vectores virales¹².

El uso de inteligencia artificial y OCT domiciliario permitirá una medicina personalizada basada en la respuesta individual²⁴.

Reflexión crítica:

Los avances en la DMAE húmeda han sido uno de los mayores logros de la oftalmología moderna. Sin embargo, la forma seca continúa siendo una causa prevalente de discapacidad visual sin tratamiento curativo. La equidad en el acceso a terapias, la sostenibilidad económica y la innovación tecnológica serán determinantes para el futuro⁷.

CONCLUSIONES

La DMAE sigue siendo un reto sanitario global. Los anti-VEGF han transformado la forma húmeda, mientras que la seca exige más investigación. Un abordaje integral requiere diagnóstico precoz, adherencia terapéutica, educación del paciente y desarrollo de nuevas estrategias biotecnológicas que frenen la progresión y restauren la función visual¹.

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