Tumor maligno de la vaina nerviosa periférica torácico irresecable en el contexto de neurofibromatosis tipo 1: manejo multidisciplinar de una paciente joven con múltiples comorbilidades. A propósito de un caso

AUTORES

1. Alicia Climente González. Médico Interno Residente en Geriatría. Hospital Nuestra Señora de Gracia. Zaragoza. España.
2. Ana Galán García. Médico Interno Residente en Oncología Radioterápica. HUMS (Hospital Universitario Miguel Servet). Zaragoza. España.
3. Ana Aliaga Chueca. Facultativo Especialista de Área en Oncología Radioterápica. UCMORA (Unidad Clínica Multihospitalaria de Oncología Radioterápica de Aragón). Zaragoza. España.
4. Claudia Laborda Díaz. Médico Interno Residente en Oncología Radioterápica. HUMS (Hospital Universitario Miguel Servet). Zaragoza. España.
5. Gemma Liria Fernández.  Facultativo Especialista de Área en Oncología Radioterápica. UCMORA (Unidad Clínica Multihospitalaria de Oncología Radioterápica de Aragón). Zaragoza. España.

RESUMEN

Los tumores malignos de la vaina nerviosa periférica (TMVNP) son sarcomas agresivos que constituyen la principal causa de mortalidad relacionada con la neurofibromatosis tipo 1 (NF1). Se presenta el caso de una mujer de 25 años con NF1 conocida desde la infancia que debutó con disnea progresiva secundaria a una gran masa mediastínico-pleural derecha. El estudio diagnóstico -TC, PET-TC y biopsia con aguja gruesa pleural con estudio inmunohistoquímico compatible, incluyendo pérdida de expresión de H3K27me3- confirmó un TMVNP torácico localmente avanzado e irresecable, con síndrome de vena cava superior, trombosis venosa asociada y tuberculosis pulmonar activa concomitante como hallazgo incidental. Se inició tratamiento antituberculoso, colocación de stent sobre vena cava superior y quimioterapia con ifosfamida y epirubicina, complicada con neutropenia febril grado 4. Tras respuesta parcial, se administró radioterapia torácica (50 Gy en 25 fracciones, IMRT) con buena tolerancia inicial, aunque el seguimiento posterior mostró un ingreso por fiebre en probable relación con neumonitis radioinducida y sobreinfección, con reducción del volumen tumoral en la TC de control. Este caso ilustra la complejidad del manejo multidisciplinar del TMVNP asociado a NF1 cuando concurren múltiples comorbilidades y complicaciones, y la importancia de individualizar la secuencia y las dosis de tratamiento conforme a las guías y evidencia actuales.

PALABRAS CLAVE

Neurofibromatosis 1, neoplasias de la vaina del nervio, sarcoma, radioterapia, síndrome de la vena cava superior, tuberculosis pulmonar.

ABSTRACT

Malignant peripheral nerve sheath tumors (MPNST) are aggressive sarcomas that represent the leading cause of mortality related to neurofibromatosis type 1 (NF1). We present the case of a 25-year-old woman with NF1 known since childhood who presented with progressive dyspnea secondary to a large right mediastinal-pleural mass. Diagnostic workup -CT, PET-CT and pleural core needle biopsy with a compatible immunohistochemical profile, including loss of H3K27me3 expression- confirmed a locally advanced, unresectable thoracic MPNST, with superior vena cava syndrome, associated venous thrombosis, and concomitant active pulmonary tuberculosis as an incidental finding. Anti-tuberculous treatment was started, a superior vena cava stent was placed, and chemotherapy with ifosfamide and epirubicin was administered, complicated by grade 4 febrile neutropenia. After partial response, thoracic radiotherapy was delivered (50 Gy in 25 fractions, IMRT) with good initial tolerance, although subsequent follow-up showed admission for fever likely related to radiation pneumonitis and superinfection, with tumor volume reduction on follow-up CT. This case illustrates the complexity of multidisciplinary management of NF1-associated MPNST when multiple comorbidities and complications coexist, and the importance of individualizing treatment sequencing and doses according to current guidelines and evidence.

KEY WORDS

Neurofibromatosis 1, nerve sheath neoplasms, sarcoma, radiotherapy, superior vena cava syndrome, tuberculosis, pulmonary.

INTRODUCCIÓN

Los tumores malignos de la vaina nerviosa periférica (TMVNP) son sarcomas de partes blandas agresivos de estirpe schwanniana, con una incidencia poblacional en torno a 1 por 100.000 habitantes, que se eleva hasta un 8-13% de riesgo a lo largo de la vida en pacientes con neurofibromatosis tipo 1 (NF1), en quienes constituyen la neoplasia maligna más frecuente y la principal causa de mortalidad relacionada con la enfermedad¹. Su estadiaje y manejo son especialmente complejos, dada la frecuente coexistencia de otras manifestaciones propias de la NF1 y la dificultad diagnóstica que plantean, lo que exige un abordaje multidisciplinar².

En el contexto de la NF1, los TMVNP se originan por transformación maligna de neurofibromas plexiformes benignos, con frecuencia a través de un estadio intermedio denominado neoplasia neurofibromatosa atípica de potencial biológico incierto (ANNUBP); las recomendaciones diagnósticas más recientes incorporan el perfil molecular -incluyendo alteraciones de CDKN2A/B, SUZ12, EED o TP53- y hallazgos inmunohistoquímicos como la pérdida de expresión de H3K27me3 para apoyar el diagnóstico integrado de estas lesiones³.

El tratamiento de elección en la enfermedad localizada resecable es la cirugía con márgenes amplios, complementada con radioterapia adyuvante, mientras que en la enfermedad irresecable o metastásica la quimioterapia basada en antraciclinas e ifosfamida y la radioterapia con intención de control local constituyen los pilares terapéuticos, conforme a las guías ESMO-EURACAN-GENTURIS de sarcomas de partes blandas⁴, si bien la respuesta del TMVNP a la quimioterapia es históricamente inferior a la de otros subtipos histológicos de sarcoma⁵.

El objetivo de este trabajo es presentar un caso de TMVNP torácico irresecable asociado a NF1 en una paciente joven con múltiples comorbilidades y complicaciones concurrentes, que condicionaron de forma determinante la secuencia y el diseño del tratamiento oncológico administrado.

PRESENTACIÓN DEL CASO CLÍNICO

Antecedentes personales. Mujer de 25 años con neurofibromatosis tipo I conocida desde 2001, en seguimiento por Neurología, Oftalmología y Dermatología. El estudio genético mediante SSCA sobre la región codificante completa del gen NF1 no identificó ninguna mutación puntual, si bien se identificó un haplotipo de riesgo compartido con el padre, también afecto de NF1. Presentaba además un glioma de nervio óptico derecho controlado y antecedente de trastorno por déficit de atención e hiperactividad (TDAH) en la infancia. No refería hábitos tóxicos ni alergias medicamentosas conocidas.

Historia actual, diagnóstico y estadiaje. La paciente ingresó en Neumología en agosto de 2025 por disnea progresiva de 15 días de evolución. La TC de tórax mostró una gran neoplasia infiltrante originada en el mediastino medio paratraqueal/paraespinal, con extensión a la cavidad pleural superior derecha, abundante derrame pleural derecho secundario y colapso pulmonar pasivo parcial, junto con lesiones nodulares paraespinales izquierdas compatibles con neurofibromas. La broncoscopia con ecobroncoscopia (EBUS) evidenció estenosis traqueal por compresión extrínseca, con citología no diagnóstica tras cinco punciones de la masa mediastínica.

La PET-TC confirmó una masa bilobulada hipermetabólica (SUVmáx 19,32) de comportamiento metabólico heterogéneo, con áreas de necrosis sugestivas de distinto grado tumoral, engrosamiento pleural y extrapleural hipermetabólico homolateral, un nódulo tiroideo derecho hipermetabólico (SUVmáx 9,28) y una pequeña lesión subcutánea en el flanco izquierdo sospechosa de neurofibroma, sin otros focos hipercaptantes a distancia.

La toracocentesis diagnóstica y evacuadora practicada al ingreso obtuvo, como hallazgo incidental relevante, la identificación de Mycobacterium tuberculosis complex en el líquido pleural, iniciándose tratamiento antituberculoso combinado. La biopsia con aguja gruesa (BAG) de la lesión pleural mostró una proliferación neoplásica de células de talla intermedia y hábito fusiforme, con necrosis y 10 mitosis/10 campos de gran aumento. El estudio inmunohistoquímico (detallado en la Tabla 1) mostró positividad parcheada para S100 y pérdida de expresión nuclear de H3K27me3, hallazgo de elevado valor diagnóstico en este contexto³, con negatividad para marcadores que permitieron descartar los principales diagnósticos diferenciales -sarcoma sinovial (SS18), tumor fibroso solitario (STAT6), mesotelioma/carcinoma (calretinina, D2-40, CKAE1AE3) y tumores gliales (GFAP)-, resultados compatibles en su conjunto con tumor maligno de la vaina nerviosa periférica.

La TC de reevaluación mostró progresión local, con una tumoración de 14 cm con centros de necrosis, desplazamiento contralateral de la columna mediastínica, compresión de la vena cava superior (VCS) y del tronco braquiocefálico con colapso del lado derecho, obstrucción del cayado de la ácigos y colapso pulmonar derecho completo. Se colocó un stent sobre la VCS para el manejo del síndrome de vena cava superior, y se inició anticoagulación por una trombosis venosa profunda diagnosticada en la extremidad superior derecha. Una TC de arterias pulmonares posterior objetivó trombosis de los stents del eje venoso axilosubclavio derecho, con buena permeabilidad del stent de la VCS. La RM cerebral de estadiaje no mostró cambios en las lesiones conocidas asociadas a la NF1.

Con estos hallazgos, el caso se clasificó como TMVNP torácico localmente avanzado e irresecable en el contexto de NF1 tipo I, y fue discutido en Comité de Tumores multidisciplinar.

Tratamiento sistémico y complicaciones. Se inició quimioterapia con ifosfamida 2.500 mg/m² (días 1-3) y epirubicina 60 mg/m² (días 1-2), cada 21 días, régimen basado en antraciclina e ifosfamida acorde con las combinaciones de referencia para el TMVNP^4,5. Durante el tratamiento, la paciente presentó neutropenia febril grado 4 de probable origen respiratorio, que requirió soporte transfusional (2 concentrados de hematíes) y administración de filgrastim, con recuperación posterior de la neutropenia y buena evolución clínica.

Tratamiento con radioterapia. Tras el tercer ciclo de quimioterapia, y con documentación de reducción tumoral, la paciente fue remitida a Oncología Radioterápica para valoración de radioterapia (RT) torácica. Se explicaron la situación clínica y los posibles efectos secundarios, firmando la paciente el consentimiento informado. Se realizó una primera TC de simulación y, posteriormente, una segunda TC de simulación pretratamiento para comparar la respuesta a la quimioterapia antes de la planificación definitiva.

El tratamiento se administró con acelerador lineal de electrones (energía de 6 MV), delimitando un volumen blanco clínico (CTV) sobre la tumoración de pulmón derecho, y un volumen blanco de planificación (PTV) mediante la adición de un margen de seguridad al CTV, con planificación en sistema MONACO. Se administró una dosis total de 50 Gy en 25 fracciones de 2 Gy, del 26 de noviembre de 2025 al 7 de enero de 2026, sin toxicidad reseñable según la escala CTCAE v5.0, con buena evolución y tolerancia, finalizando el tratamiento sin incidencias.

Evolución posradioterapia. Posteriormente, la paciente ingresó por fiebre persistente (38,6 ºC), sin disnea significativa ni tos relevante, en el contexto de sospecha de neumonitis radioinducida y sobreinfección, sin poder descartarse un foco dental concomitante. La TC de tórax-abdomen-pelvis de control mostró infiltrados pulmonares en lóbulo medio y lóbulo inferior derecho de probable naturaleza infecciosa-inflamatoria, disminución del tamaño de la tumoración que ocupaba el lóbulo superior derecho y el mediastino superior derecho -en concordancia con la respuesta al tratamiento-, y un leve aumento del derrame pleural derecho con nuevo engrosamiento y realce pleural, hallazgo compatible tanto con empiema como con infiltración tumoral, sin poder establecerse una distinción radiológica definitiva en ese momento. Se programó control clínico en dos semanas.

DISCUSIÓN-CONCLUSIONES

Este caso ilustra la excepcional complejidad que puede alcanzar el manejo multidisciplinar de un TMVNP asociado a NF1, en el que confluyeron de forma simultánea la propia agresividad de la neoplasia, un síndrome de vena cava superior, trombosis venosa asociada, tuberculosis pulmonar activa como hallazgo incidental, neutropenia febril grado 4 y, finalmente, un cuadro sugestivo de neumonitis radioinducida con sobreinfección. Cada una de estas complicaciones requirió la intervención coordinada de múltiples especialidades -Oncología Médica, Oncología Radioterápica, Neumología, Enfermedades Infecciosas, Radiología Intervencionista y Hematología-, ejemplificando la necesidad de un abordaje verdaderamente multidisciplinar que las guías de referencia enfatizan para esta entidad².

Desde el punto de vista diagnóstico, la dificultad para obtener una citología concluyente mediante EBUS -habitual en masas mediastínicas de gran tamaño con abundante necrosis- motivó la necesidad de una biopsia con aguja gruesa de mayor calibre sobre el componente pleural. El panel inmunohistoquímico empleado³, con positividad parcheada para S100 y pérdida de expresión de H3K27me3, junto con la negatividad para los marcadores de los principales diagnósticos diferenciales, es coherente con los criterios diagnósticos integrados más recientes para las neoplasias de la vaina nerviosa en el contexto de la NF1. El hallazgo incidental de tuberculosis pulmonar activa en el líquido pleural obligó a iniciar tratamiento antituberculoso de forma previa al tratamiento oncológico inmunosupresor, una precaución especialmente relevante dado el riesgo de reactivación o diseminación de la infección en el contexto de quimioterapia y radioterapia, y que no suele contemplarse en la literatura específica sobre TMVNP, lo que subraya la importancia de un cribado infeccioso exhaustivo antes de iniciar el tratamiento oncológico en pacientes con derrame pleural de nueva aparición.

El régimen de quimioterapia basado en ifosfamida y epirubicina empleado en este caso es coherente con las combinaciones de referencia recogidas en las guías ESMO-EURACAN-GENTURIS para sarcomas de partes blandas⁴, si bien debe tenerse presente que, según los datos del European Organisation for Research and Treatment of Cancer (EORTC) Soft Tissue and Bone Sarcoma Group, el TMVNP presenta tasas de respuesta a la quimioterapia de primera línea inferiores a las de otros subtipos histológicos de sarcoma de partes blandas, lo que condiciona expectativas más moderadas respecto al beneficio de este tratamiento y refuerza el papel complementario de la radioterapia para el control local⁵.

Los TMVNP asociados a NF1 presentan, además, un comportamiento clínico más agresivo y un pronóstico peor que los TMVNP esporádicos⁹, lo que históricamente ha generado cierto escepticismo sobre el beneficio real de la radioterapia en este subgrupo. Sin embargo, la evidencia más reciente muestra que la radioterapia se asocia de forma independiente a una reducción significativa del riesgo de recidiva local también en los TMVNP asociados a NF1 y en la enfermedad irresecable¹⁰, lo que respalda la indicación de radioterapia adoptada en este caso pese a la naturaleza irresecable y voluminosa de la enfermedad. La dosis de 50 Gy en 25 fracciones administrada, inferior a las dosis radicales de 60-70 Gy habitualmente recomendadas para la enfermedad macroscópica irresecable cuando la tolerancia lo permite⁴, resulta razonable en el contexto de esta paciente, dado el gran volumen de irradiación necesario, las comorbilidades concurrentes (tuberculosis activa, trombosis, toxicidad hematológica previa) y el objetivo prioritario de control sintomático y de la compresión de estructuras mediastínicas, en línea con las estrategias de hipofraccionamiento e individualización de dosis descritas para la enfermedad de sarcoma irresecable o metastásica¹¹.

La complicación posradioterapia -fiebre con infiltrados pulmonares de probable origen infeccioso-inflamatorio sobre el volumen irradiado- es compatible con una neumonitis radioinducida sobreinfectada, un diagnóstico diferencial especialmente relevante en el seguimiento de pacientes tratados con radioterapia torácica de gran volumen, y que en este caso se vio dificultado por el antecedente reciente de tuberculosis activa y por el hallazgo radiológico de un engrosamiento pleural de doble interpretación posible -empiema frente a infiltración tumoral-, lo que subraya la necesidad de un seguimiento clínico-radiológico estrecho en el periodo posradioterapia. La reducción del tamaño tumoral objetivada en la misma TC es, no obstante, un dato alentador que sugiere una respuesta favorable al tratamiento multimodal administrado.

Como conclusión, este caso ejemplifica la complejidad del manejo multidisciplinar del TMVNP torácico irresecable asociado a NF1 cuando concurren múltiples comorbilidades y complicaciones infecciosas, trombóticas y hematológicas. La combinación secuencial de quimioterapia basada en ifosfamida y antraciclina seguida de radioterapia torácica, con individualización de la dosis en función del volumen tumoral y las comorbilidades, permitió obtener una respuesta parcial con toxicidad aguda manejable, en línea con la evidencia actual sobre el papel de la radioterapia incluso en la enfermedad irresecable asociada a NF1¹⁰. El seguimiento estrecho a medio y largo plazo será determinante dado el pronóstico históricamente desfavorable de esta entidad¹².

CONSIDERACIONES ÉTICAS

Los datos clínicos presentados han sido anonimizados, sin identificación de la paciente por nombre ni iniciales, conforme a las normas éticas de esta revista. Se contó con el consentimiento informado de la paciente para los tratamientos administrados; el uso del caso con fines de difusión científica se realizó de forma confidencial. No se declaran conflictos de interés por parte de las/los autoras/es.

BIBLIOGRAFÍA

1. Yao C, Zhou H, Dong Y, Alhaskawi A, Ezzi SHA, Wang Z, et al. Malignant Peripheral Nerve Sheath Tumors: Latest Concepts in Disease Pathogenesis and Clinical Management. Cancers (Basel). 2023;15(4):1077.
2. Knight SWE, Knight TE, Santiago T, Murphy AJ, Abdelhafeez AH. Malignant Peripheral Nerve Sheath Tumors-A Comprehensive Review of Pathophysiology, Diagnosis, and Multidisciplinary Management. Children (Basel). 2022;9(1):38.
3. Lucas CG, Gross AM, Romo CG, Dehner CA, Lazar AJ, Miettinen M, et al. Consensus recommendations for an integrated diagnostic approach to peripheral nerve sheath tumors arising in the setting of Neurofibromatosis Type 1. Neuro Oncol. 2025;27(3):616-624.
4. Gronchi A, Miah AB, Dei Tos AP, Abecassis N, Bajpai J, Bauer S, et al. Soft tissue and visceral sarcomas: ESMO-EURACAN-GENTURIS Clinical Practice Guidelines for diagnosis, treatment and follow-up. Ann Oncol. 2021;32(11):1348-1365.
5. Kroep JR, Ouali M, Gelderblom H, Le Cesne A, Dekker TJA, Van Glabbeke M, et al. First-line chemotherapy for malignant peripheral nerve sheath tumor (MPNST) versus other histological soft tissue sarcoma subtypes and as a prognostic factor for MPNST: an EORTC Soft Tissue and Bone Sarcoma Group study. Ann Oncol. 2011;22(1):207-214.
6. World Health Organization Classification of Tumours Editorial Board. Soft Tissue and Bone Tumours. 5ª ed. Lyon: International Agency for Research on Cancer; 2020.
7. Farid M, Demicco EG, Garcia R, Ahn L, Merola PR, Cioffi A, Maki RG. Malignant peripheral nerve sheath tumors. Oncologist. 2014;19(2):193-201.
8. Ferner RE, Gutmann DH. International consensus statement on malignant peripheral nerve sheath tumors in neurofibromatosis. Cancer Res. 2002;62(5):1573-1577.
9. Miao R, Wang H, Jacobson A, Lietz AP, Choy E, Raskin KA, et al. Radiation-induced and neurofibromatosis-associated malignant peripheral nerve sheath tumors (MPNST) have worse outcomes than sporadic MPNST. Radiother Oncol. 2019;137:61-70.
10. Jansma CYMN, Grünhagen DJ, Flucke UE, Slooff WBM, van Dalen T, Been LB, et al. The role of radiotherapy in MPNST and the impact of NF1. Neuro Oncol. 2025;27(12):3214-3226.
11. Boyce-Fappiano D, Damron EP, Farooqi A, Bhat SA, Zhu XR, Ghia AJ, et al. Hypofractionated Radiation Therapy for Unresectable or Metastatic Sarcoma Lesions. Adv Radiat Oncol. 2022;7(3):100913.
12. Hirbe AC, Dehner CA, Dombi E, Eulo V, Gross AM, Sundby RT, Lazar AJ, Widemann BC. Contemporary Approach to Neurofibromatosis Type 1-Associated Malignant Peripheral Nerve Sheath Tumors. Am Soc Clin Oncol Educ Book. 2024;44:e432242.

ANEXOS

Tabla 1. Panel inmunohistoquímico de la biopsia pleural.

Tabla 2. Cronología resumida del caso clínico.