Uso de terapia biológica en el tratamiento de pancreatitis aguda

 

AUTORES

1. Kevin Oswaldo Pincay Romero. Estudiante de Medicina. Universidad Técnica de Machala. Ecuador.
2. Roberto Eduardo Aguirre Fernández. Docente de Medicina. Universidad Técnica de Machala. Ecuador.

 

RESUMEN

La pancreatitis aguda (PA) es una inflamación del páncreas que conlleva una alta morbilidad y mortalidad a nivel mundial. Su fisiopatología implica procesos inmunológicos e inflamatorios mediados por citocinas, estrés oxidativo y daño celular. Los tratamientos tradicionales se centran en el manejo sintomático y el soporte clínico, pero su eficacia para controlar la inflamación sistémica es limitada. La terapia biológica ha surgido como una alternativa prometedora, dirigida a modular vías inflamatorias específicas para mejorar los resultados clínicos.

Objetivo: Analizar el estado actual de la terapia biológica en el tratamiento de la PA, evaluando la eficacia de los agentes biológicos, sus mecanismos de acción y su impacto terapéutico potencial, mediante el uso de la inteligencia artificial.

Metodología: Se realizó una revisión sistemática siguiendo las directrices PRISMA 2020. La búsqueda bibliográfica se llevó a cabo en Dimensions AI, incluyendo datos de PubMed, Scopus y Web of Science. Se seleccionaron estudios publicados entre 2020 y 2024, centrándose en terapias biológicas, anticuerpos monoclonales y moduladores de citocinas. Se incluyeron estudios originales sobre terapia biológica en PA y se excluyeron investigaciones en poblaciones pediátricas y sin acceso a texto completo.

Resultados: La revisión incluyó 19 estudios que evidenciaron una relación positiva entre la terapia biológica y la modulación de la inflamación en modelos experimentales y casos clínicos. Anticuerpos monoclonales como Infliximab, Adalimumab y Tocilizumab demostraron una inhibición significativa de vías inflamatorias clave, reduciendo la expresión de citocinas (TNF-α, IL-1β, IL-6) y el estrés oxidativo. Además, las células madre mesenquimales y compuestos antioxidantes contribuyeron al control de la inflamación. No obstante, los ensayos clínicos siguen siendo limitados.

Conclusiones: La terapia biológica se presenta como una estrategia prometedora en la PA, con un impacto positivo en la modulación de la respuesta inflamatoria. Sin embargo, se requieren más investigaciones clínicas para confirmar su seguridad, eficacia y aplicación práctica. La inteligencia artificial desempeñó un papel clave en el análisis de datos, agilizando la revisión bibliográfica. Los hallazgos sugieren que la terapia biológica podría convertirse en una opción terapéutica valiosa, aunque se necesitan más estudios antes de su inclusión en las guías clínicas.

PALABRAS CLAVE

Pancreatitis aguda, terapia biológica, anticuerpos monoclonales, estrés oxidativo.

ABSTRACT

Acute pancreatitis (AP) is an inflammation of the pancreas associated with high morbidity and mortality worldwide. Its pathophysiology involves immune and inflammatory processes mediated by cytokines, oxidative stress, and cellular damage. Traditional treatments focus on symptomatic management and clinical support, but their effectiveness in controlling systemic inflammation is limited. Biological therapy has emerged as a promising alternative, targeting specific inflammatory pathways to improve clinical outcomes.

Objective: To analyze the current state of biological therapy in the treatment of AP by evaluating the efficacy of biological agents, their mechanisms of action, and their potential therapeutic impact using artificial intelligence.

Methodology: A systematic review was conducted following PRISMA 2020 guidelines. The bibliographic search was performed using Dimensions AI, integrating data from PubMed, Scopus, and Web of Science. Studies published between 2020 and 2024 were selected, focusing on biological therapies, monoclonal antibodies, and cytokine modulators. Original studies on biological therapy for AP were included, while studies on pediatric populations and those lacking full-text access were excluded.

Results: The review included 19 studies demonstrating a positive relationship between biological therapy and inflammation modulation in experimental models and clinical cases. Monoclonal antibodies such as Infliximab, Adalimumab, and Tocilizumab significantly inhibited key inflammatory pathways, reducing cytokine expression (TNF-α, IL-1β, IL-6) and oxidative stress. Additionally, mesenchymal stem cells and antioxidant compounds contributed to inflammation control. However, clinical trials remain limited.

Conclusions: Biological therapy appears to be a promising strategy for AP, with a positive impact on inflammatory response modulation. However, further clinical research is needed to confirm its safety, efficacy, and practical application. Artificial intelligence played a key role in data analysis, streamlining the literature review. The findings suggest that biological therapy could become a valuable therapeutic option, but more studies are required before its inclusion in clinical guidelines.

KEY WORDS

Acute pancreatitis, biological therapy, monoclonal antibodies, oxidative stress.

INTRODUCCIÓN

La pancreatitis aguda (PA) es producto de la inflamación aguda de las células pancreáticas, secundarias en su mayoría a litiasis biliar y consumo de alcohol¹, la cual se clasifica por su severidad articulada a la respuesta individual de cada paciente, donde la intensidad del proceso inflamatorio constituye un notable riesgo de morbilidad y mortalidad².

La PA representa un desafío significativo en la atención médica a nivel mundial, como consecuencia de su notable prevalencia y complicaciones potencialmente mortales. Según Li et al, se estima que la incidencia global del número de casos de esta entidad nosológica en el año 2019 fue de 2.814.972¹, una cifra notablemente elevada equivalente a 36.03 por cada 100.000 habitante, tomando como relación la población mundial referida por las Naciones Unidas en ese mismo año³.

Según los datos presentados por el Instituto Nacional de Estadística y Censos (INEC) en Ecuador, los casos de PA presentaron una incidencia anual de 30.5 casos por 100.000 habitantes en el año 2022 y las enfermedades del páncreas ocuparon el cuadragésimo lugar dentro de las causas de muerte en la población ecuatoriana⁴.

En la fundamentación fisiopatológica de la PA intervienen procesos inflamatorios e inmunológicos, donde interviene una compleja red de reacciones metabólicas que incluyen la disfunción mitocondrial, activación excesiva de la tripsina e inflamación inmune⁵. En los ácinos pancreáticos, la sobrecarga patológica de Ca ²⁺ produce modificaciones en el potencial de membrana mitocondrial, generando la activación de la vía del factor nuclear kappa-B (NF-κB) y, simultáneamente, induce la formación de especies reactivas de oxígeno (ROS)⁶, las cuales, en conjunto con la expresión de señales de daño celular, facilitan la activación del inflamasoma NLRP3, un complejo multiproteico encargado de procesar citocinas proinflamatorias⁷.

La vía del NF-kB modula la expresión genética de citocinas proinflamatorias, entre las que se incluyen el factor de necrosis tumoral (TNF), la interleucina 1 beta (IL-1 β), IL-6 y pro- IL-18 ⁸. El inflamasoma NLRP3 al activarse, desencadena la activación de la caspasa-1, la cual escinde a IL-1β e IL-18 convirtiéndolas en sus formas activas ⁷, permitiendo su liberación y amplificando la respuesta inflamatoria, que en última instancia provocan la necrosis de las células acinares.

En la PA, la adhesión y rodamiento de leucocitos en las células endoteliales, es un paso clave inicial del proceso inflamatorio, mismo que está mediado por el ligando de la glucoproteína P-selectina (PSGL-1) y P-selectina, esta interacción facilita el reclutamiento de leucocitos al sitio de daño tisular, a partir de la liberación de citoquinas y quimiocinas proinflamatorias⁹.

En este contexto, las citoquinas y quimiocinas desempeñan un papel central en la patogenia de la PA, como se detalla en el gráfico 1.

El TNF y la IL-1 son citocinas proinflamatorias que participan en el reclutamiento de los macrófagos, neutrófilos y otras células inmunes, a partir de la inducción de moléculas de adhesión lo cual impulsa la migración celular al sitio de lesión¹⁰. Este proceso puede exacerbar el daño tisular y contribuir al síndrome de respuesta inflamatoria sistémica (SIRS).

La IL-6 es una citocina multifuncional que participa activamente en la respuesta inflamatoria local y sistémica en la PA, mejora el reclutamiento y activación de neutrófilos en el tejido pancreático¹¹. El aumento de la IL-6 se considera directamente proporcional con la gravedad del proceso inflamatorio en la PA.

La IL-18 procesada como respuesta al inflamasoma, contribuye a los procesos inflamatorios intensificando la producción del interferón gamma (IFN-γ), el cual actúa a nivel pancreático con la activación de células inmunitarias¹⁰. Esta citocina actúa en sinergia con otras como el TNF, promoviendo la necrosis de células acinares pancreáticas y complicaciones sistémicas.

El sistema de complemento es una parte fundamental de la respuesta inmunológica, compuesto por una serie de proteínas plasmáticas que, al activarse, desencadenan una cascada de eventos que promueven la inflamación. Su activación es un proceso clave en la progresión del daño inflamatorio¹². La tripsina pancreática contribuye a la activación del complemento mediante la escisión de los componentes C3 y C5, lo que, a su vez, favorece la quimiotaxis de neutrófilos. Esta activación promueve la migración de neutrófilos hacia el sitio de daño tisular, amplificando la respuesta inflamatoria.

Los procesos inflamatorios de la PA son regulados mediante una serie de procesos inmunológicos que actúan como moduladores negativos de la inflamación, evitando un daño excesivo y facilitando la resolución de la inflamación. Entre estos mecanismos se destaca:

La activación de citocinas antinflamatorias, tales como IL-10, IL-22¹³ y el Factor de crecimiento transformante beta (TGF-β), las cuales son producidas principalmente por linfocitos T reguladores (Tregs), macrófagos y otras células inmunes¹⁴. Estas citocinas inhiben la producción de citocinas proinflamatorias como TNF-α, IL-1 e IL-6, promoviendo la reparación tisular y regeneración celular¹³.

Por otro lado, el receptor Programmed Death-1 (PD1) y el ligando Programmed Death Ligand-1 (PDL-1) participan en conjunto para autolimitar la respuesta inmunológica a un proceso inflamatorio mediante apoptosis, actuando como un regulador negativo de los procesos inmunes¹⁵. En situaciones normales esta relación es positiva, sin embargo, la sobreexpresión de estos componentes suprime en exceso los procesos inmunológicos, e impide la capacidad del organismo de detener el avance del daño tisular.

Finalmente, los mediadores lipídicos resolutivos como las resolvinas y protectinas, derivadas de los ácidos grasos omega-3, favorecen la resolución de la inflamación al inhibir la quimiotaxis de neutrófilos y estimular la apoptosis de células inflamatorias, contribuyendo así a la restauración de la homeostasis tisular¹⁶.

La terapia biológica ha despertado el interés de la comunidad médica debido a su direccionamiento a modular las respuestas tanto celulares como humorales de carácter inmunológico con la finalidad de obtener mayor seguridad y reducción de efectos secundarios originados por la activación de la cascada inflamatoria propiciada por el sistema inmunológico, lo que posibilitará un mejor control de la enfermedad¹⁷. La alta tasa de complicaciones y efectividad limitada de las terapias tradicionales subrayan la necesidad de un enfoque innovador como la terapia biológica.

La terapia biológica se basa en el aislamiento, replicación o uso de sustancias biológicas que son producidas por las células para combatir las enfermedades, con el objetivo de modificar la respuesta inmunológica y obtener respuestas celulares específicas¹⁷. Estas terapias incluyen anticuerpos monoclonales, factores de crecimiento e inhibidores moleculares.

En los últimos 30 años se han desarrollado diversos ensayos farmacológicos utilizando agentes biológicos y/o biotecnológicos en el tratamiento de la pancreatitis aguda (PA). Sin embargo, actualmente no existe un documento integral que reúna los principales productos investigados para su manejo terapéutico. La información relevante sobre la terapia biológica aplicada a la PA permanece dispersa en múltiples fuentes, lo que dificulta su consulta y análisis actualizado. Ante esta situación, se plantea la necesidad de realizar una revisión sistemática que permita integrar los hallazgos más recientes mediante el uso de inteligencia artificial, facilitando así una comprensión más clara y accesible de su potencial terapéutico.

 

OBJETIVOS

Objetivo general: Analizar el estado actual de la terapia biológica en el tratamiento de la pancreatitis aguda a través de la revisión bibliográfica seleccionada utilizando la inteligencia artificial para proporcionar una actualización que sirva como referencia para su uso terapéutico.

Objetivos específicos:

• Analizar los mecanismos biológicos que están presentes en la fisiopatología de la pancreatitis aguda.
• Identificar los principales agentes biológicos que se han ensayado en la modulación de la respuesta hacia la pancreatitis aguda.
• Examinar la evidencia científica disponible sobre la eficacia y seguridad de la terapia biológica en la pancreatitis aguda.

 

METODOLOGÍA

Se realizó una revisión sistemática enfocada en analizar la aplicación de la terapia biológica en el tratamiento de la pancreatitis aguda (PA), articulado a los procesos fisiopatológicos subyacentes. La metodología se desarrolló de acuerdo a las directrices del protocolo PRISMA 2020¹⁸, considerando las etapas de identificación, selección, elegibilidad e inclusión.

Las búsquedas bibliográficas se realizaron utilizando la base de datos Dimensions AI, que integra información de otras plataformas como PubMed/Medline, Scopus y Web of Science. Además, se consultó la base de datos ClinicalTrials.gov para identificar ensayos clínicos en curso o completados que evaluarán intervenciones biológicas en pancreatitis aguda, garantizando así una revisión integral de la evidencia disponible. Se empleó VOS Viewer para el análisis bibliométrico, identificando autores clave y patrones de citación relacionados con el tema, registrando la fecha de cada búsqueda para garantizar replicabilidad.

La estrategia de búsqueda empleó los términos «Pancreatitis aguda», «Terapia biológica», “Anticuerpos monoclonales”, “Infliximab” y “antioxidante”, los cuales se encuentran en los Descriptores en Ciencias de la Salud (DeCS/MeSH) y en los términos Mesh de bases de datos como PubMed. Las combinaciones de búsqueda incluyeron operadores booleanos AND y OR para optimizar los resultados. Por ejemplo, se empleó la ecuación de búsqueda: «acute pancreatitis» AND («biological therapy» OR «monoclonal antibodies» OR «Infliximab» OR «antioxidant»). Para realizar las búsquedas, los autores registraron un usuario en Dimensions AI, asegurando el acceso completo a las herramientas de la plataforma en su versión gratuita. Se aplicaron filtros para incluir solo artículos publicados entre el 1 de enero de 2020 y el 31 de diciembre de 2024, en inglés o español, con acceso a texto completo. Se limitó la búsqueda al título y resumen de los artículos, para mayor especificidad. Se restringieron los resultados al tipo de publicación «artículos» para garantizar la calidad y pertinencia de las fuentes seleccionadas, por tener resultados recientes y más específicos, donde los avances tienen un seguimiento ininterrumpido.

Las preguntas que orientaron la búsqueda siguieron la metodología PICO y se enfocaron en: ¿La terapia biológica presenta ventajas terapéuticas respecto a la terapia tradicional? ¿Qué mecanismos permiten actuar a la terapia biológica dentro del proceso fisiopatológico? ¿Qué medicamentos biológicos y biotecnológicos son los más estudiados?

Los criterios de inclusión considerados fueron: estudios originales que analizarán el uso de terapias biológicas en el tratamiento de la PA, artículos con información específica sobre agentes biológicos utilizados, mecanismos de acción, eficacia y potenciales efectos adversos, y estudios publicados en inglés o español. Por otro lado, se excluyeron artículos enfocados en terapias biológicas para enfermedades distintas de la PA, investigaciones en poblaciones pediátricas (menores de 18 años), estudios no disponibles en texto completo y publicaciones con resultados inconclusos o no pertinentes al tema de investigación.

El proceso de selección de artículos siguió las fases del diagrama de flujo PRISMA (gráfico 2). En la etapa de identificación, se recopilaron los registros iniciales en Dimensions AI utilizando las estrategias de búsqueda descritas. Los resultados duplicados se eliminaron automáticamente mediante herramientas de la base de datos y una verificación manual. Posteriormente, en la fase de selección, se revisaron los títulos y resúmenes para excluir estudios irrelevantes. En la etapa de elegibilidad, se evaluaron los artículos completos para verificar su cumplimiento con los criterios de inclusión y exclusión. Finalmente, se incluyeron los estudios que cumplían todos los criterios.

La extracción de información se realizó a través de la lectura y análisis de la bibliografía seleccionada, documentando información sobre agentes biológicos evaluados, planes de tratamiento, efectos adversos reportados, resultados terapéuticos y su relación con los procesos fisiopatológicos de la PA. Con VOS Viewer, se generaron mapas bibliográficos para identificar patrones de publicación y citación, considerando parámetros como rango de años (2020-2024), palabras clave y umbrales de citaciones.

Los mapas bibliográficos realizados mediante VOS Viewer señalan que los trabajos más relevantes respecto al número de citaciones son que pertenecen a Lee, Kong, Tian, Fusco, Lakananurak, entre otros (gráfico 3). Estos trabajos sentaron las bases de los estudios clínicos que se analizan en la presente revisión sistemática.

En relación a los autores con mayor número de artículos escritos sobre el tema, el mapa bibliográfico realizado en VOSviewer (gráfico 4) señala que son Hye Young Kim con 6 publicaciones, Joo Weon Lim con 4 publicaciones y Wen Huang con 3 publicaciones. Para el presente trabajo de investigación los trabajos de Kim y Lim son significativos y cumplen con los criterios de inclusión. Caso contrario a los de Huang los cuales no se ajustan directamente al propósito de la revisión al utilizar compuestos que no se consideran terapia biológica.

Para garantizar el rigor científico de los artículos seleccionados, se utiliza la metodología GRADE para una revisión sistemática. La mayoría de los artículos evaluados presentan un nivel de certeza moderado y alto, lo que asegura una base sólida para las conclusiones obtenidas. Este nivel de certeza se determinó tras analizar dominios clave como el riesgo de sesgo, la inconsistencia, la evidencia indirecta, la imprecisión y el sesgo de publicación. Al cumplir con estos criterios, se garantiza la validez de los resultados y se considera que la aplicabilidad de los hallazgos en el contexto clínico relevante podría sentar la base de futuras guías de tratamiento para la Pancreatitis Aguda.

En esta investigación no participan directamente seres humanos ni animales. Se garantiza el cumplimiento de los principios éticos establecidos en la Declaración de Helsinki, el Reporte Belmont, las normas CIOMS-OMS para investigaciones en humanos, y la Declaración Universal sobre Bioética y Derechos Humanos. Respetando las normativas éticas aplicables a investigaciones científicas, asegurando la transparencia y el rigor en el manejo de datos.

 

RESULTADOS

La presente revisión sistemática analizó 19 estudios en los cuales se evidencia una relación positiva entre el uso de agentes biológicos y la modulación de la respuesta inflamatoria en modelos experimentales y casos clínicos.

Los artículos científicos revisados abarcaron tanto modelos animales como pacientes humanos y se enfocaron en evaluar la eficacia de diversos agentes biológicos como anticuerpos monoclonales, antioxidantes y moduladores específicos de citoquinas proinflamatorias. Los efectos observados incluyen la inhibición directa e indirecta de las vías inflamatorias relevantes para la PA. La tabla 1 resume los principales hallazgos de cada intervención.

 

Factor Nuclear Kappa-B:

El compuesto biológico Bufalin (3β,14-Dihidroxi-5β-bufa-20,22-dienolida), derivado de una toxina esteroidea, mostró una capacidad significativa para inhibir la vía NF-κB, al incrementar la expresión del Inhibidor del NF-κB (IκB)¹⁹ en las células acinares, lo que resulta en una reducción tanto en los niveles séricos como en la activación tisular de citoquinas proinflamatorias, además de una disminución en el estrés oxidativo. Estos efectos mejoraron el cuadro inflamatorio al reducir la producción de mediadores inflamatorios como TNF-α, IL-1β, IL-6 e IL-18.

En la pancreatitis aguda el NF-κB, tiene un papel fundamental en la respuesta inflamatoria, su activación precoz en las células acinares pancreáticas e inmunitarias, promueve la expresión de citocinas pro-inflamatorias (TNF-α, IL-1β, IL-6 e IL-18), de manera que contribuye al daño celular, la inflamación y el potencial desarrollo de un SIRS⁶.

A pesar de la evidencia sobre la capacidad del Bufalin para inhibir la inflamación, otros autores señalan que debido a su inespecificidad el Bufalin presenta cardiotoxicidad²⁰, esto hace que su uso terapéutico deba compensar los riesgos potenciales que este presenta.

En la actualidad no existen otros estudios clínicos con participación de la terapia biológica para inhibir la vía inflamatoria mediada por el NF-kB en la PA. Es preciso mencionar que debido al mecanismo de acción que presentan los inhibidores del proteasoma (IP), Bortezomib y carfilzomib²¹, que impiden la degradación del IkB, manteniendo bajo control la expresión de NF-κB y por consiguiente el proceso inflamatorio. Sin embargo, debido a que la inhibición del proteasoma impide la degradación de otras proteínas además de la IkB, es necesario realizar estudios sobre estas interacciones para determinar la seguridad y potenciales efectos adversos de estos anticuerpos monoclonales.

 

Factor de necrosis tumoral alfa:

Los inhibidores del TNF-α se destacaron como los anticuerpos monoclonales más estudiados, demostrando mejoras significativas en la sintomatología clínica y en los valores enzimáticos asociados a la pancreatitis aguda^22-29. En este grupo se incluye al Infliximab y al Adalimumab, anticuerpos monoclonales que inhiben el TNF-α al unirse específicamente al TNF transmembranoso y al TNF soluble, para neutralizarlos³⁰, el Etanercept, una proteína de fusión que incluye dos regiones extracelulares idénticas de los receptores tipo 2 del TNF-α (TNFR2) conectadas al fragmento Fc de la IgG1 humana, se une a TNF-α soluble (sTNF-α) o TNF-α transmembrana (tmTNF-α) y los inactiva bloqueando la interacción con los receptores³⁰.

El papel que tiene el TNF-α en la patogenia de la PA se debe a que esta citocina estimula la liberación de otras citocinas proinflamatorias, contribuye en el aumento de la permeabilidad vascular, inducción de apoptosis y necrosis¹⁰. En casos de exacerbación del cuadro inflamatorio, este podría evolucionar a un SIRS, mediado por esta citocina. Debido a la limitada aplicación de los fármacos inhibidores del factor de necrosis tumoral alfa en seres humanos y que otros autores han asociado el uso de estos fármacos al aumento en el riesgo de infecciones y trastornos inmunológicos³¹, es necesario realizar más estudios que determinen la seguridad y eficacia, sin embargo, los datos presentados en esta revisión hacen que esta terapia sea prometedora para su aplicación en planes terapéuticos a futuro.

 

Interleucina 1:

Se identificaron compuestos biológicos con la capacidad de inhibir la expresión de la IL-1, tales como las células madre mesenquimales^32–34. Esta característica redujo la respuesta inflamatoria y alivió la sintomatología asociada.

La IL-1 es una citocina proinflamatoria la cual participa en la activación del proceso inflamatorio mediante el reclutamiento de células inmunitarias, aumento de la permeabilidad, daño tisular y una potencial diseminación sistémica de la inflamación⁸.

Existen anticuerpos monoclonales los cuales actúan como reguladores negativos de la expresión de la IL-1, entre los cuales se destacan Anakinra, un antagonista competitivo del receptor de la IL-1 y el Canakinumab, un bloqueador específico de la IL-1³⁵. Por su mecanismo de acción se considera que estos fármacos tienen un potencial efecto terapéutico en la PA, sin embargo, al no haber estudios clínicos sobre el tema se requiere mayor investigación y ensayos clínicos para recomendar su uso.

Interleucina 6:

El Tocilizumab, un anticuerpo monoclonal inhibidor específico de la IL-6, provocó reducción de la PCR y aumento significativo de IL-6 libre, lo cual evidencia la inhibición de esta citocina³⁶ y por consiguiente una reducción de la respuesta inflamatoria en el contexto de la pancreatitis aguda.

La IL-6 desempeña un papel fundamental en la pancreatitis aguda al promover la respuesta inflamatoria sistémica. Esta citocina activa la fase aguda de la inflamación, estimulando la producción de proteínas de fase aguda en el hígado y promoviendo la liberación de otras citocinas proinflamatorias¹¹. A su vez, la IL-6 contribuye al desarrollo de un síndrome de respuesta inflamatoria sistémica (SIRS), agravando las complicaciones y el daño multiorgánico.

 

Interleucina 18:

La IL-18 está involucrada en la amplificación de la respuesta inflamatoria en la pancreatitis aguda al activar la liberación de interferón gamma (IFN-γ), lo que potencia la expresión de células inmunitarias y el daño tisular¹⁰ .Su inhibición podría tener un impacto positivo en la modulación de la respuesta inflamatoria y en la reducción del daño pancreático.

Las vías inflamatorias relacionadas con la IL-18 y el IFN-γ no contaron reportes de ensayos clínicos en los estudios revisados. Aunque el anticuerpo monoclonal Tadekin Alfa podría inhibir la IL-18 según su mecanismo de acción³⁷ ,no se encontraron ensayos clínicos que lo validará en el contexto de la pancreatitis aguda.

 

Especies Reactivas Oxígeno (ROS):

Se identificaron compuestos biológicos con efectos múltiples que contribuyen a la modulación de varias citocinas y vías inflamatorias. Entre ellos se destacan las células madre mesenquimales^32-34, los oligosacáridos de quitosano³⁸, la melatonina³⁹, la naringina⁴⁰ y la Diadzeína⁴¹. Estos compuestos demostraron beneficios en la mejora del pronóstico inflamatorio y la reducción de la progresión del daño tisular, mediante una reducción en la expresión de citocinas proinflamatorias (TNF-α, IL-1 e IL-6) y especies reactivas de Oxígeno.

Las ROS son producidas de manera excesiva durante el proceso inflamatorio de la PA, a partir de estímulos como la disfunción mitocondrial, la activación leucocitaria, y la lesión de las células acinares pancreáticas⁶. A partir del incremento del estrés oxidativo, se produce un daño celular a nivel genético, amplificación de la reacción inflamatoria, disfunción endotelial e inducción de la apoptosis y necrosis⁴². Los antioxidantes, son compuestos con la capacidad de contrarrestar los efectos del estrés oxidativo, y a pesar de no considerarse tradicionalmente como “terapia biológica” se incluyen dentro del estudio por su relevancia clínica y las similitudes con la terapia estudiada.

Aunque estos agentes no actúan sobre mecanismos específicos de una sola vía inflamatoria, su efecto múltiple los convierte en herramientas prometedoras para abordar la inflamación sistémica y el daño multiorgánico asociado a la pancreatitis aguda. Sin embargo, es fundamental profundizar en su estudio para establecer la seguridad, eficacia y viabilidad clínica de su uso.

 

Interacción entre PSGL-1 y P-selectina:

El anticuerpo monoclonal RH001-6 reportó resultados favorables en la reducción del reclutamiento leucocitario al sitio de la lesión tisular mediado por la disminución en la liberación de citoquinas y quimiocinas proinflamatorias⁹.

La capacidad de RH001-6 para inhibir la interacción entre PSGL-1 y la P-selectina, un proceso relevante en la adhesión y migración de leucocitos hacia el tejido inflamado. Este hallazgo destaca el potencial de las terapias biológicas para abordar mecanismos específicos en la inflamación asociada a la pancreatitis aguda, pero subrayan también la necesidad de ensayos clínicos en humanos que validen estos efectos y permitan su integración en las guías terapéuticas actuales.

 

Sistema de complemento:

El sistema de complemento contribuye al daño inflamatorio y a la progresión de la pancreatitis aguda mediante la activación de cascadas inflamatorias, la atracción de células inmunitarias, la destrucción celular directa, y el aumento de la permeabilidad vascular¹². En la investigación clínica, la inhibición selectiva del complemento ha sido propuesta como una estrategia terapéutica potencial para mitigar la respuesta inflamatoria y limitar el daño en casos graves de pancreatitis aguda.

Aunque la inhibición del complemento es una estrategia terapéutica efectiva en ciertas enfermedades⁴³, su aplicación en la pancreatitis aguda aún no ha sido investigada en ensayos clínicos. Se necesitan más investigaciones para determinar su viabilidad y eficacia en este contexto.

 

DISCUSIÓN-CONCLUSIÓN

La terapia biológica se considera como una estrategia prometedora en el tratamiento de la pancreatitis aguda, mostrando un impacto significativo en la modulación de la respuesta inflamatoria mediada por diversas citocinas y vías inmunológicas. A través de la revisión de los estudios actuales, se ha evidenciado el potencial terapéutico de agentes biológicos como anticuerpos monoclonales, Células Madre Mesenquimales, y moduladores de citoquinas en modelos experimentales y ensayos clínicos. Sin embargo, aunque los resultados preliminares son alentadores, se necesitan más investigaciones clínicas para determinar la seguridad, eficacia y viabilidad de estos tratamientos en pacientes en el contexto de la pancreatitis aguda.

La inteligencia artificial, aplicada a la recopilación y análisis de datos, demostró ser una herramienta valiosa para acelerar la identificación de patrones y correlaciones, lo que permite una actualización más precisa y exhaustiva del estado actual de la terapia biológica. Además, facilita la identificación de los autores más citados y aquellos que han publicado más trabajos relevantes sobre el tema, contribuyendo a un enfoque más integral y fundamentado en la revisión de la literatura científica.

Es esencial seguir investigando las interacciones de los agentes biológicos con otras vías inflamatorias en la pancreatitis aguda, así como evaluar de manera exhaustiva los posibles efectos adversos que podrían restringir su aplicación clínica. A pesar de los avances y el potencial de estas terapias, el campo todavía se encuentra en una fase de exploración. Se requieren más ensayos clínicos controlados para confirmar su seguridad y eficacia antes de su integración definitiva en la práctica clínica. En este sentido, hacemos un llamado a la comunidad científica para que continúe abordando estas áreas inconclusas, promoviendo la colaboración multidisciplinaria y el desarrollo de investigaciones que proporcionen respuestas más claras sobre el uso terapéutico de los agentes biológicos en la pancreatitis aguda.

 

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ANEXOS

Gráfico 1 Vías inflamatorias implicadas en la pancreatitis aguda. Autoría propia.

Leyenda: Ca ^2: -Calcio; NF-κB – Factor Nuclear Kappa-B; TNF – Factor de Necrosis Tumoral; IL – Interleucina; PG – Prostaglandinas; ON – Óxido nítrico; IFN-γ – Interferón Gamma; ROS – Especies Reactivas de Oxígeno. Autoría propia.

 

Gráfico 2 Flujo de la selección de estudios según la declaración PRISMA.

 

Gráfico 3 Mapa bibliográfico respecto al mayor número de citaciones de los trabajos investigados. Autoría propia.

 

Gráfico 4 Mapa bibliográfico con respecto a los Investigadores con mayor número de publicaciones sobre terapia biológica y pancreatitis aguda. Autoría propia.

 

Tabla 1 Resumen de los resultados de estudios que emplean terapia biológica en pancreatitis aguda. Autoría propia.

Autor/es	Tipo de estudio	Intervención	Resultados	Nivel de confianza
Azmath Farhana et al (2022)41	ECNAA	Diadzeína 10-20 mg/kg/día	Reducción de los niveles de: Amilasa, lipasa, la proteína C reactiva, TNF-α, IL-6.	Alta para extrapolación a modelos animales; limitada para humanos.
Başak ÇAKIR GÜNEY et al (2022)28	ECNAA	Adalimumab 20 mg/kg	Reducción en expresión de IL-6 y IL-1β. Disminución de apoptosis de células pancreáticas.	Alta para extrapolación a modelos animales; limitada para humanos.
Tatiana I. Firsova et al (2022)25	ECNAA	Infliximab 30 -120 mg/kg	Disminuye edema, mejorando la irrigación sanguínea del tejido acinar. Reducción de zonas de necrosis.	Alta para extrapolación a modelos animales; limitada para humanos.
Dalia Abdelhafez et al (2021)34	ECNAA	Células madre mesenquimales 1 × 1 0⁶ células/kg	Reducción en la expresión de IL-1β, TNF-α, NF-κβ	Alta para extrapolación a modelos animales; limitada para humanos.
Dongbo Zhao (2022)32	ECNAA	Células Madre Mesenquimales derivadas de médula ósea 1×10⁷ células/kg	Reducción en la expresión de TNF-α, IL-6, IL-1β Aumento de la expresión de IL-10.	Alta para extrapolación a modelos animales; limitada para humanos.
Eman Mohammed Ali et al (2023)39	ECNAA	Melatonina 50 mg/kg	Mejora del perfil lipídico. Disminución de la aparición del estrés oxidativo. Limita la expresión de TNF-α, IL-6 e IL-1β. Aumento de la expresión de IL-10.	Alta para extrapolación a modelos animales; limitada para humanos.
Hongfang Yang et al (2024)33	ECNAA	Células Madre Mesenquimales 5×10⁵ células	Reducción en los niveles de IL-6, IL-1β y TNF-α. Efecto antioxidante mediante el aumento del glutatión peroxidasa 4 y glutatión.	Alta para extrapolación a modelos animales; limitada para humanos.
J. Karuehardsuwan et al (2024)36	Ensayo clínico aleatorizado	Tocilizumab 4mg/kg	Reducción significativa de la PCR Aumento significativo de IL-6 libre	Alta para su aplicación en otros humanos
Matthew J. Townsend et al (2023)22	Reporte de caso	Infliximab 5 mg/kg	Mejoría sintomatológica. Mejora del perfil lipídico.	Bajo debido a ser reporte de un caso único.
Navid Moznebi Esfahani et al (2024)40	ECNAA	Naringina 200 – 500 mg/kg	Reducción de los niveles de TNF-α e IL-1β Aumento de los niveles de IL-10 Reducción del daño tisular.	Alta para extrapolación a modelos animales; limitada para humanos.
Qi-xiang Mei et al (2021) 38	ECNAA	Administración previa por 4 semanas de oligosacáridos de quitosano	Supresión de la producción de citocinas proinflamatorias (TNF-α, IL-1β, quimiocina C-X-C motif ligand 2 y proteína quimioatrayente de monocitos)	Alta para extrapolación a modelos animales; limitada para humanos.
SA Alekhin et al (2021) 23	ECNAA	Infliximab 60 mkg/kg	Disminución en el volumen de la lesión. Disminución de la tasa de mortalidad.	Alta para extrapolación a modelos animales; limitada para humanos.
Sujin Choi et al (2021) 24	Reporte de caso	Infliximab	Disminución de los niveles de enzimas y posterior remisión.	Bajo debido a ser reporte de un caso único.
Takaaki Tanaka et al (2023) 26	Reporte de caso	Reposición de líquido extracelular Esteroides Infliximab	Disminución de niveles de la amilasa y la lipasa.	Bajo debido a ser reporte de un caso único.
Xiaolong Niu et al (2024) 19	ECNAA	Bufalin 0.1 – 0.2 mg/kg	Reducción de niveles séricos de TNF-α, IL-6 e IL-1β. Reducción en los niveles de malondialdehído (MDA) y el consumo de antioxidantes endógenos como y glutatión y superóxido bismutasa.	Alta para extrapolación a modelos animales; limitada para humanos.
YIFAN LV et al (2020) 44	ECNAA	Etanercept 10 mg/kg	Reducción de los niveles de TNF-α, IL-1β e IL-6. Disminución en señalización de NF-κB y la acumulación de especies reactivas de oxígeno.	Alta para extrapolación a modelos animales; limitada para humanos.
Yuge Guo et al (2024)27	Revisión sistemática	Esteroides e Infliximab	Mejoría sintomatológica. Normalización de enzimas pancreáticas.	Moderada
Yuhan Li et al (2023) 9.	ECNAA	RH001-6 10 mg/kg	Limitación de la expresión de IL-6, TNF- α e IFN- γ.	Alta para extrapolación a modelos animales; limitada para humanos.
Zhao Z et al (2021)45	ECNAA	Baicalina 25 – 75 μM	Reducción de la necrosis. Inhibición del estrés oxidativo.	Alta para extrapolación a modelos animales; limitada para humanos.

ECNAA: Ensayo clínico no aleatorizado en animales. TNF-α: Factor de necrosis tumoral alfa. IL: Interleucina. NF-κB: Factor nuclear kappa B. IFN- γ: Interferón gamma