AUTORES
- Celia García Carro. Residente de Bioquímica Clínica. Hospital Universitario Miguel Servet, Zaragoza. España.
- Alicia Carazo García. Residente de Bioquímica Clínica Hospital Universitario San Jorge, Huesca. España.
- Carmen Gracia Puerto Cabeza. Facultativo Especialista de Área en Bioquímica Clínica. Hospital General de la Defensa, Zaragoza. España.
- Estrella Gutiérrez Romero. Residente de Bioquímica Clínica. Hospital Universitario Miguel Servet, Zaragoza. España.
- Juan Pelegrín Sánchez Marín. Facultativo Especialista de Área en Bioquímica Clínica. Hospital Universitario Miguel Servet, Zaragoza. España.
- Nuria Padilla Apuntate. Facultativo Especialista de Área en Bioquímica Clínica. Hospital Universitario Miguel Servet, Zaragoza. España.
RESUMEN
La galactosemia es un error congénito del metabolismo de herencia autosómica recesiva, siendo la forma más frecuente la galactosemia tipo I, debida a mutaciones en el gen GALT. El déficit de galactosa-1-fosfato uridiltransferasa provoca la acumulación de metabolitos tóxicos, lo que puede originar una forma neonatal grave con elevada morbimortalidad si no se instaura precozmente una dieta exenta de galactosa. No obstante, existen variantes con actividad enzimática residual, como la variante Duarte, que suelen cursar con formas leves o asintomáticas.
Se presenta el caso de un lactante de un mes con disminución parcial (37%) de la actividad de GALT detectada en el cribado neonatal, sin clínica asociada y con parámetros bioquímicos dentro de la normalidad. Ante la sospecha de portador de la variante Duarte, se realizó un estudio molecular mediante secuenciación masiva (NGS) de un panel dirigido a galactosemia, identificándose dos variantes en el gen GALT: una variante patogénica (c.584T>C, p.Leu195Pro) y una variante asociada a la variante Duarte (c.-119_-116del). El estudio familiar confirmó la configuración en trans, estableciendo una heterocigosis compuesta.
La correlación genotipo-fenotipo permitió explicar la actividad enzimática residual sin manifestaciones clínicas de galactosemia clásica tipo I, evitando la instauración de una restricción dietética innecesaria. Este caso resalta la importancia del estudio molecular tras un cribado neonatal alterado para diferenciar formas clásicas de variantes leves, optimizar el manejo clínico y proporcionar un adecuado asesoramiento genético y reproductivo a la familia.
PALABRAS CLAVE
GALACTOSEMIA; gen GALT; variante Duarte; cribado neonatal; heterocigosis compuesta; asesoramiento genético.
ABSTRACT
Galactosemia is an autosomal recessive inborn error of metabolism, with type I galactosemia being the most common form, caused by mutations in the GALT gene. Deficiency of galactose-1-phosphate uridyltransferase leads to the accumulation of toxic metabolites, which may result in a severe neonatal presentation with high morbidity and mortality if a galactose-restricted diet is not initiated promptly. However, variants with residual enzymatic activity, such as the Duarte variant, are typically associated with mild or asymptomatic forms.
We report the case of a one-month-old infant with a partial decrease (37%) in GALT activity detected through newborn screening, without associated clinical manifestations and with normal biochemical parameters. Given the suspicion of Duarte variant carrier status, molecular analysis was performed using next-generation sequencing (NGS) with a galactosemia-targeted gene panel. Two variants were identified in the GALT gene: one pathogenic variant (c.584T>C, p.Leu195Pro) and one variant associated with the Duarte allele (c.-119_-116del). Family studies confirmed the trans configuration, establishing compound heterozygosity.
Genotype–phenotype correlation explained the residual enzymatic activity in the absence of clinical features of classic type I galactosemia, thereby avoiding unnecessary dietary restriction. This case highlights the importance of molecular testing following an abnormal newborn screening result to distinguish classic forms from milder variants, optimize clinical management, and provide appropriate genetic and reproductive counseling to the family.
KEY WORDS
Galactosemia; GALT gene; duarte variant; newborn screening; compound heterozygosity; genetic counseling.
INTRODUCCIÓN
La galactosemia es una enfermedad de herencia autosómica recesiva en la que se produce un defecto del metabolismo de la galactosa causado por alteraciones en las enzimas implicadas en la vía de Leloir1 La forma más frecuente y clínicamente relevante, con una incidencia estimada de 1/40.000 a 1/60.000 en población caucásica, es la galactosemia tipo I o forma clásica 2.
El gen GALT, localizado en el brazo corto del cromosoma 9, 9p13.3 es el encargado de codificar la enzima galactosa-1-fosfato uridiltransferasa (GALT), enzima defectuosa en la galactosemia1,2.
Ante este defecto, se produce una acumulación de metabolitos tóxicos, especialmente galactosa-1-fosfato, en tejidos como el hígado, el cerebro, el riñón y el cristalino. Se trata de un trastorno especialmente relevante en recién nacidos, en quienes puede presentarse una forma neonatal grave caracterizada por ictericia, hepatopatía, vómitos, retraso del crecimiento, hipoglucemia y cataratas. Esto se debe a que la base fundamental de su dieta es la leche, que contiene lactosa; al digerirse, esta se divide en glucosa y galactosa, y, al existir un defecto en la enzima encargada de su metabolismo, se favorece la acumulación de compuestos tóxicos. Dicha acumulación se asocia a una elevada morbimortalidad si no se instaura de forma precoz una dieta estricta exenta de galactosa1. Por ello, el tratamiento principal de esta patología consiste en instaurar desde el nacimiento una restricción dietética estricta, incluyendo la contraindicación de la leche materna, con el fin de prevenir la mayoría de las complicaciones agudas durante el período neonatal3.
Aunque en función de la actividad residual de la enzima, los síntomas varían entre la forma clásica más severa, cuando la enzima tiene mínima o nula actividad, o formas más leves, donde la enzima tiene mayor actividad como la variante de Duarte4.
El gen GALT presenta una marcada heterogeneidad alélica, predominando en población caucásica las mutaciones Q188R, K285N y N314D responsables de más del 80 % de los casos, mientras que en la población negra la mutación más conocida es S135L5. Entre ellas, la mutación Q188R, la más común, se localiza próxima al sitio activo y a la interfaz del dímero, lo que sugiere un impacto tanto en la unión del UDP-azúcar como en la estabilidad del homodímero. Por su parte, variantes como K285N se sitúan en regiones cercanas a la superficie de la enzima y podrían afectar al plegamiento adecuado y la estabilidad estructural de la proteína6.
La mayoría de los pacientes estudiados que presentan un cuadro de galactosemia clásica, no son homocigotos verdaderos, sino heterocigotos compuestos, ya que poseen dos alelos del gen con mutaciones diferentes7 por lo que la diferente presentación del cuadro clínico como ya se ha dicho anteriormente, dependerá de las variantes observadas.
Entre las variantes que se asocian con un menor déficit de actividad, destaca la variante Duarte, generalmente asociada al alelo p.N314D, observada frecuentemente en combinación con una deleción de cuatro pares de bases en la región promotora del gen GALT. Los individuos con galactosemia Duarte presentan una actividad de GALT disminuida únicamente en un 25% a un 50% si la comparamos con la normal3. Esta mutación N314D se corresponde con la sustitución del aminoácido asparagina por aspartato mediante el cambio de bases AAC por GAC, que inicialmente se consideraba polimorfismo por su amplia distribución en un 6 a 20% de la población. Actualmente la variante Duarte (alelos D y D2), se caracteriza por la disminución en la función enzimática, que suele cursar sin manifestaciones clínicas significativas, por lo que no es obligatorio, ni se recomienda la restricción o suspensión de la lactancia materna5.
El cribado neonatal de la galactosemia clásica en España permite la detección temprana de errores congénitos del metabolismo mediante la medición de Gal, Gal-1-P y la actividad de GALT en sangre. Se utilizan técnicas de cribado mediante determinación enzimáticos por fluorescencia, cromatografía o espectrometría de MS/MS, aunque los resultados pueden verse interferidos por la dieta del lactante además de no distinguir las diferentes formas de galactosemia como las asociadas a defectos en GALK o GALE8.
La detección precoz en recién nacidos de alteraciones enzimáticas precisa siempre de la confirmación diagnóstica mediante un estudio molecular desde el servicio de genética del laboratorio, facilitando el diagnóstico molecular, tratamiento temprano con la consiguiente eliminación de galactosa de la dieta de por vida, lo que reduce la mortalidad, previene complicaciones a largo plazo y permite ofrecer un adecuado asesoramiento genético a las familias.
A continuación, se presenta el caso de un lactante en el que se realizó estudio genético del gen GALT, que permitirá ilustrar la correlación genotipo-fenotipo, los criterios de sospecha clínica, el patrón de herencia y las implicaciones para el asesoramiento genético familiar, así como discutir el manejo clínico y nutricional más adecuado.
PRESENTACIÓN DEL CASO CLÍNICO
Lactante de 1 mes en seguimiento desde Pediatría y derivado a consulta de Genética tras detectar una actividad ligeramente disminuida de galactosa-1-fosfato uridiltransferasa (GALT) y aumento de galactosa total en el cribado neonatal realizado a su nacimiento.
En el momento de la valoración, el paciente se encontraba clínicamente asintomático, sin ictericia, vómitos, hepatomegalia o signos de intolerancia a la lactosa. Tolera la lactancia materna sin referir otras complicaciones. No se refieren tampoco antecedentes de galactosemia ni de otros errores congénitos del metabolismo en la familia, ni antecedentes de consanguinidad.
En las exploraciones complementarias, la galactosa total en plasma fue normal (valor de referencia normal <1100 µmol/L), así como la galactosa-1-fosfato en eritrocitos 0,02 (valor de referencia normal <0,17 µmol/g Hb). Sin embargo, la actividad de GALT en sangre fue de 7,5 µmol/h/g Hb, correspondiente a un 37% de actividad residual respecto a los controles intraensayo (rango normal: 23,1–38,8 µmol/h/g Hb).
Ante este hallazgo, y dado que los resultados bioquímicos sugerían una disminución parcial (37%) de la actividad enzimática compatible con estado de portador o con variante Duarte de galactosemia, se consideró indicado completar el estudio molecular para confirmación diagnóstica mediante la realización de un exoma dirigido, incluyendo el análisis de variaciones en el número de copias (CNVs).
En el estudio genético realizado mediante secuenciación masiva (NGS) del exoma dirigido a galactosemia, incluyendo los genes del panel de galactosemia: GALT, GALM y GALK1. Se identificaron dos variantes en el gen GALT: la variante c.584T>C, p.(Leu195Pro), previamente descrita como patogénica y con probable impacto en la función enzimática con modo de herencia autosómico recesivo (criterios ACMG: PP5, PM1, PP3, PM2), y la variante c.-119_-116del, asociada a la variante Duarte, caracterizada por una actividad enzimática residual y que se encuentra clasificada como variante de significado incierto (VSI) según ACMG.
Con el fin de confirmar la posible heterocigosis compuesta y determinar la configuración en trans de las variantes identificadas, se llevó a cabo el estudio molecular en los progenitores, evidenciándose la presencia de una de las variantes en cada uno de ellos. Esta segregación familiar permitió establecer de manera concluyente la disposición en trans de ambas variantes en el lactante.
La confirmación de esta configuración explica la actividad enzimática residual observada y la ausencia de manifestaciones clínicas propias de la galactosemia clásica tipo I, siendo el cuadro compatible con una forma leve asociada a variante Duarte. En este contexto, y conforme a la evidencia disponible, no se considera indicada la instauración de una restricción dietética estricta, recomendándose seguimiento clínico evolutivo.
Desde la perspectiva del asesoramiento genético reproductivo, se informó a los progenitores del patrón autosómico recesivo que presenta la galactosemia y que por tanto en cada gestación existe un 25% de probabilidad de descendencia afecta y un 50% de probabilidad de tener descendencia portadora. Además, la caracterización de las variantes familiares permite estudiar el riesgo en los familiares de primera y segunda generación. De este modo, el diagnóstico molecular adquiere un papel clave no solo en la orientación clínica individual, sino también en la adecuada planificación reproductiva y en el asesoramiento genético integral de la familia.
DISCUSIÓN Y CONCLUSIONES
El caso descrito evidencia la importancia del cribado neonatal en la detección precoz de alteraciones en la actividad de GALT, incluso en pacientes clínicamente asintomáticos. La disminución parcial de la actividad enzimática, en ausencia de elevación significativa de galactosa y galactosa-1-fosfato, planteó el diagnóstico diferencial entre estado de portador y variante Duarte, lo que hizo imprescindible la confirmación molecular. La identificación de dos variantes en el gen GALT en configuración trans, una patogénica y otra asociada a variante Duarte, permitió establecer una adecuada correlación genotipo-fenotipo, explicando la actividad residual del 37% y la ausencia de manifestaciones clínicas compatibles con galactosemia clásica tipo I. Este enfoque diagnóstico integral evitó la instauración de medidas dietéticas innecesarias y permitió ofrecer un asesoramiento genético preciso a la familia.
Por lo que, en base a los hallazgos clínicos, bioquímicos y moleculares expuestos en el caso presentado, pueden establecerse las siguientes conclusiones:
– La detección de una disminución parcial de la actividad de GALT en el cribado neonatal requiere confirmación mediante estudio molecular para establecer un diagnóstico preciso.
– La presencia de variantes en trans en el gen GALT, incluyendo una variante patogénica y otra asociada a la variante Duarte, puede justificar una actividad enzimática residual sin expresión clínica de galactosemia clásica tipo I.
– La adecuada correlación genotipo-fenotipo es fundamental para evitar restricciones dietéticas innecesarias en formas leves o asintomáticas, como es la presencia de la variante Duarte.
– El diagnóstico molecular permite optimizar el manejo clínico individual y proporcionar un adecuado asesoramiento genético y reproductivo a la familia.
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