Toxoplasmosis en paciente VIH. A propósito de un caso

AUTORES

1. Natalia Canales Barrón. Médico Interno Residente en Medicina de Familia y Comunitaria. Hospital Clínico Lozano Blesa, Zaragoza, España.
2. Sara Patricia Canales Villa. Médico Interno Residente en Medicina de Familia y Comunitaria. Hospital Clínico Lozano Blesa, Zaragoza, España.
3. Eva Teresa Campos Picontó. Médico Interno Residente en Medicina de Familia y Comunitaria. Hospital Clínico Lozano Blesa, Zaragoza.
4. María Sánchez Salamero. Médico Interno Residente en Medicina Familiar y Comunitaria. Hospital Clínico Lozano Blesa, Zaragoza, España
5. Germán Puyuelo Martínez. Médico Interno Residente en Cirugía Ortopédica y Traumatología. Hospital Miguel Servet, Zaragoza, España.
6. Mónica Sachi Martínez Mihara. Médico Interno Residente en Medicina de Familia y Comunitaria. Hospital Clínico Lozano Blesa, Zaragoza, España.

RESUMEN

La infección por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) se caracteriza por un gran polimorfismo clínico, especialmente en las fases avanzadas. Las infecciones oportunistas juegan un papel relevante en este polimorfismo. En la población coinfectada por el VIH y Toxoplasma gondii, el sistema nervioso representa la diana más frecuentemente afectada en los casos de toxoplasmosis. De hecho, esta infección protozoaria del sistema nervioso central era la causa más frecuente de lesiones ocupantes de espacio (LOES), antes de la aparición de la terapia antirretroviral de alta eficacia.

PALABRAS CLAVE

Virus de inmunodeficiencia humana, toxoplasma.

ABSTRACT

HIV infection is characterized by a great clinical polymorphism, especially in advanced stages. Opportunistic infections play a relevant role in this polymorphism. In the population coinfected with HIV and Toxoplasma gondii, the nervous system represents the most frequently affected target in cases of toxoplasmosis. In fact, this protozoal infection of the central nervous system was the most common cause of space-occupying lesions (SOLs) before the advent of highly effective antiretroviral therapy.

KEY WORDS

Human immunodeficiency virus, toxoplasma.

PRESENTACIÓN DEL CASO CLÍNICO

Paciente varón de 36 años, natural de Rumania, que lleva 5 años en España. Fumador, no otros hábitos tóxicos. Como antecedentes destaca un ingreso previo hace 1 año en Infecciosas tras ser diagnosticado en ese ingreso de infección por el VIH con inmunodepresión severa (172 CD4 y CV inicial de 553000 copias/ml), neumonía por Pneumocystis jirovecii y candidiasis oral. Se inicia tratamiento con Cotrimoxazol que se suspende por toxicodermia medicamentosa y se sustituye por Atovacuona. Durante el ingreso se inicia tratamiento antirretroviral con FTC/TAF + DTG. No hace profilaxis secundaria para Pneumocystis tras el alta.

Acude a Urgencias por cuadro de cefalea hemicraneal izquierda, visión borrosa por el ojo derecho (OD) junto con fiebre y parestesias en pies.

VALORACIÓN

En la exploración destaca febrícula de 37.2 ºC sin otros hallazgos relevantes. Exploración neurológica: Alerta, orientado. Sin alteraciones del habla. Memoria conservada. Pupila izquierda con leve midriasis respecto a la derecha, pero reactivas. Disminución de agudeza visual izquierda. No hay déficit campimétrico. No paresia facial, sensibilidad trigeminal normal, pares bajos sin alteraciones. No nistagmo. Tono y fuerza muscular conservados. Reflejos presentes. Parestesias en dedos de los pies, sin otras alteraciones de la sensibilidad. No dismetrías. Marcha normal. Signos meníngeos negativos.

Se solicita en urgencias analítica básica en la que destaca ligero deterioro de función renal con Creatinina de 1.23 mg/dl y Filtrado Glomerular (CKD-EPI) de 75 ml/min/1.73 m2, sin otras alteraciones relevantes. En el resto de las pruebas complementarias, la radiografía de tórax es normal y el TAC craneal muestra una lesión ocupante de espacio (LOE) parietal izquierda con realce anular y baja atenuación central, conformando una apariencia quística de 20x25x24 mm, con edema vasogénico acompañante moderado sin apreciar signos de herniación ni efectos de masa significativos sobre el sistema ventricular

Ante un paciente con infección por el VIH, inmunodepresión severa, clínica neurológica y hallazgo de LOE cerebral la primera sospecha diagnóstica fue de Toxoplasmosis. Sin embargo, al ser una entidad que suele presentarse con lesiones múltiples y en este caso en el TAC se ve una lesión única por lo que no podemos descartar el Linfoma cerebral primario. Se decidió iniciar tratamiento empírico para Toxoplasma y en caso de no respuesta se plantearía diagnóstico alternativo y se tendría que hacer biopsia cerebral.

Se solicita analítica completa incluyendo serología para Toxoplasma que muestra IgG e IgM positivos (IgG con alta avidez, compatible con contacto anterior no reciente por T. gondii). En cuanto a la infección VIH tiene 193 CD4/mm3, una Carga viral de 190 copias/ml y HLA B5701 negativo.

Se completa estudio con Resonancia Magnética (RM) cerebral con contraste: Se aprecia lesión parietal izquierda intraaxial con moderado edema vasogénico acompañante (la descrita en el TAC) que presenta realce anular. Se objetiva además otras lesiones (en el núcleo lenticular-brazo posterior de cápsula interna derecha de 8 mm, 3 frontales superiores parasagitales izquierdas anulares de 4 y 6 mm y una puntiforme de 2 mm). Con todo ello y considerando el contexto clínico del paciente habría que valorar como primera posibilidad la Toxoplasmosis.

Por otra parte, se solicitó valoración por Oftalmología objetivando datos de coriorretinitis y uveítis bilateral de probable etiología toxoplásmica.

TRATAMIENTO

Con estos datos se plantea el diagnóstico de Toxoplasmosis cerebral y ocular iniciando tratamiento empírico. Se inicia tratamiento con Pirimetamina con dosis inicial de 200 mg y seguida de 75 mg al día, junto con Ácido folínico 15 mg al día y Atovacuona 1500 mg cada 12 horas (esta última para para cubrir la profilaxis secundaria del Pneumocystis). En cuanto al tratamiento antirretroviral, dado que tenía deterioro de la función renal y se comprueba HLA B5701 negativo, se decide cambiar a ABC/3TC/DTG.

El paciente presentó buena evolución clínica y analítica con normalización de la función renal. En la RM cerebral de control presentó mejoría respecto a la previa y exploración oftalmológica que también muestra mejoría por lo que se decide alta hospitalaria.

Destacar que la profilaxis se puede suspender en paciente asintomático con >200 CD4 durante más de 6 meses y con CV indetectable (nivel de evidencia BI).

Posteriormente el paciente continuó seguimientos regulares en consultas externas de Infecciosas. Buena evolución de la infección VIH manteniendo carga viral indetectable y con subida progresiva de CD4. A los 10 meses del alta se suspende la profilaxis secundaria (Toxoplasma y Pneumocystis) al mantener cifras de CD4 >200 durante >6 meses. En el último control analítico de consulta, el paciente presentó unas cifras de 550 CD4 y carga viral indetectable, manteniendo tratamiento con ABC/3TC/DTG. La RM cerebral de control con persistencia de lesión residual parietal izquierda.

DISCUSIÓN

Etiología:

El Toxoplasma Gondii es un protozoo de distribución universal, responsable de cuadros graves en pacientes inmunodeprimidos. Es un parásito de algunos animales, y el ser humano se considera huésped intermedio. Infecta al hombre por ingestión de ooquistes principalmente mediante la ingesta de carne cruda o poco cocinada, aunque también transmisión placentaria o por transfusión sanguínea. La incidencia de anticuerpos frente al Toxoplasma aumenta con la edad y su prevalencia varía de forma significativa entre las distintas áreas geográficas, influyendo las costumbres relativas a la alimentación. La prevalencia está disminuyendo en partes como Europa y Estados Unidos, sin embargo, en áreas de latinoamérica y africanas, la seroprevalencia es del 50-80%¹.

Toxoplasmosis en población VIH positiva:

En los pacientes VIH positivos, un alto porcentaje de toxoplasmosis se produce por reactivación de formas latentes. La principal diana es el sistema nervioso, considerándose la causa más frecuente de LOES antes de la aparición de la terapia antirretroviral de alta eficacia. Su incidencia en estos casos depende, además de la prevalencia de infección latente, del grado de inmunodepresión, de la respuesta al TAR y del uso de profilaxis primaria.

Aunque puede presentarse con recuentos de linfocitos T CD4+ entre 100 y 200, un alto porcentaje aparece en pacientes con cifras inferiores a 100, lo que permite la reactivación de formas latentes. El riesgo se acentúa con recuentos inferiores a 50.

Aunque el uso de Cotrimoxazol como profilaxis primaria y con el uso de terapia antirretroviral, su incidencia haya disminuido, es la causa más frecuente de LOES con efecto masas en pacientes severamente inmunodeprimidos, bien por desconocer su infección por VIH o por no llevar tratamiento con TAR.

Según la clasificación del CDC-Atlanta, la Toxoplasmosis del sistema nervioso, se considera como una de las enfermedades definitorias de SIDA^2,3.

Manifestaciones Clínicas:

La afectación más frecuente es la del Sistema Nervioso Central (SNC) en la población VIH positiva. Se presenta generalmente como un cuadro de carácter subagudo, desde unos días hasta casi un mes de evolución de fiebre, cefalea, pudiendo asociarse con deterioro del nivel de consciencia y focalidad neurológica. En algunos casos pueden desarrollar crisis epilépticas. Los déficits focales ponen de manifiesto la localización de los abscesos cerebrales, por lo cual pueden ser muy variados, incluyendo hemiparesia, hemianestesia, afasia, ataxia, afectaciones del campo visual, trastornos del movimiento o signos cerebelosos.

Como sintomatología más infrecuente podría manifestarse como Síndrome Meníngeo, parkinsonismo, extrapiramidalismo o síndromes endocrinos como el Síndrome de Secreción Inadecuada de hormona antidiurética o diabetes insípida

La encefalitis difusa, con un comportamiento de panencefalitis aguda rápidamente progresiva también se ha documentado en algunos casos. Si se presenta como alteraciones motoras o sensitivas, se debe sospechar de afectación medular, aunque también es infrecuente.

Además, existen manifestaciones extraneuronales:

• Retinitis: presentándose como dolor ocular y pérdida de agudeza visual. En el Fondo de Ojo lo más característico son los exudados algodonosos pálidos, y necrosis retiniana. Puede asociarse con inflamación del vítreo y del nervio óptico.
• Neumonitis: más frecuente en pacientes severamente deprimidos,con recuentos inferiores a 40 CD4. La clínica es subaguda, en forma de disnea, fiebre y tos. Importante hacer diagnóstico diferencial con otras entidades oportunistas con son el Pneumocystis jirovecii, y la Mycobacterium tuberculosis.
• Menos frecuente, podemos encontrar miositis por T. gondii, o afectación digestiva con dolor abdominal, ascitis o diarrea.

Aunque no es tan frecuente como otros agentes oportunistas, también puede parecer la enfermedad en contexto de reconstitución autoinmune tras el inicio del TAR⁴.

Diagnóstico:

Para un diagnóstico definitivo es necesario:

• Un cuadro clínico compatible.
• LOES encefálicas, generalmente múltiples, que captan contraste en anillo. Un 30% son únicas y un 10% pueden no captar contraste. Suelen localizarse en la unión corticomedular, en la sustancia blanca y en los gánglios basales.La prueba más sensible para la detección de lesiones es la Resonancia Magnética. Se debe realizar diagnóstico diferencial con el linfoma primario del SNC, pudiéndose necesitar en una tomografia con emision de positrones (PET), y con la leucoencefalopatía multifocal progresiva, que generalmente afecta a sustancia blanca y no captan contraste ni producen efecto masa. Otras entidades menos frecuentes son la tuberculosis, la criptococosis o los abscesos cerebrales (especialmente en adictos a drogas vía parenteral).
• Demostración del agente Toxoplasma.gondii en serología. Lo más frecuente la presencia de anticuerpos IgG, dado que la presencia de IgM es menos frecuente, lo que apoya que un alto porcentaje de los casos son secundarios a una reactivación de una infección latente.

El análisis del LCR no se realiza de rutina, dada su baja sensibilidad. Se utiliza más para descartar otros procesos. En caso de encontrarnos ante una neumonitis por T. gondii, se debe realizar un lavado broncoalveolar o esputo, para demostrar la presencia por medio de visualización o cultivo celular^4,5.

Tratamiento:

Ante sospecha del cuadro, está indicado iniciar tratamiento empírico y esperar respuesta al mismo. El tiempo estimado para obtener respuesta, son entre 7-14 días (con una tasa de respuesta el día 14 del 90%). En caso de no observar respuesta puede plantearse realizar una biopsia cerebral.

El tratamiento de inducción de elección es la combinación de sulfadiazina, junto con pirimetamina durante 6-8 semanas, ajustando la dosis en función del peso. Se añadirá conjuntamente la toma de ácido fólico para evitar la toxicidad hematológica asociada a la pirimetamina. Otros tratamientos alternativos incluyen la asociación de Clindamicina con pirimetamina y ácido fólico. La Atovacuona puede usarse bien en monoterapia o en asociación con pirimetamina o sulfadiazina. El Cotrimoxazol también ha demostrado su eficacia, incluso con mejor tolerancia que la pirimetamina-sulfadiazina.

Junto con las terapias anteriores debe asociarse tratamiento con corticoides sistémicos en caso de efecto masa y/o edema cerebral, suprimiendose lo más rápidamente posible cuando la clínica lo permita. En caso de administrarse, deben de vigilarse por la inmunosupresión añadida, que puede favorecer la aparición de infecciones como la tuberculosis o la retinitis por CMV. En caso de convulsiones, será necesario el uso de anticomiciales, pero no está indicado su uso como profilaxis primaria^1,6.

Profilaxis primaria:

Se debe solicitar una serología frente a T. gondii al momento del diagnóstico de VIH. Se debe informar al paciente de las medidas para prevenir su exposición al protozoo, tales como cocinar bien la carne o congelarla previamente, lavado correcto de manos tras tocar carne cruda y lavado abundante de frutas y verduras

La profilaxis primaria está indicada en pacientes con recuento de linfocitos CD4 inferior a 100 con IgG positiva. Según las últimas recomendaciones de GESIDA, la profilaxis recomendada es con Cotrimoxazol 160/800 mg diario, o tres días por semana, pudiendo utilizar pautas alternativas con Dapsona asociada a Pirimetamina o Atovacuona. La mayoría de estos esquemas pueden usarse como profilaxis primaria frente a P. jirovecii. Debe evitarse el uso en monoterapia de la Dapsona, así como de la azitromicina y la claritromicina.

El criterio para suspender la profilaxis es un recuento de linfocitos superior a 200 durante un periodo superior a 6 meses, con carga viral indetectable durante más de 3 meses^3,6.

Profilaxis secundaria

Tras la finalización de la terapia de inducción, se debe indicar una pauta de mantenimiento o profilaxis secundaria. De elección se considera Pirimetamina + sulfadiazina + ácido fólico. Puede ser suspendida tras un periodo de 6 meses con recuento de linfocitos superior a 200 como respuesta a tratamiento viral. Si el recuento de linfocitos volviera a descender por debajo de 200, se debería instaurar la pauta⁷.

Monitorización y seguimiento:

No está indicada la monitorización de anticuerpos. Sin embargo, es importante el seguimiento de su sintomatología como de posibles efectos adversos derivados del tratamiento. Existen además importantes interacciones con algunos anticomiciales.

La pirimetamina puede provocar náuseas, exantema y supresión de médula ósea (anemia, neutropenia, trombocitopenia); La sulfadiazina puede provocar, exantema, fiebre, leucopenia, hepatitis, vómitos, diarrea, insuficiencia renal y cristaluria. El cotrimoxazol puede ser responsable, igualmente, de exantema, fiebre, leucopenia, hepatitis y trombopenia. La Atovacuona puede producir náuseas, vómitos, diarrea, exantema, cefalea, hepatotoxicidad y fiebre.

No es frecuente la toxoplasmosis como manifestación del Síndrome de Reconstitución Inmune (SRI)^{3 4}.

Embarazo:

En el caso de mujeres embarazadas, se debe realizar estudio ecográfico fetal para descartar el desarrollo de hidrocefalia o calcificaciones cerebrales. Para el diagnóstico prenatal se requiere una amniocentesis para estudio de ADN de T. gondii mediante PCR. En caso de infección durante el embarazo, las pacientes deben recibir tratamiento con espiramicina para evitar la transmisión vertical. Recalcar que la espiramicina no se usa para tratamiento de una infección fetal sino como profilaxis de esta, y su uso debe mantenerse hasta el parto en aquellas pacientes con baja sospecha de infección fetal o con resultados negativos documentados mediante PCR en líquido amniótico. En caso de sospecha de infección fetal, está indicado el tratamiento con una combinación de pirimetamina con sulfadiazina, junto con ácido folínico, con el objetivo de disminuir la gravedad de la enfermedad⁴.

BIBLIOGRAFÍA

1. Panel de expertos de GESIDA y Plan Nacional sobre el SIDA. Tratamiento de las infecciones oportunistas en pacientes adultos y adolescentes infectados por el virus de la inmunodeficiencia humana en la era del tratamiento antirretroviral de gran actividad. Enferm Infecc Microbiol Clin 2008; 26:356-379.
2. Panel de expertos de GESIDA y Plan Nacional sobre el SIDA. Prevención de las infecciones oportunistas en pacientes adultos y adolescentes infectados por el VIH en el año 2008. Enferm Infecc Microbiol Clin 2008; 26:437-46.
3. Documento de prevención y tratamiento de infecciones oportunistas y otras coinfecciones en pacientes con infección por VIH. Mayo 2015. (Revisado en octubre 2017).
4. Guia práctica del SIDA. Clínica, diagnóstico y tratamiento. Podzamczer D, Miró JM, Martínez. E., Mallolas J, Clotet B, eds. Antares 2023.
5. Harrison’s Principles of Internal Medicine. Kasper DL, Hauser SL, Jameson JL, Fauci AS,Longo DA, Loscalzo J. eds. McGrawHill Education 2015.
6. Torre D, Casari S, Speranza F. et al. Randomized trial of trimethoprim-sulfamethoxazole versus pyrimethamine-sulfadiazine for therapy of toxoplasmic encephalitis in patients with AIDS. Italian Collaborative Study Group. Antimicrob Agents Chemother 1998; 42(6): 1.346-9.
7. Miro JM, Esteve A, Furrer H. Opportunistic Infections Team of the Collaboration of Observational HIV Epidemiological Research in Europe (COHERE) in EuroCoord. Safety of Stopping Primary T. gondii Prophylaxis with Suppressed Viremia and CD4>100. CROI 2016; Boston, Massachusetts.