AUTORES
- Carlos Moreno Gálvez. Médico Interno Residente de Endocrinología y Nutrición del Hospital Universitario Miguel Servet, Zaragoza. España.
- Lucía Cerezo Mateu. Residente de Medicina Familiar y Comunitaria del CSI Carlet, Valencia. España.
- Jorge Navarro Soriano. Residente de Medicina Familiar y Comunitaria del Sector I Zaragoza, C.S Parque Goya. Zaragoza, España.
- Maider Corroza Laviñeta. Residente de Medicina Familiar y Comunitaria del Sector II Zaragoza, C.S. Torrero-La Paz. Zaragoza, España.
- Laura Morales Blasco. Residente de Medicina Familiar y Comunitaria del Sector II Zaragoza, C.S. Torrero-La Paz. Zaragoza, España.
RESUMEN
La inmunoterapia es uno de los últimos desarrollos en tratamiento oncológico de tumores malignos en estadios avanzados. La base de estos tratamientos consiste en bloquear puntos de control inmunológico con el fin de obtener una respuesta antitumoral eficaz por parte de nuestro sistema inmune. Son múltiples estos puntos de control, pero los fundamentales son la molécula inhibidora CTLA-4 y la vía de la proteína 1 de la muerte celular programada y su ligando (PD-1 / PD-L1). Dado que estos tratamientos afectan a puntos de control inmunitarios que en situación de normalidad son cruciales para mantener una tolerancia inmunológica es lógico que los principales efectos secundarios que presentan estos tratamientos se caracteriza por manifestaciones similares a las autoinmunitarias. En este caso clínico nos centraremos fundamentalmente en las endocrinas y más en concreto en el déficit aislado de ACTH.
PALABRAS CLAVE
Inmunoterapia, Hipofisitis, inhibidores de puntos de control inmunológico.
ABSTRACT
Immunotherapy is one of the latest developments in the oncological treatment of advanced-stage malignant tumors. The basis of these treatments involves blocking immune checkpoints in order to elicit an effective antitumor response from our immune system. There are multiple immune checkpoints, but the fundamental ones are the inhibitory molecule CTLA-4 and the pathway of programmed cell death protein 1 and its ligand (PD-1 / PD-L1). Given that these treatments affect immune checkpoints that are crucial for maintaining immune tolerance under normal conditions, it is logical that the main side effects of these treatments are characterized by manifestations similar to autoimmune disorders. In this clinical case, we will focus primarily on endocrine manifestations, specifically isolated ACTH deficiency.
KEY WORDS
Immunotherapy, hypophysitis, immune checkpoint inhibitors.
PRESENTACIÓN DEL CASO
Se presenta el caso de un paciente de 65 años que fue derivado a consultas de endocrino por sospecha de hipocortisolismo.
En octubre de 2020, al paciente se le diagnosticó adenocarcinoma de pulmón en estadio IVb (T4N2M1c) con afectación pleural y del sistema nervioso central.
Debido a la extensión y la gravedad del cáncer, se decidió, tras la revisión del caso en el pertinente comité de tumores, un enfoque terapéutico agresivo por parte de oncología y oncología radioterápica que incluyó radioterapia holocraneal para controlar las metástasis cerebrales. En enero de 2021, se inició un régimen combinado de quimioterapia e inmunoterapia (carboplatino-pemetrexed junto con pembrolizumab). Además, se administraron bolos de dexametasona para manejar el edema cerebral secundario a las metástasis. Esta terapia con corticosteroides se mantuvo hasta febrero de 2021, momento en el cual se realizó una reducción gradual de la dosis.
En junio de 2021, durante una revisión de rutina en oncología, el paciente comenzó a presentar síntomas de astenia moderada e intermitente. No refería náuseas ni vómitos y sus niveles de glucosa en sangre se mantenían dentro de los rangos normales. Su peso en ese momento era de 71,7 kg. Ante la persistencia de la astenia, se solicitó una analítica completa, la cual incluyó perfil hormonal tiroideo e hipofisario completo. Se observó una TSH de 2.29 mUI/L con T4 en rango, lo cual hacía improbable la existencia de un hipotiroidismo que estuviera produciendo dicha clínica. Del resto del eje hipofisario destacamos una ACTH de 4.3 pg/ml junto a un cortisol de 1.7 mg/dl. Estos valores sugirieron la posibilidad de insuficiencia suprarrenal, por lo que se procedió a realizar un test de Synacthen para evaluar la respuesta adrenal.
El test de Synacthen mostró los siguientes resultados:
- ACTH basal: 2.1 pg/ml.
- Cortisol basal: 1.37 mg/dl.
- Cortisol a los 30 minutos: 6.57 mg/dl.
- Cortisol a los 60 minutos: 8.66 mg/dl.
Dada la ausencia de respuesta a este test, se diagnosticó al paciente de una insuficiencia adrenal secundaria a tratamiento con inmunoterapia Anti PD-1.
En dicho momento, se inició tratamiento con hidroaltesona 20 mg diarios (10 mg en desayuno, 5 mg en comida y 5 mg en cena). Se explicó al paciente además que, en situaciones de estrés o enfermedad, debería duplicar la dosis de hidroaltesona, y en caso de náuseas o vómitos que le impidan su correcta toma, debería acudir a urgencias para la administración de hidrocortisona intravenosa.
Tras esto el paciente fue evaluado en consultas de endocrinología de forma trimestral evaluando en cada visita la situación del eje adrenal.
En diciembre de 2022 en una analítica basal destacó una cifra de ACTH de 30 pg/ml junto a un cortisol basal de 8.53 mg/dl. En dicho momento y ante el buen estado general del paciente junto con una paulatina recuperación de peso (actualmente 84 kg (+14 desde el inicio del tratamiento) se decide disminuir la dosis a 15 mg de hidroaltesona diario (10 mg en desayuno y 5 mg en cena).
Un año más tarde, se reevaluó de nuevo el eje adrenal mediante un test de synacthen, en este caso los resultados fueron los siguientes. ACTH basal 21.9 pg/ml, cortisol basal 11.7 mg/dl, cortisol a los 30 minutos 19.6 mg/dl y cortisol a los 60 minutos 20.20 mg/dl.
Ante dichos resultados se decidió suspender el tratamiento con hidroaltesona y revisión por dos meses.
Tras dos meses sin tratamiento el paciente presentaba muy buen estado general, el peso se mantuvo estable, no había presentado cuadro de náuseas ni vómitos ni hipoglucemias. En la analítica de dicha revisión el paciente presentó una ACTH basal de 42 pg/ml y un cortisol basal de 13.40 mg/dl.
Finalmente, el paciente fue dado de alta de nuestras consultas en febrero de 2024 ante la resolución del cuadro.
DISCUSIÓN
Las endocrinopatías inducidas por inmunoterapia son efectos adversos inmunorrelacionados cada vez más comunes entre los pacientes que reciben estas terapias. La inmunoterapia se basa principalmente en el concepto de bloquear puntos de control inmunológico para generar con ello una respuesta antitumoral haciendo que el propio sistema inmunitario del paciente luche de forma eficaz contra las células tumorales. Los puntos de control inmunitario son moléculas en la superficie de los linfocitos T que ayudan a mantener la homeostasis inmunitaria, la autotolerancia y a regular la respuesta inmunitaria. Las terapias con anticuerpos monoclonales inhiben estos puntos de control, como la molécula inhibidora CTLA-4, permitiendo que los linfocitos T citotóxicos ataquen a las células tumorales. Otra vía importante es la de PD-1/PD-L1, donde PD-1 en los linfocitos T activados se une a su ligando en las células tumorales, lo que inhibe y provoca la apoptosis de los linfocitos T1,2.
Las endocrinopatías más comunes incluyen disfunción tiroidea, hipofisitis, diabetes mellitus tipo 1 y la insuficiencia adrenal primaria. La combinación de terapias anti-CTLA-4 y anti-PD-1 está asociada con una mayor incidencia de endocrinopatías en comparación con la monoterapia. Según los estudios más recientes la endocrinopatía más frecuente asociada a los fármacos anti-CTLA-4 fue la hipofisitis mientras que los que afectaban a los inhibidores PD-1 y PDL1 fue la patología tiroidea. El mecanismo fisiopatológico es actualmente desconocido pero los mecanismos propuestos son por el daño producido por anticuerpos tanto IgM como IgG frente a la expresión celular de la proteína CTLA-4 en tejido hipofisario normal y también por reacciones de hipersensibilidad tipo IV (linfocitos T)3.
No existe un tiempo establecido entre el inicio de estos tratamientos y la aparición de los efectos adversos, las principales observaciones informan de que la mediana de tiempo hasta la aparición de estos con terapia anti-CTLA-4 se encuentra alrededor de los 4 – 5 meses pudiendo llegar a aparecer hasta pasados 3 años después del inicio del tratamiento. Para las terapias que se enfocan en el ligando PD1/PDL1 presentan un tiempo de aparición quizás algo inferior situándose entre 1.5 – 3 meses desde su inicio. La clínica fundamental de esta patología depende del eje afectado. En el caso del déficit aislado de ACTH la clínica es secundaria a una insuficiencia suprarrenal la cual puede tener síntomas leves como astenia, náuseas, vómitos e hipoglucemias o en casos excepcionales puede presentarse como una crisis suprarrenal la cual es una emergencia médica. Además, existe una clasificación de gravedad de los efectos adversos relacionados con la inmunoterapia la cual va del 1 al 5 siendo; Grado 1 es asintomática, solo hay observaciones clínicas o de diagnóstico y no se indica intervención. El grado 2 es sintomático, requiere terapia de reemplazo y hay una limitación leve de la actividad de la vida diaria. Grado 3 presenta síntomas graves, limita la actividad de la vida diaria y el cuidado personal, y requiere hospitalización. El grado 4 tiene consecuencias potencialmente mortales y la intervención urgente está indicada. Grado 5 resulta en muerte1–3.
La afectación hipofisaria es más habitual con el uso de inhibidores de CTLA-4 o con la combinación de estos con anti PD-1 / PD-L1. En el caso de los anti PD-1 / PD-L1 la incidencia de afectación hipofisaria es muy reducida se estima en el 0.4% y de forma habitual se asocia a un compromiso del eje cortico-renal aislado. El tiempo de aparición es variable, por lo general suele ser entre 2 y 4 meses después del inicio del tratamiento, pero existen casos en los que se ha descrito años después de su inicio incluso tiempo después de su finalización4.
Para su diagnóstico es fundamental una analítica con perfil hipofisiario completo, la resonancia magnética puede ser de utilidad, aunque no excluye el diagnóstico. También se puede emplear el test de synacthen aunque puede resultar poco útil ya que puede ser normal ante la indemnidad de la glándula suprarrenal en estadios agudos.
Para el tratamiento del déficit aislado de ACTH es necesario el reemplazo hormonal con glucocorticoides a una dosis de reemplazo habitual (hidrocortisona 20-25 mg/diarios). Ante la sospecha de crisis suprarrenal es necesario dosis mayores incluso utilizando hidrocortisona intravenosa.
La recuperación de los ejes afectados por la inmunoterapia es muy variable, pero en el caso del déficit aislado de ACTH suele persistir entre el 90 y 100% de los casos4,5.
CONCLUSIONES
Las endocrinopatías inducidas por inmunoterapia oncológica son eventos adversos comunes y potencialmente graves que requieren una detección y manejo temprano. La combinación de terapias anti-CTLA-4 y anti-PD-1 aumenta el riesgo de estas complicaciones. La colaboración interdisciplinaria y el monitoreo regular son esenciales para optimizar el tratamiento y mejorar los resultados en los pacientes.
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