Revisión de un tema: sarcoidosis pulmonar

AUTORES

1. Isabel Jiménez Gonzalo. Residente de 4º Año de Neumología en el Hospital Universitario Miguel Servet de Zaragoza. España.
2. Humberto Rey Gutama. Residente 4º Año de Cirugía Torácica en el Hospital Universitario Miguel Servet. Zaragoza, España.
3. Luisa Margarita Cabrera Pimentel. FEA de Neumología en el Hospital Universitario Miguel Servet de Zaragoza. España.
4. Pablo Junior Pérez Pérez. FEA de Medicina Familiar y Comunitaria. España.
5. Laura Martín Biel. Residente de 4º Año de Neumología en el Hospital Universitario Miguel Servet de Zaragoza. España.
6. Cristina Alexandra Romero Espinosa. Residente de 4º Año de Neumología en el Hospital Universitario Miguel Servet de Zaragoza. España.

RESUMEN

La sarcoidosis es una enfermedad inflamatoria sistémica de etiología desconocida con una prevalencia variable en función de la raza y las regiones del mundo. Hombres y mujeres se ven afectados casi por igual, aunque la enfermedad alcanza su punto máximo a una edad más tardía en las mujeres que en los hombres. Tanto la presentación clínica como el curso de la enfermedad son muy variables entre individuos, por lo que diagnosticar y tratar esta enfermedad puede convertirse en todo un reto para el clínico. El diagnóstico es sugestivo en un paciente si uno o más de los siguientes hallazgos están presentes: signos radiológicos típicos de sarcoidosis, evidencia de afectación sistémica, granulomas no caseificantes histológicamente confirmados, lavado broncoalveolar con índice CD4/CD8 elevado o exclusión de otras causas de inflamación granulomatosa. Los corticoides se utilizan inicialmente para el tratamiento de pacientes sintomáticos, aunque otros como el metotrexate o anti-TNF se pueden plantear en determinadas ocasiones cuando existe falta de respuesta a tratamiento o corticodependencia.

PALABRAS CLAVE

Sarcoidosis, granulomas no caseificanetes.

ABSTRACT

Sarcoidosis is a systemic inflammatory disease of unknown etiology with a variable prevalence depending on race and world regions. Men and women are affected almost equally, although the disease peaks at a later age in women than in men. Both the clinical presentation and the course of the disease are highly variable between individuals, so diagnosing and treating this disease can become a challenging The diagnosis is suggestive in a patient if one or more of the following findings are present: typical radiological signs of sarcoidosis, evidence of systemic involvement, histologically confirmed noncaseating granulomas, bronchoalveolar lavage with an elevated CD4/CD8 ratio or exclusion of other causes of granulomatous inflammation. Corticosteroids are initially used for the treatment of symptomatic patients, although others such as methotrexate or anti-TNF may be considered in certain occasions when there is a lack of response to treatment or corticosteroid dependence.

KEY WORDS

Sarcoidosis, noncaseating granulomas.

DESARROLLO DEL TEMA

La sarcoidosis es una enfermedad inflamatoria sistémica que se caracteriza por la formación de granulomas no necrotizantes en los órganos afectados, ocurriendo la afectación de los pulmones y/o ganglios torácicos en la gran mayoría de los casos¹. La etiología es todavía desconocida, pero se cree que ciertas exposiciones ambientales podrían desencadenar una reacción inflamatoria en personas genéticamente predispuestas².

EPIDEMIOLOGÍA:

La sarcoidosis es una enfermedad rara, con una prevalencia variable (1-15 por 100.000 habitantes) según las diferentes regiones del mundo, aunque se cree que la prevalencia real de esta enfermedad podría estar infraestimada. La mayor incidencia de la enfermedad se reporta en los países nórdicos (Escandinavia) y Norteamérica^3,4. Existen datos de estudios norteamericanos que respaldan que la incidencia de sarcoidosis en la población afroamericana es mayor en comparación con otros grupos étnicos de esa región y que, además, experimentan una enfermedad pulmonar más grave con mayor afectación multiorgánica y peor pronóstico^2,5. En cuanto a la edad de presentación, algunos estudios muestran una distribución bimodal de la edad relacionada con el sexo, siendo el diagnóstico más frecuente en hombre entre los 30 y 50 años y en mujeres entre los 50 y 60 años³.

ETIOLOGÍA:

La etiología de la sarcoidosis es todavía desconocida, aunque se cree que probablemente tenga un origen multifactorial. Una de las hipótesis que está cogiendo mayor relevancia en los últimos años sugiere que podría existir una serie de antígenos ambientales que podrían alterar el sistema inmunológico en pacientes genéticamente susceptibles y desencadenar una reacción inflamatoria aberrante.

Genética:

Existen diversos alelos ligados o no al sistema HLA (antígeno humano leucocitario) que se han asociado con la enfermedad. Los factores genéticos influencian no solo en la susceptibilidad de desarrollar sarcoidosis sino también en el riesgo de desarrollar fenotipos específicos de la enfermedad, como es el caso del síndrome de Löfgren (asociado al HLA-DRB1*03), que se observa en el 30% de los casos en Suecia y que es menos común en otras partes del mundo^6-8.

Antígenos:

Multitud de antígenos se han relacionado como posibles agentes causantes o desencadenantes de sarcoidosis, tanto orgánicos como inorgánicos. Varios estudios han identificado una respuesta Th1 immune frente a proteínas específicas de micobacterias e, incluso, hay un paralelismo a nivel de transcriptoma entre las vías activadas en sarcoidosis y en tuberculosis. Asimismo, numerosos estudios dan relevancia a la importante interacción dinámica entre el sujeto y su ambiente y a la evidencia de cómo determinadas exposiciones laborales pueden influir en el curso clínico de la sarcoidosis. La exposición a ambientes húmedos, insecticidas o nanopartículas de la industria del metal son posibles factores de riesgo⁹.

PRESENTACIÓN CLÍNICA, DIAGNÓSTICO Y PRUEBAS COMPLEMENTARIAS:

Presentación clínica:

La presentación clínica es altamente variable puesto que se trata de una enfermedad sistémica que puede afectar a un gran número de órganos, siendo el proceso diagnóstico de gran complejidad en la mayoría de los casos. Se deberá tener siempre en cuenta que la presentación clínica de la sarcoidosis puede ser similar a la de enfermedades malignas, infecciosas o inflamatorias. por lo que estos procesos siempre deberán incluirse en el diagnóstico diferencial durante la evaluación (Tabla 1)¹⁰.

En torno al 15% de los pacientes son asintomáticos, siendo el diagnóstico incidental (habitualmente por hallazgo de adenopatías hiliares bilaterales en una radiografía de tórax solicitada por cualquier otro motivo). La afectación pulmonar y la presencia de adenopatías torácicas es muy frecuente, llegándose a producir en más del 90% de los pacientes. Los síntomas respiratorios son inespecíficos, pudiendo aparecer disnea, tos sibilancias o dolor torácico. La afectación ocular, cutánea y hepática suele estar presente entre el 15-30% de los pacientes, con una gravedad también variable, siendo el daño sobre el sistema nervioso o el corazón menos común (2-10%)¹.

En cuanto a la gravedad de las manifestaciones clínicas es también variable según el órgano afecto. Algunas manifestaciones requieren de especial atención ya que pueden tener consecuencias devastadoras para el paciente, e incluso pueden llegar a comprometer la vida. La afectación ocular, por ejemplo, se produce habitualmente en forma de uveítis, pudiendo llegar a afectar al nervio óptico en los casos más severos y producir ceguera si no se instaura un tratamiento. La sarcoidosis cardiaca puede producir arritmias malignas o fallo cardiaco, mientras que la afectación neurológica se puede presentar en forma de crisis convulsivas, hidrocefalia o defectos motores o sensitivos, aunque lo más habitual es la afectación de pares craneales¹⁰. La forma más grave de afectación pulmonar incluye la enfermedad intersticial con fibrosis que es, además, la principal causa de muerte de esta enfermedad.

La American Thoracic Society (ATS) proporciona en su guía de práctica clínica de 2020 un resumen de las características clínicas y las probabilidades relativas que respaldan un diagnóstico de sarcoidosis basado en la historia, la exploración física, la radiología y las pruebas de laboratorio (Tabla 2)¹¹.

Diagnóstico y evaluación inicial:

• El diagnóstico de sarcoidosis podrá establecerse cuando exista una combinación de hallazgos clínicos compatibles (historia y exploración física, pruebas de imagen y analíticas), se hayan identificado granulomas no caseificantes mediante análisis histopatológico y los diagnósticos alternativos hayan sido excluidos. Por tanto, las pruebas complementarias representarán un pilar fundamental en el proceso diagnóstico de esta enfermedad. No obstante, existen ciertos síndromes clínicos que se consideran muy específicos de la enfermedad como son el síndrome de Löfgren, el lupus pernio o el síndrome de Heerfdodt y que pueden no requerir confirmación histológica para su diagnóstico^11-14.
• Radiología:
  • TC tórax: es una prueba diagnóstica fundamental tanto en la evaluación inicial como en el seguimiento de la enfermedad. Los hallazgos más frecuentes en la sarcoidosis torácica incluyen las adenopatías hilio-mediastínicas bilaterales y simétricas (hasta en el 80% de los pacientes durante la enfermedad, que pueden calcificar cuando la enfermedad es de larga evolución), así como los micronódulos pulmonares (<4mm de diámetro) de distribución perilinfática y bilateral (peribroncovascular, subpleural y septos interlobulillares) y de predominio en campos medios y superiores. Menos común, pero también posible, es encontrar opacidades en vidrio deslustrado, consolidaciones y engrosamientos de los septos interlobulillares, así como patrón en mosaico por atrapamiento aéreo, cavitaciones aisladas o enfermedad pleural (derrame, engrosamiento, quilo o neumotórax) (Imagen 1). A diferencia de las adenopatías causadas por procesos neoplásicos, las adenopatías asociadas a sarcoidosis tienden a ser más pequeñas y redondeadas sin formación de conglomerados, aunque en los casos que se presentan con adenopatías mediastínicas masivas, rara vez se asocia a compresión de estructuras. La calcificación en cáscara de huevo afecta únicamente a los ganglios afectados y se relaciona con la duración de la enfermedad. Otras enfermedades que pueden asociarse con la presencia de calcificaciones ganglionares son las infecciones tuberculosas y fúngicas y la silicosis. La enfermedad parenquimatosa se produce como resultado de la afectación intersticial por el proceso granulomatoso que puede originar cambios parenquimatosos reversibles como los ya mencionados previamente, o irreversibles. Estos últimos están relacionados con la aparición de fibrosis que viene definida radiológicamente por la presencia de reticulación, bronquiectasias de tracción, pérdida de volumen y panalización. En la enfermedad avanzada pueden identificarse conglomerados fibróticos similares a los que se aprecian en la silicosis, a menudo con broncograma aéreo^15,16.

La sarcoidosis pulmonar habitualmente se clasifica en distintos estadíos según los hallazgos encontrados en los estudios radiológicos y siguiendo los criterios de Scadding:

• • Estadío 0: ausencia de afectación intratorácica.
  • Estadío I: presencia de adenopatías hiliares bilaterales.
  • Estadío II: presencia de adenopatías hiliares bilaterales e infiltrados pulmonares.
  • Estadio III: presencia de infiltrados pulmonares sin adenopatías.
  • Estadío IV: presencia de fibrosis pulmonar establecida.

A pesar de la nomenclatura, los pacientes no tienen por qué pasar por todos los estadíos y tampoco tienen éstos un orden secuencial. Un dato interesante a tener en cuenta es que este sistema de clasificación proporciona información pronóstica, de manera que los pacientes en estadío I suelen presentar resolución espontánea en el 60-90% de los casos. En los estadíos II y III la resolución espontánea se produce en el 40-70% y 10-20% de los casos respectivamente, y habitualmente dentro de los primeros dos años desde el diagnóstico. La sarcoidosis en estadÍo IV no se resuelve espontáneamente puesto que ya se ha producido un proceso de fibrosis irreversible, sin embargo, hasta en el 50% de los pacientes en este estadío se observa actividad metabólica en el PET-FDG¹⁵.

• PET-TC: en la sarcoidosis tiene valor durante el seguimiento ya que permite evaluar el grado de actividad de la enfermedad en órganos específicos y monitorizar la respuesta al tratamiento. Las lesiones granulomatosas inflamatorias se asocian a un incremento de la captación del FDG en la PET/TC. También puede ser de ayuda a la hora de guiar la biopsia para el análisis histopatológico.
• Lavado broncoalveolar: útil en el diagnóstico diferencial ya que permite excluir infecciones o malignidad y orientar en el diagnóstico de otras enfermedades pulmonares intersticiales. En el BAL, una ratio CD4/CD8 >3,5 es muy sugestiva de sarcoidosis en el contexto clínico adecuado. Este dato muestra un alto valor predictivo positivo, incluso si la biopsia transbronquial no muestra granulomas. La mayor rentabilidad del BAL resulta de excluir procesos alternativos de etiología infecciosa o neoplásica, al permitir asociar estudios microbiológicos¹⁰.
• Histopatología: Dado que las manifestaciones clínico-radiológicas de la sarcoidosis son habitualmente muy variables e inespecíficas, la demostración histopatológica de granulomas suele ser necesaria para establecer el diagnóstico. En ausencia de lesiones cutáneas y adenopatías periféricas accesibles, habitualmente se realizan biopsias bronquiales y transbronquiales debido a la frecuente afectación de la vía aérea por granulomas. Dado que el diagnóstico de la sarcoidosis es un diagnóstico de correlación y exclusión de otras causas, el informe anatomopatológico aporta únicamente un diagnóstico descriptivo de granuloma no necrotizante, con un patrón morfológico y distribución en un patrón linfangítico acorde con el patrón sarcoideo. El granuloma sarcoideo típico en el parénquima pulmonar tiene un núcleo central de macrófagos y células multinucleadas, con una capa periférica laxa de linfocitos T y células dendríticas, en ocasiones rodeado de una colección de linfocitos B. Son granulomas compactos no necrotizantes, o bien con mínima necrosis isquémica, bien delimitados del parénquima adyacente, pudiendo mostrar una fibrosis que comienza periféricamente y se extiende hacia el centro, con tendencia a configurar un patrón confluente y fibrótico cuando la enfermedad progresa, hasta llegar a formar masas o nódulos hialinos. En pacientes asintomáticos con hallazgo de adenopatías hilio-mediastínicas las guías de diagnóstico de la ATS no realizan recomendaciones a favor o en contra de tomar muestras mediante EBUS-TBNA, aunque se recomienda un seguimiento estrecho del paciente si se opta por no realizar el procedimiento. En los casos claramente sugestivos de sarcoidosis (síndrome de Löfgren, lupus pernio o síndrome de Heerfdordt) se sugiere no realizar toma de muestra histológica, como ya se ha comentado previamente^11-14.
• En cuanto a los marcadores sanguíneos, no existe ninguno con valor diagnóstico real. El aumento de la enzima convertidora de angiotensina (ECA) puede apoyar el diagnóstico, pero no es específica de sarcoidosis. No obstante, se recomienda realizar control de la función renal, hepática y metabolismo del calcio, así como electrocardiograma, para descartar alteraciones a dichos niveles, tanto en el momento del diagnóstico como durante el seguimiento. También es mandatorio realizar una evaluación oftalmológica completa en el momento del diagnóstico puesto que puede haber afectación con el paciente asintomático en hasta 1/3 de los casos. La RMN cardiaca o cerebral están indicadas cuando existe sospecha de afectación cardiaca (arritmia, insuficiencia cardiaca) o neurológica (central o periférica).

• Estudio de función respiratoria: se deberá realizar estudio de función respiratoria completo. La alteración más característica es el patrón restrictivo y disminución de la capacidad de difusión de la DLCO, sobre todo en estadíos avanzados de la enfermedad. El patrón obstructivo también puede aparecer, habitualmente en relación con la afectación granulomatosa endobronquial, distorsión de la vía aérea por fibrosis, bronquiectasias, enfermedad de pequeña vía o compresión extrínseca por adenopatías.

TRATAMIENTO FARMACOLÓGICO:

En cuanto al tratamiento, hay que tener en cuenta que el curso de la enfermedad es muy variable; algunos pacientes nunca llegan a requerir tratamiento porque no presentan síntomas, mientras que en torno a un 10% pueden llegar a fallecer, habitualmente debido a enfermedad pulmonar avanzada. En general, la indicación de tratamiento vendrá marcada por la presencia o no de síntomas. En los pacientes sin síntomas o con síntomas leves puede optarse por realizar un seguimiento, a menos que los hallazgos radiográficos o funcionales sugieran un peligro inminente de disfunción orgánica. Hay que tener en cuenta que las evaluaciones objetivas y subjetivas pueden no siempre correlacionarse, lo que hace que las discusiones centradas en el paciente sobre los riesgos y beneficios sean importantes antes del inicio del tratamiento. De manera similar, incluso las mediciones objetivas, como la función pulmonar y la gravedad de las imágenes de TC de tórax, pueden no correlacionarse, lo que complica la evaluación de la enfermedad. La mayoría de los pacientes presentan buena respuesta a tratamiento con antiinflamatorios, sin embargo, la recurrencia de la enfermedad es frecuente si el tratamiento se retira de forma prematura, necesitando el 25% de los pacientes mantenerlo durante más de dos años, con mayor riesgo de desarrollar complicaciones secundarias al tratamiento. Por tanto, teniendo esto en cuenta, los objetivos del tratamiento irán encaminados principalmente a mejorar los síntomas (y por tanto la calidad de vida), a disminuir el riesgo de mortalidad y discapacidad propios de la evolución de la enfermedad y a reducir las complicaciones secundarias al uso prolongado de corticoides¹⁷.

En el momento del diagnóstico y previo al inicio del tratamiento es importante documentar datos de función pulmonar (espirometría y pruebas de difusión), TCAR, test de marcha de 6 minutos y ecocardiografía si existe sospecha de hipertensión pulmonar. En ocasiones también puede estar indicado realizar un PET-TC puesto que es de utilidad para la evaluación de respuesta al tratamiento. Los principales fármacos utilizados para el control de la enfermedad son:

• Corticoides: se consideran el tratamiento de primera línea para la sarcoidosis. No existe un consenso claro en cuanto a la dosis y duración del tratamiento, no obstante, la dosis inicial generalmente recomendada para el tratamiento de la afectación pulmonar por sarcoidosis es de 20 mg/día de prednisona, ya que dosis mayores no se han relacionado con mejores resultados y sí con mayores efectos adversos. En sarcoidosis graves con afectación ocular importante, cardiaca, neurológica y renal, la dosis inicial es de 1 mg/kg/día. En general, se recomienda que la duración del tratamiento sea entre 6-12 meses (5-10mg/día) para evitar recaídas, teniendo en cuenta siempre riesgo-beneficio de mantener este tipo de tratamiento durante periodos tan largos. Una vez suspendido el tratamiento, es fundamental llevar a cabo un seguimiento adecuado para detectar de manera temprana posibles recaídas. En pacientes con predominio de afectación pulmonar, se observa una respuesta favorable al tratamiento con esteroides en un 50%-90% de los casos; sin embargo, las recaídas pueden presentarse en torno al 20%-74% de los Pacientes^9,18,19.

• Metotrexate: está indicado como fármaco de segunda línea para pacientes con sarcoidosis pulmonar sintomática que se cree que tienen un mayor riesgo de mortalidad futura o discapacidad permanente por sarcoidosis que han sido tratados con glucocorticoides y tienen enfermedad persistente, presentan efectos secundarios inaceptables a los mismos o se pretende reducir su dosis total diaria. Se recomienda solapar el uso de corticoides con el del metotrexate durante los primeros meses, puesto que el inicio del efecto de esta molécula es retardado. La dosis recomendada para la sarcoidosis es de entre 5 y 15 mg por semana, administrada de forma oral o subcutánea. Generalmente, se inicia con 5 mg semanales, aumentando 2.5 mg cada dos semanas hasta llegar a una dosis de 10 a 15 mg. Se aconseja combinarlo con ácido fólico (5 mg semanales) para reducir el riesgo de efectos tóxicos a nivel gastrointestinal y hematológico. Es necesario realizar un monitoreo mensual de las enzimas hepáticas debido a su posible efecto hepatotóxico, hasta que se logre una dosis estable del medicamento, y luego continuar con controles cada 3 a 6 meses. El metotrexato también puede elevar el riesgo de infecciones y causar toxicidad pulmonar, que es dependiente de la dosis y suele manifestarse principalmente al inicio del tratamiento. No obstante, esta toxicidad es menos frecuente que en pacientes con artritis reumatoide y el riesgo se considera bajo si el medicamento se suspende ante cualquier indicio de efectos adversos ^{(9, 20)}. Está contraindicado durante el embarazo.
• Azatioprina: La azatioprina inhibe la proliferación de linfocitos bloqueando la síntesis de RNA y DNA. Es otro fármaco de segunda línea, con similares indicaciones y eficacia que el metotrexato en sarcoidosis, pero debido a la mayor posibilidad de efectos secundarios que ocasionan la retirada del tratamiento, suele utilizarse en casos en los que no se puede usar el metotrexato o éste es ineficaz^21,22. Los efectos adversos más frecuentes del fármaco son las náuseas, la toxicidad hematológica y la hepatotoxicidad (menos que metotrexate), por lo que se recomienda realizar control analítico de forma frecuente al inicio del tratamiento y posteriormente cada 3 meses. La azatioprina puede ser la primera opción de segunda línea en pacientes con enfermedad hepática previa. Una importante ventaja sobre el metotrexato es la ausencia de riesgo teratogénico. Otros fármacos que se han propuesto como alternativas al metotrexato son la leflunamida, el micofenolato mofetilo y la ciclofosfamida, aunque existe escasa experiencia con estos fármacos en el tratamiento para la sarcoidosis⁹.
• Fármacos anti-TNF (infliximab, adalimumab, etanercept, golimumab y ustekimumab): constituyen la tercera línea de tratamiento para la sarcoidosis y se suelen emplear cuando hay resistencia a los glucocorticoides ya los agentes citotóxicos. Actualmente, se cuenta con diversos fármacos antagonistas del TNFα, aunque no todos resultan efectivos en el tratamiento de la sarcoidosis. El infliximab es el más utilizado y el que tiene mayor respaldo en cuanto a evidencia clínica, seguido por el adalimumab. El etanercept, el ustekinumab y el golimumab no han demostrado eficacia en el manejo de la sarcoidosis pulmonar. En cuanto a otros fármacos como el rituximab (anti CD20) todavía se necesitan estudios adicionales para evaluar su eficacia y seguridad en el tratamiento de la sarcoidosis⁹.

SEGUIMIENTO Y PRONÓSTICO:

Se recomienda un seguimiento cada 3-6 meses en pacientes con enfermedad activa, particularmente si se ha realizado un cambio de tratamiento y en caso de aparente inactividad, el seguimiento debe ser de, al menos, 3 años tras finalizar el tratamiento.

Los estudios recomendados en el seguimiento incluyen, además del examen clínico, pruebas de función pulmonar (espirometría y test de difusión) y analítica con función renal, hepática y calcemia. La radiografía de tórax puede detectar complicaciones de la sarcoidosis y orientar sobre posibles causas de empeoramiento clínico, como infecciones e insuficiencia cardiaca, recomendándose realizarla anualmente en caso de sarcoidosis pulmonar activa. La PET-TC resulta útil para evaluar la actividad de la enfermedad y facilita la toma de decisiones a la hora de dirigir el tratamiento, sobre todo en estadíos III/IV. Las determinaciones seriadas de ECA no tienen una utilidad establecida en el seguimiento de la sarcoidosis El curso clínico de la sarcoidosis varía de desde formas asintomáticas o con remisión espontánea, hasta una enfermedad crónica con afectación multiorgánica, en ocasiones mortal. Las recidivas son frecuentes, aunque la mayoría de los pacientes con sarcoidosis no fallecen por la enfermedad. Las muertes por sarcoidosis se deben principalmente a la fibrosis pulmonar y las complicaciones asociadas a la misma, como infecciones o hipertensión pulmonar, seguida por la afectación cardiaca, neurológica y hepática^9,23,24.

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ANEXOS

Tabla 1. Diagnóstico diferencial sarcoidosis (modificada de Rossides M et al, 2023)

Tabla 2. Características clínicas que apoyan el diagnóstico de sarcoidosis (modificada de Crousier E et al, 2020).

AV: Bloqueo auriculoventricular. PET: Tomografía emisión de positrones. FEVI: fracción eyección ventrículo izquierdo. ECA: enzima convertidora de la angiotensina. BAL: Lavado broncoalveolar.

Imagen 1. Corte axial de TC que muestra adenopatías hiliares bilaterales y múltiples micronódulos pulmonares de distribución perilinfática (flechas) (imagen tomada de Franquet T, 2018)