Tratamiento de la insuficiencia cardíaca con fracción de eyección del ventrículo izquierdo preservada

AUTORES

1. Mercedes Vicente de Vera Bueno. Médico. Hospital Universitario Joan XXIII. Tarragona, Cataluña. España.
2. Ane Zabala Sanz de Galdeano. Médico. Hospital Universitario Basurto. Bilbao, Bizkaia. España.
3. Rolando Hernández Vargas. Médico. Hospital Sant Pau i Santa Tecla. Tarragona, Cataluña. España.
4. Paola Navarro Lago. Médico. Hospital Reina Sofía. Tudela, Navarra. España.
5. Nazaret Nieto Verastegui. Médico. Hospital Universitario de Torrejón. Torrejón de Ardoz, Madrid. España.

RESUMEN

La insuficiencia cardíaca se produce cuando hay un desequilibrio entre la capacidad del corazón para bombear sangre y las necesidades del organismo. La principal clasificación de los pacientes con insuficiencia cardíaca depende de la fracción de eyección del ventrículo izquierdo (FEVI) medida por ecocardiografía, puesto que esta es la que va a tener implicaciones futuras en el tratamiento crónico de estos pacientes. Los pacientes con una FEVI reducida tienen establecido el tratamiento basado en recomendaciones de clase I con un nivel de evidencia A, que incluye a los IECAs (inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina), ARA II (antagonista del receptor de angiotensina II) y ARNI (inhibidor del receptor de angiotensina- neprilisina), así como a los ISGLT2 (inhibidores del cotransportador sodio-glucosa tipo II), ARM (antagonistas del receptor de mineralocorticoides) y betabloqueantes. Sin embargo, para el grupo de pacientes con FEVI preservada, las recomendaciones no parecen estar tan claras, y la mayoría de los estudios que se han realizado estos pacientes no han demostrado reducir la morbimortalidad¹.

PALABRAS CLAVE

Insuficiencia cardíaca, insuficiencia cardíaca diastólica, disnea, edema.

ABSTRACT

Heart failure occurs when there is an imbalance between the heart’s ability to pump blood and the body’s needs. The main classification of patients with heart failure depends on the left ventricular ejection fraction (LVEF) measured by echocardiography, as this will have future implications for the chronic treatment of these patients. Patients with reduced LVEF have established treatment based on class I recommendations with level A evidence, which includes ACE inhibitors (angiotensin-converting enzyme inhibitors), ARBs (angiotensin II receptor antagonists), and ARNI (angiotensin receptor-neprilysin inhibitors), as well as SGLT2 inhibitors (sodium-glucose cotransporter 2 inhibitors), MRAs (mineralocorticoid receptor antagonists), and beta-blockers. However, for the group of patients with preserved LVEF, the recommendations do not seem as clear, and most studies conducted on these population have not shown a reduction in morbidity and mortality¹.

KEY WORDS

Heart failure, diastolic heart failure, dyspnea, edema.

INTRODUCCIÓN

La Insuficiencia Cardíaca (IC) no es un diagnóstico patológico único, sino que se trata de un síndrome clínico que engloba diversas terminologías según la última guía de 2021 de la Sociedad Española de Cardiología; entre ellas: IC con fracción de eyección conservada, ligeramente reducida y reducida, IC por disfunción del ventrículo derecho, IC aguda o crónica e IC según la gravedad de los síntomas con la escala de la NYHA (Clasificación de insuficiencia cardíaca de la New York Heart Association), una escala de valoración subjetiva que hace el médico durante la valoración del paciente sobre la presencia y severidad de la disnea¹.

Sería lícito centrarnos en el criterio de clasificación basado en la fracción de eyección del ventrículo izquierdo (FEVI), puesto que es el que va a tener implicaciones en el posterior tratamiento de estos pacientes. Existe mucha controversia acerca de los puntos de corte a considerar puesto que una FEVI normal puede variar con el sexo, la edad y el origen étnico. En las últimas guías europeas se utiliza como punto de corte el 40-50%^1,2.

Según la FEVI se proponen los siguientes fenotipos; la FEVI reducida se define como aquella inferior o igual a 40%, es decir, los pacientes tienen una reducción significativa de la función sistólica del VI, y se designa como IC-FEr.

Los pacientes con FEVI del 41-49% tienen la función sistólica del VI ligeramente reducida (designada como IC-FElr). Estos pacientes podrían beneficiarse de tratamientos similares a los de los pacientes con FEVI reducida, está indicado en todos aquellos pacientes con diagnóstico inicial de FEVI reducida que la recuperan a lo largo del tiempo (FEVI recuperada), continuar con el tratamiento inicial destinado para aquellos pacientes con FEVIr. Se desconoce si es beneficioso iniciar el tratamiento de la IC para pacientes con una FEVI recuperada.

Finalmente la FEVI preservada sería aquella que implica no solo los signos y síntomas de la IC y una FEVI superior o igual al 50%, sino que también requiere evidencia estructural de disfunción diastólica o de aumento de presiones de llenado de la aurícula izquierda, a través de una serie de criterios ecocardiográficos tales como: aumento del índice de masa del ventrículo izquierdo, del grosor relativo de la pared, incremento del índice de volumen auricular izquierdo, elevación de los péptidos natriuréticos (NT- proBNP, BNP)…A mayor número de estas alteraciones, mayor es la probabilidad de insuficiencia cardiaca con FEVIc¹.

En cuanto a la incidencia de esta enfermedad en países desarrollados la incidencia de la IC ajustada por edad podría estar disminuyendo, lo cual reflejaría un mejor abordaje de las enfermedades cardiovasculares, así como mejor adherencia terapéutica por parte de los pacientes y una mayor concienciación en la sociedad. La incidencia total está en aumento debido al envejecimiento de la población. En Europa la incidencia sería de aproximadamente 3/1.000 personas-año (todos los grupos de edad) o 5/1.000 personas-año en adultos. La prevalencia de la IC es del 1-2% de los adultos.

En pacientes hospitalizados con IC, se cree que alrededor del 50% de los pacientes tienen IC-FEr y la otra mitad, IC-FEc e IC-FElr. En el contexto ambulatorio parece que el 60% de los pacientes tienen IC-FEr, el 24% tienen IC-FElr y el 16% IC-FEc y que, además, más del 50% de los pacientes con IC son mujeres¹.

En relación a las principales diferencias de los pacientes clasificados según su FEVI, la conservada suelen ser más mayores y más frecuentemente mujeres. La fibrilación auricular, la enfermedad renal crónica y las comorbilidades no cardiovasculares son más prevalentes en los pacientes con IC-FEc que con IC-FEr. En el caso de ser muy alta (> 65-70%), habría que valorar patologías como amiloidosis cardiaca o miocardiopatía hipertrófica.

Sin embargo, los pacientes con FEVIlr o con FEVIr son más frecuentemente varones, jóvenes y con más probabilidades de enfermedad coronaria, y tienen menos probabilidades de fibrilación auricular y comorbilidades no cardiacas.

Con respecto al tratamiento, va a ir destinado a reducir tanto la mortalidad como las hospitalizaciones y a mejorar el estado clínico, la capacidad funcional y la calidad de vida.

La FEVI reducida tiene recomendaciones claras, incluyendo como pilares fundamentales los inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina (IECA), betabloqueantes, antagonistas del receptor de mineralocorticoides (ARM), dapagliflozina o empagliflozina (ISGLT2) y el sacubitrilo- valsartán (ARNI), todos ellos con recomendación de clase I y nivel de evidencia A, excepto el ARNI con nivel de evidencia B. Para la FEVI ligeramente reducida la única recomendación de clase I serían los diuréticos para el tratamiento de los síntomas congestivos con un nivel de evidencia C. Los IECAs, antagonistas del receptor de la angiotensina II (ARAII), betabloqueantes, ARM y el ARNI tienen una recomendación de clase IIb con un nivel de evidencia C^1,2.

A pesar de que las últimas guías de la Insuficiencia Cardíaca son del 2021, los expertos realizaron una actualización en el 2023 (2), en la que como novedad incluyen tanto en el tratamiento de la FEVI ligeramente reducida y la preservada los ISGLT2, la dapagliflozina y la empagliflozina, con una recomendación clase I y un nivel de evidencia A. Cabría destacar la importancia del tratamiento de las comorbilidades cardiovasculares y no cardiovasculares, especialmente en este grupo de pacientes con FEVI preservada.

OBJETIVO

Esta revisión sistemática se centra en analizar los principales estudios, más potentes y trascendentales realizados en el grupo de pacientes con FEVI preservada desde el año 2000.

METODOLOGÍA

Se buscó a través de PubMed los estudios de tratamientos para pacientes con IC y FEVI preservada desde el año 2000, y se incluyeron aquellos que fueron mencionados en la última Guía de Insuficiencia Cardíaca del 2021 y en la actualización de esta guía en el 2023.

DISCUSIÓN

A lo largo de los años se han realizado numerosos estudios enfocados al tratamiento de este subgrupo de pacientes con FEVI preservada, la mayoría de ellos sin demostrar disminución de la morbimortalidad. En esta revisión se van a analizar los estudios más trascendentales realizados en este ámbito.

El primero de ellos, realizado en el 2003 es el estudio CHARM, en el que se aleatorizan dos grupos de pacientes a recibir candesartán versus placebo. Este análisis consiste en tres estudios en paralelo: el CHARM Alternative; con un total de 2023 pacientes con FEVI≤40% e intolerantes a los IECAs. El CHARM Added; con un tamaño muestral de 2548 personas con FEVI≤40% que toman IECAs y por último el CHARM Preserved, que es en el que se va a profundizar.

El CHARM Preserved³ es un estudio con un total de 3025 pacientes con FEVI preservada, superior al 40% e independientemente de si siguen tratamiento con IECAs o no. Los criterios de inclusión principales fueron: edad mayor de 18 años, con una escala NYHA II-IV, creatinina ≤3mg/dL, potasio≤ 4mEq/L y sin tratamiento con ARAII o IECAs las 2 semanas previas al inicio del estudio. La mediana de seguimiento fue de 17 meses y el desenlace primario incluía un combinado de muerte cardiovascular y hospitalización por insuficiencia cardíaca. Para los otros dos subestudios se obtuvo diferencias significativas para el desenlace primario combinado: CHARM Alternative HR 0,77 (95% CI 0,67- 0,89), p= 0,0004 y CHARM Added HR 0,85 (95% CI 0,75- 0,96), p= 0,011, a favor del empleo de candesartán. Sin embargo, en el CHARM Preserved no se observan diferencias significativas en el desenlace combinado por muy poco, con un valor p de 0,051 pero al analizar por separado cada uno de ellos, se obtiene significancia estadística en las hospitalizaciones, mostrando de esta manera beneficio el empleo de candesartán en este grupo de pacientes con FEVI preservada para reducir el riesgo de hospitalización, con un valor p de 0,047.

Otro ensayo fue el PEP- CHF⁴ en 2006, con dos grupos aleatorizados a 4 miligramos (mg) de perindopril versus placebo en un total de 852 pacientes y una mediana de seguimiento de 2,1 años. Los criterios de inclusión fueron: edad ≥ 70 años, en tratamiento con diuréticos, FEVI preservada y hospitalización por IC en un tiempo inferior a 6 meses. Como desenlace primario se analiza la mortalidad por todas las causas u hospitalización. Se realizó una evaluación de los desenlaces al año del seguimiento y se observó un valor p cercano a la significancia estadística de 0,055, sin embargo, esta cercanía hacía un resultado positivo a favor del perindopril, se perdió al acabar el seguimiento con una p de 0,545. En cuanto a los desenlaces secundarios, se analizaron por separado los componentes del primario combinado y se observó que al año del seguimiento el único en mostrar diferencias significativas fue la hospitalización por insuficiencia cardíaca con una p de 0,033. Lamentablemente esta significancia estadística también se perdió al finalizar el estudio (p= 0,375).

Los factores que se podrían atribuir a estos resultados serían el hecho de que en el protocolo se incluyen a un total de 1000 pacientes y únicamente se aleatorizan 850 de ellos, de esta manera se pierde tamaño muestral y potencia, lo que dificulta obtener un valor significativo en el análisis estadístico. Únicamente suceden un 46% del total de los eventos esperados, esto podría ser porque los pacientes incluidos en el estudio están más sanos que la población habitual que presenta la patología o que tengan un pronóstico más benigno que el que realmente se espera que tengan. Además, cabría destacar el hecho de que el 35% de los pacientes del grupo de perindopril incumplieron el protocolo y a la vez tomaban adicionalmente otros IECAs. En el análisis por subgrupos se observó como el subgrupo de menor edad, tensión arterial sistólica superior a 140 e historia de infarto agudo de miocardio eran los más beneficiados. Se evaluaron también los síntomas según la NYHA (Clasificación funcional de la New York Heart Association), la función renal y la capacidad de realizar ejercicio al año del seguimiento y se demostraron resultados a favor del empleo del perindopril respecto a placebo, con resultados significativos en las tres variables a estudio.

El siguiente estudio realizado en el 2006 fue el DIG- TRIAL⁵, con la digoxina. Un total de 988 pacientes con FEVI > 45% y en ritmo sinusal fueron aleatorizados a recibir digoxina (dosis según edad, sexo, peso, creatinina) versus placebo. El desenlace primario de muerte u hospitalización por IC no obtuvo diferencias significativas, sin embargo, la hospitalización por separado obtuvo un HR 0,79 (95% CI 0,59- 1,04), p= 0,094, muy cercano a la significancia estadística. Se demostró, además un aumento del riesgo relativo del 37% de hospitalización por angina inestable con una p de 0,061. Las posibles causas de una p no significativa en el desenlace primario podrían ser el tamaño muestral, muy inferior a la mayoría de estudios realizados en estos pacientes con FEVI preservada que evalúan los mismos desenlaces primarios, igualmente se podría decir que este análisis incluye a pacientes con una escala de la NYHA I y II y que como cabría esperar sabiendo esto, la tasa esperada de eventos es inferior.

El I-PRESERVE⁶, con irbesartán 300 mg versus placebo, realizado en 2008 y con un seguimiento de 49,5 meses. La realización de esta observación se basa en el hecho de que la actividad de la renina plasmática en este grupo de pacientes con FEVI preservada, está aumentada respecto a los otros grupos de FEVI. Se incluyeron a 2067 individuos en el grupo de irbesartán y a 2061 en el grupo de placebo. Los principales criterios de inclusión fueron; edad superior o igual a 60 años, con signos y síntomas de IC y una FEVI≥ 45%, hospitalizados por IC los 6 meses previos, con una escala de la NYHA II, III, IV y, además, síntomas confirmados a través de una ecocardiografía, radiografía o un electrocardiograma. El desenlace primario, al igual que en los anteriores, sería muerte por cualquier causa u hospitalización de causa CV, se obtuvo un HR 0,95 (95% CI 0,86- 1,05) con una p no significativa de 0,35. En ninguno de los desenlaces secundarios se demostraron diferencias a favor del irbesartán, que incluían: muerte por cualquier causa, por causa cardiovascular, por hospitalización por IC, por infarto agudo de miocardio no mortal o ictus y hospitalización por empeoramiento de la IC, por muerte cardiovascular y por cualquier causa. Además, también se evaluó el cambio en la puntuación de la escala “Minnesota Living with Heart Failure Scale” (cuestionario de calidad de vida en pacientes con IC) y el cambio en los niveles de BNP. Posibles factores que influyen en los resultados podrían ser un diagnóstico erróneo de los pacientes incluidos en el estudio, lo que parece poco probable dados los estrictos criterios de inclusión, una dosis subóptima con 300 mg de irbesartán y una tasa de discontinuación del 34% en el grupo de irbesartán.

En el 2014 se realizó el estudio TOPCAT⁷, con la espironolactona, en un total de 3445 pacientes y una media de seguimiento de 3,3 años. Se aleatorizan dos grupos de pacientes a recibir 15-45 mg de espironolactona versus placebo. La población incluida cumplía con las siguientes características:

edad superior o igual a 50 años con al menos 1 signo y 1 síntoma de IC y FEVI≥ 45%, TAS≤ 140 y K <5 mmol/L. El desenlace primario combinado de muerte cardiovascular y hospitalización por IC no demostró diferencias a favor de la espironolactona. A pesar de esto la hospitalización por separado obtuvo una p de 0,04, demostrando una reducción del riesgo de hospitalización del 17%. En los desenlaces secundarios analizados: muerte y hospitalización por cualquier causa, infarto de miocardio e ictus, no se observaron datos favorables hacía el empleo de la espironolactona versus el placebo. Existe mucha controversia en este estudio, puesto que la población seleccionada resultaba ser muy heterogénea con dos comunidades principales, una europea y otra rusa. Al realizar un estudio post-hoc se demostraron diferencias significativas en el estudio individual de la población americana HR 0,82 (95% CI, 0,69- 0,98) pero no en la población rusa HR 1,10 (95% CI, 0,79- 1,51). Evaluando los datos, se llegó a la conclusión de que el efecto deseado se encontraba en aquellos pacientes con niveles detectables de canrenona, un metabolito de la espironolactona, además de en aquellos que tenían un aumento del potasio y de la aldosterona. Los pacientes rusos probablemente no cumplían con el tratamiento, dado que no se encontró este metabolito en sangre ni tampoco aumento del potasio y la aldosterona. También se observó una falta de disfunción diastólica en el 30% de la población incluida.

El PARAGON- HF con Sacubitrilo- Valsartán⁸ versus valsartán en el 2019, incluyó a un total de 4822 pacientes. Se ha visto beneficio del ARNI en cuanto a la reducción del tamaño de la aurícula izquierda, reducción del BNP y mejoría de la NYHA. Los criterios de inclusión fueron: edad superior o igual a 50 años, NYHA de II a IV, FEVI ≥45% en los 6 meses previos, BNP elevado, enfermedad cardíaca estructural comprobada ecocardiograficamente y terapia diurética. El desenlace primario combinado de hospitalización y muerte cardiovascular no demostró diferencias significativas por muy poco, con un intervalo de confianza de 0,75- 1,01 y un riesgo relativo de 0,87. Los eventos combinados por separado, repiten el resultado de los estudios anteriores con una reducción de la hospitalización muy cercana a la significancia estadística RR 0,85 (0,72-1) y un resultado para muerte cardiovascular con un HR de 0,95 (0,79- 1,16). Los desenlaces secundarios que fueron significativos a favor del ARNI fueron la mejora en la clase funcional de los pacientes según la NYHA y los desenlaces renales, que incluyen: muerte por fallo renal, enfermedad renal terminal y una disminución del 50% por debajo del filtrado glomerular basal. El cambio en la escala KCCQ, que evalúa los síntomas de la insuficiencia cardíaca crónica y la muerte por cualquier causa, no demostraron diferencias estadísticamente significativas. En el análisis por subgrupos se vio que los pacientes que obtienen más beneficio del tratamiento con ARNI fueron aquellos de mayor edad, superior a 65 años, mujeres de raza blanca y del oeste de Europa, con una mediana de FEVI inferior o igual al 57%, un filtrado glomerular inferior a 60 ml/min/1,73 m2 y que empleaban antagonistas del receptor de mineralocorticoides.

Los últimos tres estudios, presentan gran importancia en el tratamiento de la IC con FEVI preservada. Son el EMPEROR- PRESERVED⁹, el DELIVER y el FINEARTS. El primero de ellos con una dosis de 10 mg de empagliflozina versus placebo, fue realizado en el año 2021 en un total de 5988 individuos y una mediana de seguimiento de 26,2 meses. Los criterios de inclusión fueron edad superior a 18 años, NYHA II- IV, FEVI>40% y BNP> 300 picogramos. En el desenlace primario combinado de hospitalización por IC y muerte cardiovascular se obtuvieron diferencias significativas con una reducción relativa del riesgo del 21%, principalmente gracias a la hospitalización y no tanto por la muerte cardiovascular. El desenlace secundario del número total de hospitalizaciones y empeoramiento del filtrado glomerular también demostraron diferencias a favor del beneficio del empleo de empagliflozina. En el análisis por subgrupos se observó que estos beneficios del ISGLT2 son independientemente de si los pacientes padecen o no diabetes mellitus tipo 2. A la hora de evaluar los resultados en los distintos grupos de FEVI, en el grupo con una FEVI superior o igual al 60% parecía que el beneficio se atenuaba comparado a los otros dos subgrupos de fracción de eyección. Independientemente de estos resultados es imprescindible tener en cuenta de que al ser un análisis por subgrupos no se pueden sacar conclusiones establecidas, sino que más que nada nos orientan a futuras nuevas hipótesis. Los subgrupos presentan un tamaño muestral pequeño y será difícil que se obtengan valores p significativos, habría que realizar correcciones estadísticas para poder llegar a conclusiones consistentes a raíz de ellos. Los efectos secundarios más relacionados con el fármaco fueron hipotensión e infección del tracto urinario.

El DELIVER¹⁰, en el 2022, realizado con la dapagliflozina en un total de 6262 pacientes y una mediana de seguimiento de 2,3 años. La aleatorización fue en dos grupos de pacientes a dapagliflozina 10 mg versus placebo. Los criterios de inclusión fueron: edad superior o igual a 40 años, independientemente de si son o no diabéticos, con una FEVI>40% en el reclutamiento, independientemente de si es o no una FEVI recuperada (a diferencia de los estudios anteriores que solo incluyen a aquellos pacientes con FEVI conservada desde el principio), evidencia estructural de fallo cardíaco y niveles aumentados del BNP. Al igual que en el EMPEROR- PRESERVED, se obtuvieron diferencias significativas en los mismos desenlaces primarios y secundarios. En el análisis por subgrupos, a diferencia del estudio con empagliflozina, también se observaron beneficios en el grupo de pacientes con una FEVI superior o igual al 60%. Otra distinción a destacar es que al contrario que en otras investigaciones, algunos de los pacientes incluidos podrían haber estado recientemente hospitalizados, es decir, se reclutaron algunos pacientes los 30 primeros días posteriores a una hospitalización por descompensación o incluso se incluyeron a pacientes hospitalizados.

Por último, el FINEARTS- HF¹¹, recientemente publicado a finales del 2024 y con una esperanza en el tratamiento para este grupo de pacientes con FEVI conservada. Fue realizado en un total de 6016 pacientes de 654 centros y 37 países con un seguimiento de 32 meses. La aleatorización fue a finerenona 20-40 mg versus placebo. Se incluyeron a individuos mayores de 40 años con una FEVI≥ 40%, enfermedad cardíaca estructural y niveles de BNP elevados. Los resultados finales fueron significativos para el desenlace primario combinado de muerte cardiovascular u hospitalización por insuficiencia cardíaca con un valor p de 0,007 principalmente gracias a las diferencias significativas obtenidas de la reducción de la hospitalización con una p de 0,06 y no tanto por la reducción de la muerte cardiovascular. En los desenlaces secundarios valorados; mejoría en la clase funcional de la NYHA, desenlaces renales, muerte por cualquier causa y cambio en la escala KCCQ no se obtuvieron diferencias significativas a excepción del último, que sí que obtiene diferencias significativas a favor de la finerenona. En el análisis por subgrupos se observa que estos beneficios se observan independientemente de la FEVI y de si son o no diabéticos. Como diferencia respecto a los estudios anteriores realizados, se podría decir que los pacientes incluidos representan una población con peor estado funcional y más frágil, con un mayor porcentaje de hospitalizaciones y limitaciones funcionales, y más sintomática.

CONCLUSIÓN

Se han realizado muchos estudios para el tratamiento crónico de aquellos pacientes con FEVI conservada, sin obtener claros beneficios en este grupo hasta hace muy pocos años. Globalmente y por resumir podríamos decir que la FEVI conservada, implica signos y síntomas, una FEVI ≥ 50% y, además, evidencia de disfunción diastólica. En cuanto a los diversos estudios realizados se podría decir que:

• Perindopril muestra tendencias favorables en la hospitalización combinada con la mejora sintomática y de la capacidad funcional.
• Candesartán puede prevenir hospitalizaciones por IC.
• Irbesartán y ARNI no mostraron diferencias significativas en los desenlaces primarios. ARNI se acerca a p< 0,05 con aparente mejora en las hospitalizaciones y mejoría funcional, en la calidad de vida y en los desenlaces renales demostrada.
• La espironolactona no alteró el resultado primario compuesto (p= 0,14) pero redujo la hospitalización por IC.
• La digoxina no mostró diferencias significativas en cuanto a la hospitalización y la mortalidad. Existe tendencia a una reducción en las hospitalizaciones. Se asocia a angina inestable.
• Los ISGLT2 han resultado reducir el riesgo de empeoramiento de la IC o muerte CV sin diferencias apreciables en los distintos grupos de FEVI e independientemente de ser DM2.
• La finerenona presenta beneficios en cuanto al empeoramiento de la IC y la mejoría de los síntomas según la KCCQ, independientemente de si son o no diabéticos y de la fracción de eyección del ventrículo izquierdo.

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