Actualización sobre el tratamiento de un brote grave de colitis ulcerosa.

AUTORES

1. Estefanía Casas Sicilia. Cirugía General y del Aparato Digestivo. Hospital Clínico Universitario Lozano Blesa.
2. Yaiza Martínez Lahoz. Cirugía General y del Aparato Digestivo. Hospital Clínico Universitario Lozano Blesa.
3. María Domingo Bretón. Cirugía General y del Aparato Digestivo. Hospital Clínico Universitario Lozano Blesa.
4. Néstor Castán Villanueva. Cirugía General y del Aparato Digestivo. Hospital Clínico Universitario Lozano Blesa.
5. Isabel Valero Lázaro. Cirugía General y del Aparato Digestivo. Hospital Clínico Universitario Lozano Blesa.
6. Daniel Delfau Lafuente. Cirugía General y del Aparato Digestivo. Hospital Clínico Universitario Lozano Blesa.

RESUMEN

El tratamiento de la Enfermedad Inflamatoria Intestinal (EII) tanto la Colitis Ulcerosa (CU) como la Enfermedad de Crohn (EC) es muy complejo. Hasta un cuarto de los pacientes con CU sufre un brote grave en el transcurso de su enfermedad que amenaza la vida del paciente. Para evaluar la gravedad del brote existen escalas como el índice de Truelove-Witts, que establece 3 grados de gravedad. El tratamiento inicial de un brote grave de colitis ulcerosa son los corticoides intravenosos a dosis altas, sin embargo entre el 30 y el 40% de los pacientes no responden a este tratamiento siendo necesario utilizar fármacos de segunda línea. Los fármacos utilizados en este caso serían la Ciclosporina A (CsA) y el Infliximab (IFX), que consiguen buenas respuestas hasta en el 80% de los pacientes. Las indicaciones de cirugía urgente en un brote grave de CU son únicamente la perforación, el sangrado intenso, el megacolon tóxico y el brote grave de colitis que no responde a tratamiento médico, debiendo realizarse en estos casos una colectomía subtotal con ileostomía pudiendo asociar una fístula mucosa rectosigmoidea.

PALABRAS CLAVE

Colitis ulcerosa, brote grave, infliximab, ciclosporina.

ABSTRACT

Treatment for Inflammatory Bowel Disease, both Ulcerative Colitis and Crohn Disease is quite complex. Severe colitis can occur up to 25% of patients with Ulcerative Colitis along the course of the disease, it is a serious complication with around 1% mortality rate. To evaluate the severity of the disease there are several indexes such as Truelove and Witts classification in which 3 severity grades are established. The initial treatment for severe ulcerative colitis is a high dose of intravenous steroids. However, around 30-40% patients are refractory to these steroids and need second-line therapies such as Cyclosporine and Infliximab, which get adequate response in up to 80% patients. Emergency surgery in patients with severe ulcerative colitis should be performed only in case of intense bleeding, perforation, toxic megacolon and severe colitis refractory to medical treatment. Subtotal colectomy with ileostomy should be performed in case of emergency surgery.

KEY WORDS

Ulcerative colitis, severe ulcerative colitis, infliximab, ciclosporin.

DESARROLLO DEL TEMA

COMPARACIÓN ENTRE COLITIS ULCEROSA Y ENFERMEDAD DE CROHN:

La colitis ulcerosa (CU) tiene una incidencia de aproximadamente 5-18 casos por cada 100000 habitantes al año¹, casi el doble que la Enfermedad de Crohn (EC) cuya incidencia es aproximadamente de 6 casos por cada 100000 habitantes al año².

En cuanto a la etiología, ambas tienen un importante componente genético. Se han identificado varios genes que contribuyen a una mayor susceptibilidad a la aparición de Enfermedad Inflamatoria Intestinal (EII)¹.

El patrón de afectación es radicalmente distinto, en la CU se afectan únicamente el colon y el recto, implicando únicamente a la capa mucosa, mientras que la EC puede afectar a cualquier tramo del tubo digestivo y con afectación transmural, de lo que se derivan algunas de sus complicaciones.

La clínica en ambos casos es variable, dependiendo de la extensión y del tramo afectado. En el caso de la CU la diarrea con sangre es la clínica más frecuente¹. En la EC existen 5 formas anatomo-clínicas, siendo la afectación ileocólica la más frecuente³.

Existen además numerosas manifestaciones extra-intestinales, algunas de ellas dependen del control y la evolución de la enfermedad intestinal, mientras que otras son independientes. Destacan principalmente la artritis periférica, la espondiloartropatía axial relacionada con el HLA-B27, el eritema nodoso, el pioderma gangrenoso o la colangitis esclerosante primaria (CEP)¹.

La herramienta diagnóstica por excelencia es la colonoscopia. En el caso de la CU encontraremos una afectación más continua y con úlceras superficiales¹, mientras que en la EC es típico un “patrón en empedrado” en el que habrá afectación segmentaria con úlceras profundas, así como engrosamientos parietales⁴.

El tratamiento de estas enfermedades es muy complejo y se combinan salicilatos, corticoides, inmunosupresores clásicos y biológicos. En ocasiones, cuando el tratamiento no es efectivo, es necesario recurrir a la cirugía, tanto de forma programada como urgente en el caso de brotes graves¹.

Las complicaciones más importantes en el caso de la CU serían el megacolon tóxico, la hemorragia digestiva grave, y a largo plazo el cáncer colorrectal (CCR)¹. En el caso de la EC, al existir una afectación transmural, los pacientes pueden desarrollar cuadros obstructivos, masas, plastrones, fístulas y abscesos perianales, y al igual que en la CU también existe riesgo de desarrollar CCR⁴.

DIAGNÓSTICO DEL BROTE DE COLITIS ULCEROSA Y CRITERIOS DE GRAVEDAD:

Para el diagnóstico del brote de EII deberemos basarnos en la clínica del paciente, datos analíticos y pruebas de imagen. Clínicamente los pacientes presentan dolor aumento de la frecuencia de las deposiciones, sangre en heces, taquicardia o fiebre¹. Analíticamente suele existir un aumento de reactantes de fase aguda como la Proteína C Reactiva (PCR) o la Velocidad de Sedimentación Globular (VSG), así como anemia y trombocitosis⁵. La determinación de la calprotectina y la lactoferrina fecales tienen una buena correlación con la inflamación intestinal⁶. También es frecuente encontrar niveles bajos de albúmina⁷. La radiografía simple de abdomen es una prueba útil para evaluar la existencia de megacolon. También puede resultar útil la realización de una sigmoidoscopia, aunque en el caso de brotes graves es mejor evitarla por el riesgo de perforación⁶.

Para evaluar la gravedad del brote existen escalas como el índice de gravedad de Truelove-Witts, que se basa en el número de deposiciones diarias, la presencia de sangre en heces, la temperatura, FC, anemia y la VSG, y establece tres grados de gravedad. En este artículo nos centramos en el caso de colitis grave, que corresponde a pacientes con al menos seis deposiciones diarias con sangre visible en ellas, y que asocien algún signo de afectación sistémica (fiebre, taquicardia > 90 latidos por minuto, anemia o VSG alta)⁵.

Hasta un cuarto de los pacientes con CU sufre un brote grave en el transcurso de su enfermedad⁸. Es una situación de gravedad que puede amenazar la vida del paciente, puesto que entre tiene una mortalidad de aproximadamente el 1%⁹. Es por esto que es importante identificar a estos pacientes para poder iniciar el tratamiento adecuado.

El megacolon tóxico consiste en una dilatación segmentaria o total del colon, no obstructiva, mayor de 6cm y que aparece hasta en el 4% de los pacientes. Los pacientes presentan un estado general grave con dolor abdominal, fiebre, taquicardia, leucocitosis, sensibilidad abdominal aumentada a la palpación y gran número de deposiciones sanguinolentas. Existe un gran riesgo de perforación y ésta es una situación grave, puesto que la mortalidad en una perforación de un megacolon tóxico es de alrededor del 40%¹.

INDICACIONES DE CIRUGÍA URGENTE:

Las indicaciones de cirugía urgente en un brote grave de EII son las siguientes: perforación, sangrado intenso, megacolon tóxico (colon transverso >5.5cm), o un brote grave de colitis que no responde a tratamiento médico¹.

¿QUÉ HACER ANTE UN BROTE DE COLITIS GRAVE?:

Una vez diagnosticado un paciente con una colitis aguda grave se debe iniciar tratamiento médico con corticoides intravenosos a dosis altas. Además habrá que mantenerlos en reposo digestivo, con fluidoterapia, corregir las alteraciones hidroelectrolíticas y se recomienda asociar también profilaxis antitrombótica puesto que los brotes suelen cursar con trombocitosis. Además, en determinados pacientes sería necesario además un soporte nutricional, tratamiento antibiótico intravenoso si se sospecha infección, o incluso añadir corticoides tópicos en función de la localización del brote. La intervención quirúrgica en el momento del diagnóstico estaría solo indicada en caso de perforación o hemorragia incontrolable.

Tras completar tres días de tratamiento con corticoides, se debe evaluar la respuesta del paciente mediante la clínica, analítica y radiografía de abdomen. Hasta el 30-40% de los pacientes no responden al tratamiento con corticoides, por lo que habría que pasar a una segunda línea de tratamiento⁹. Los fármacos utilizados en este caso serían la Ciclosporina A (CsA) (dosis de 2mg/kg IV) y el Infliximab (IFX) (dosis de 5mg/kg IV)⁸, que consiguen buenas respuestas hasta en el 80% de los pacientes¹⁰. Se debe mantener el tratamiento con estos fármacos otros 3-5 días y si tampoco se consigue una respuesta, entonces es el momento en el que se debería plantear la intervención quirúrgica.

Se han elaborado una serie de criterios para identificar a aquellos pacientes que en el tercer día de tratamiento corticoideo, tienen un alto riesgo de fracaso del tratamiento médico y que van a requerir tratamiento quirúrgico. Los más extendidos son los criterios de Travis y la Escala Ho⁹. Los criterios de Travis se publicaron en 1996¹¹ paralelamente a la aparición de la CsA como tratamiento de segunda línea⁹. Los criterios de Travis dividen a los pacientes en dos grupos (pacientes de riesgo bajo y de riesgo alto). Los pacientes de alto riesgo acaban requiriendo intervención quirúrgica en el 85% de los casos. La escala Ho es más reciente, se publicó en 2003 cuando el tratamiento con CsA estaba ya establecido, pero todavía no se habían empezado a utilizar los fármacos anti-TNF. Esta escala incluye como criterio la hipoalbuminemia, que tiene un valor pronóstico, y divide a los pacientes en 3 grupos (riesgo bajo, medio y alto)⁹.

CICLOSPORINA A vs INFLIXIMAB:

La CsA es un inmunosupresor de la familia de los inhibidores de la calcineurina, mientras que IFX es un fármaco anti-TNF. Algunos estudios observacionales han sugerido mejores resultados clínicos en pacientes tratados con IFX que aquellos tratados con CsA. Sin embargo, otros ensayos clínicos realizados posteriormente demostraron eficacia similar entre ambos⁸.

El estudio CONSTRUCT⁸ se llevó a cabo en Reino Unido e incluyó 270 pacientes con colitis aguda grave refractaria a tratamiento corticoideo entre 2010 y 2013, aleatorizándolos en dos grupos: pacientes tratados con CsA (n=121) y IFX (n=121), con una media de seguimiento de 765 días. No se encontraron diferencias significativas en el número de colectomías (p= 0’223) ni tampoco en el momento en el que se requirió la intervención quirúrgica (p=0’251). El tiempo de tratamiento fue más prolongado en el caso de los pacientes con IFX (incluso superior a 2 años) mientras que con CsA ningún paciente continuó más de 6 meses. No existieron diferencias significativas en cuanto a toxicidad y reacciones adversas (p=0’788), teniendo en cuenta que con la CsA existieron más alteraciones de la función renal, y con IFX más infecciones. También quedó patente que la utilización de IFX es más costosa que la CsA (p<0’001) y con una eficacia similar en ambos tratamientos. Por tanto, se puede decir que el tratamiento con CsA es más coste-efectivo.

También se llevó a cabo el estudio CYSIF¹⁰ en el que se concluía que tanto la CsA como el IFX son tratamientos de segunda línea eficaces en pacientes con colitis grave refractaria a corticoides, y que ambos fármacos tienen una eficacia similar a corto plazo y un buen perfil de seguridad, sin embargo a largo plazo hay pocos estudios que comparen ambos fármacos.

Este estudio aleatorizado no enmascarado¹⁰ que compara pacientes con colitis grave que nunca han recibido tratamiento ni con CsA ni IFX ni tiopurinas, que requieren tratamientos de segunda línea (CsA + Aza o IFX + Aza). Se incluyen un total de 115 pacientes (2007-2010).

Se estudia a corto plazo (98 días de seguimiento) si existe fracaso del tratamiento en cada uno de los grupos, y a largo plazo (5 años) se evalúa si los pacientes han requerido un cambio de tratamiento, intervención quirúrgica o si han fallecido, entre otros. El porcentaje de pacientes que no requieren intervención quirúrgica a 1 y a 5 años es del 70.9 % y 61.5% respectivamente en los pacientes tratados con CsA, y del 69.1 % y 65.1% respectivamente en los pacientes tratados con IFX (p=0’97). Es decir, que independientemente del fármaco utilizado inicialmente como segunda línea de tratamiento, el porcentaje de intervenciones quirúrgicas a largo plazo (5 años) es similar al comparar la CsA con el IFX¹⁰.

También se observa que existe un mayor número de pacientes tratados inicialmente con CsA que requieren tratamientos sistémicos adicionales o cambio a tratamiento con IFX durante el seguimiento, en comparación con el número de pacientes tratados con IFX que requieren cambio a CsA. Casi el 50% de los pacientes tratados inicialmente con CsA requieren cambio a IFX en el primer año¹⁰.

TRATAMIENTO QUIRÚRGICO DE LA COLITIS ULCEROSA:

En el contexto de una cirugía electiva, existen tres opciones de tratamiento quirúrgico¹:

• Proctocolectomía total con reservorio en J y anastomosis ileoanal: es el tratamiento quirúrgico de elección
• Proctocolectomía total con ileostomía terminal definitiva
• Colectomía total con anastomosis ileorrectal: es la alternativa menos utilizada

Sin embargo en una situación de urgencia la alternativa quirúrgica más adecuada es la colectomía subtotal con ileostomía asociando o no una fístula mucosa rectosigmoidea¹.

El momento idóneo para realizar la intervención es difícil de establecer, puesto que hay que esperar lo suficiente para evaluar si hay una respuesta al tratamiento médico, pero sin demorarse demasiado puesto que ello implica mayor morbimortalidad.

MORBIMORTALIDAD EN COLECTOMÍA URGENTE POR COLITIS ULCEROSA:

La mortalidad global en pacientes intervenidos de urgencia llega al 5%¹². Esto se debe a que las colectomías en estos pacientes pueden ser técnicamente complejas, y también a que los pacientes con CU son enfermos crónicos, generalmente inmunodeprimidos y en algunos casos también desnutridos.

Este estudio observacional que incluye más de 7000 pacientes con CU intervenidos en Canadá entre 1995 y 2005¹² afirma que el estado del paciente en el momento de ingreso es el factor predictivo más importante, puesto que aquellos que se intervienen de forma urgente tienen más riesgo de desarrollar complicaciones que aquellos que se intervienen de forma programada (OR 5.4), y con una mortalidad de hasta el 5.4% en la colectomía urgente comparado con un 0.7% en el caso de la cirugía electiva. La edad afecta de forma importante en esta mortalidad, con una OR de 8.7 en pacientes de entre 60 y 80 años en comparación con aquellos menores de 40. Por otro lado, la morbimortalidad es mayor en aquellos centros con bajo volumen de pacientes (OR 2,5) principalmente debido a una disminución de infecciones, problemas respiratorios y cardiovasculares. En el grupo de pacientes intervenidos de urgencia, se observa que un retraso en la intervención quirúrgica es un factor de mal pronóstico más importante que el volumen de pacientes, de forma que el retraso en la intervención a partir del sexto día de ingreso aumenta la morbimortalidad postoperatoria, y sobre todo si esta sobrepasa los 11 días.

CONCLUSIONES

El brote grave de colitis ulcerosa es una situación grave por lo que es importante hacer un correcto diagnóstico para iniciar un tratamiento adecuado con corticoides intravenosos a altas dosis. Hasta un 30-40% de pacientes no responden a este tratamiento por lo que es necesario pasar a tratamientos de segunda línea como el Infliximab o la Ciclosporina A, siendo ambos igual de efectivos en el tratamiento del brote aunque el Infliximab parece tener un mejor control de la enfermedad a largo plazo aunque menos económico. La alternativa quirúrgica más adecuada es la colectomía subtotal con ileostomía asociando o no una fístula mucosa rectosigmoidea, aunque el momento idóneo para realizar la intervención es difícil de establecer, ya que el retraso en realizar la cirugía aumenta la morbilidad postoperatoria.

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